Post on 27-Sep-2018
������� �� � ���� � �� �� � � �� ��������� �������� � � � �� � �
� � � � �� �� � ��� ��� � � �� �� � �
� � � � �� �� � ��� ��� � � �� �� � �
� � �� ��� � �� �� � � ����� � � �� �� � ��� �� � � � !�
���� � � � ��� �� � � � � � �� ��� � ��� �� � � ��� � �� �� ����� � � � � � ���� � � �
!��� � � � � �� � � ���� �� � ��� � � � �� � "� � �� �� ��� # � � � � � � � �� � � $% �& �� %'(�� � � ���� � � � ��) ��* +� � � � � �
,- ��. �� � � ��� �� � � ���� �� � � �� ��� �� � �/ �� � ��
,,���� �� � ��� � � � ��� � � � 0 � $% �& �� %'�� � �� �� "� � �� �� ��
1 � ��* 2 ����2
������������� ��������� ���� �����������
����������������������� ����������������Lancet II, 445 (1913)
“Corpora non agunt nisi fixata”
����������� � � �=
��������������� ����� ������������������������
�����������������������
����������������������� ��������
��!��"����
�����
�����"����
�����
��!��"����
�����
���������"����
Principios del siglo XX: estudio de las acciones de agonistas y antagonistas colinérgicos y adrenérgicos sobre diversos órganos diana.
J. N. Langley: glándula salival del gato y pilocarpina, etcH. H. Dale: alcaloides del cornezuelo del centeno, etc
1920-1970: Desarrollo de las teorías clásicas de la acción de receptores basadas en la aplicación de la ley de acción de masasa datos obtenidos sobre preparaciones fisiológicas intactas.
A. J. Clark, Ariëns, Stephenson, Black, Furchgott, etc
1960-1970: Fusión entre la bioquímica y la farmacología de receptores.
E. Sutherland: AMP cíclico como segundo mensajeroRodbell y Gilman: regulación de la actividad de la adenilil ciclasa por nucleótidos de guanina.
Técnicas que han contribuido a convertir el concepto “nebuloso” inicial de RECEPTOR farmacológico en entidades moleculares discretas que pueden ser ensayadas y manipuladas para conseguir un beneficio terapéutico (orden cronológico):
� Fijación de radioligandos
� Etiquetado de fotoafinidad
� Solubilización y purificación (cromatografía de afinidad)
� Reconstitución de sistemas receptoriales funcionales completos a partir de los componentes individuales purificados
� Clonado y secuenciación de los receptores
� Mutagénesis dirigida y receptores quiméricos
� Criomicroscopía electrónica y difracción de rayos X (rodopsina)
(a) Receptores de membrana acoplados a proteínas G (adrenalina, glucagón, serotonina...)
(b) Receptores que son canales iónicos operados por ligando (e.g. acetilcolina...)
(c) Receptores de membrana asociados con quinasas de tirosina (eritropoyetina, interferones...)
(d) Receptores de membrana con actividad enzimática intrínseca
Actividad tirosina quinasa (factores de crecimiento...)
Actividad guanilato ciclasa (factor natriurético auricular...)
POSIBLES DIANAS PARA LA ACCION FARMACOLOGICA
TIPO DE DIANA DESCRIPCIÓN MECANISMO EFECTOR EJEMPLOS
2. Receptores de membrana
Receptores de insulina, factores de crecimiento, péptidos natriuréticos, prolactina, citocinas, etc
Dimerización y activación de la fosforilación; autofosforilaciónsobre residuos de tirosina. Efectos a largo plazo sobre base nuclear.
Actividad tirosina-quinasa, bien intrínseca o mediada por reclutamiento y activación de quinasas citoplasmáticas
2.3. 1 TM
Receptor nicotínico de acetilcolina, receptor A de GABA y 5HT-3 de serotonina, receptores de glicina, glutamato, ATP, etc Receptor de rianodina (intracelular)
Apertura y cierre del canalCanal iónico intrínseco al receptor
2.2. 4TM x 5 oligómeros:ionotrópicos
Adrenoceptores, receptoresmuscarínicos de acetilcolina,rodopsina, etc
Regulación de la producción de segundos mensajeros difusibles(adenililciclasa, fosfolipasa C...) o modulación de canales iónicos.Gs: ↑ AMPc; Gi/o: ↓ AMPc, ↑ Κ+; ↓ Ca2+;Gq/11: IP3/DG
Receptores de muchos neurotransmisores y hormonas que funcionan acoplados a proteínas G (unen nucleótidos de guanina)
2.1. 7 TM: metabotrópicos
Anhidrasa carbónica, acetilcolinesterasa (ACE), monoaminooxidasa (MAO), ciclooxigenasa (COX), enzima convertidora de angiotensina(ECA), HMG-CoA reductasa, fosfodiesterasas (PDE), kinasas...
Inhibición enzimática o falsos sustratos
Proteínas solubles o unidasa membranas con actividad catalítica
1. Enzimas
POSIBLES DIANAS PARA LA ACCION FARMACOLOGICA (cont.)
TIPO DE DIANA DESCRIPCIÓN MECANISMO EFECTOR EJEMPLOS
Muchos antitumorales yantimicrobianos
Unión reversible o modificación covalente
Repositorio de información genética
7. ADN
Paclitaxel, vincristina, etc →Tubulina
Ciclosporina, tacrólimus, rapamicina, etc → Inmunofilinas
Interferencia con su función Diversas funciones celulares6. Otras proteínas
Receptores de hormonas esteroideas, hormonas tiroideas, vitamina D y ácidoretinoico.
La unión del receptor a elementos de respuesta a hormonas (HRE) en el ADN regula la transcripción de genes.
Proteínas citoplasmáticas(factores de transcripción operados por ligando)
5. Receptores nucleares
Antidepresivos bloqueadores de la recaptación de serotonina, cocaína, anfetamina, reserpina, etc
Bloqueo de la recaptación o facilitación de la liberación de neurotransmisores
Localización en la membrana plasmática o en vesículas intraneuronales
4. Transportadores (12 TM)
Anestésicos locales,sulfonilureas antidiabéticas, antiarrítmicos, “antagonistas del calcio”, etc
Bloqueo o activación de canales Canales de iones sodio, potasioy calcio
3. Canales iónicos dependientesde voltaje
Mecanismos de Acción de los Fármacos: DIANAS1) Enzimas• Inhibidores reversibles no-covalentes
• Inhibidores análogos del estado de transición (e.g. citidina desaminasa)Inhibidores bi-producto
HOOC-CH2CH2-CH(CH2Phe)COOH, enalaprilato
• Inhibidores reversibles covalentes (e.g. Serin-proteasas)-CHO + HO-Ser → -CH(OH)-O-Ser
• Inhibidores irreversibles covalentes-CH2Cl + HO-Ser → -CH2-O-SerAAS + HO-Ser → CH3CO-O-Ser + ácido salicílicoPenicilinas (acilación de transpeptidasa)Omeprazol (formación disulfuro con H+/K+-ATPasa)Inhibidores “suicidas”Eflornitina, α-(CHF2)-ornitina, como inhibidor ornitina descarboxilasa
• Inhibidores que no se unen al bolsillo de unión del sustrato, e.g. hirudina56-65
ESTABILIZACIÓN DEL ESTADO DE TRANSICIÓNENTRE SUSTRATOS Y PRODUCTOS, CON DISMINUCIÓN DE LA ENERGÍA LIBRE DE
ACTIVACIÓN
ENTORNO PRE-ORGANIZADO
DEL SITIO ACTIVO DE LA
ENZIMA
3 ��",�� � �� �� � � � � � � �� �� � �� �� � � � �� �� �
HN
NH
HN
NH
HN
O O
OO
O
S3 S1 S2'
S2 S1' S3'
P3 P1 P2'
P2 P1' P3'
HN
P1
P1'
OHHO
peptidesubstrate
transition state
H2OHIV-1 protease
COOH
P1
H2N
P1'
peptideproducts
NH
HN
OR
R'NH
OR
R'NH
NH
R'R
NH
N
R
OH
reduced amide hydroxyethylene hydroxyethylamine (R' acyclic) hydroxyethylamine (R' cyclic)
OH O OH
O
NH
N
R
NH
NH
R
NH
R HN
N NHOH
norstatine mono-ol diol azapeptide
O OHOH
OO
R'
OHH
R'
NH
R'
R
(a)
(b)* 4 � � �� �� � � � "2 � � ��) 0 �� �� ��� �� � ���2 � �� � � �� � �0 � ��� 5� 0 ��3 ��",�� � �� ��
� � � �� � � � � 3 � � 4�� �2 ��� � � 3 � � 4�� �2 �� � �� � �$�������� 6'3 � � 4�� �2 �� � �� � �$ �������� 6'
� ��� ��� �
HN
NH
R 'O
OR
1 � � �� � �0 �
� � " � �� � 7) � � � �� �
" # ��� # ��� � � � $ �� �% ��� " �& '( � �� �� �% �
3 ��",�� � �� �� �� �� � � �� 4�8 ��2 ��� 2 �0 �� ��9 : ";<
Proteasas y otras Enzimas como Blancos Farmacológicos
Enzima Función Patología Estado de desarrollo
COX síntesis de PGs, TXs... Inflamación comercializadoECA sist. Renina-Angiot. hipertensión comercializadoHMG-CoA-red. biosíntesis colesterol hipercolesterolemia comercializadoproteasa VIH replicación SIDA comercializadoPDE5 hidrólisis AMPc y GMPc disfunción eréctil comercializadoMMP‘s matriz celular inflamación, cáncer preclínica - fase IIItrombina coagulación infarto, trombosis preclínica - fase IIItriptasa fagocitosis inflamación, asma preclínica - fase IIelastasa degradación del enf. pulmonares, preclínica - fase I
tejido conectivo inflamación, ...renina eje Renina-Angiot.-Aldos. hipertensión preclínicafactor Xa coagulación infarto, trombosis preclínicacatepsina B metabolismo celular cáncer, inflamación preclínicacatepsina K reabsorción hueso osteoporosis preclínicacatepsina L reabsorción hueso osteoporosis preclínicacatepsina S maduración MHC-II inflamación, asma preclínicaβ,α-secretasa procesado β-APP enfermedad Alzheimer preclínicacalpaínas proteínas turnover, ... infarto, Alzheimer preclínicacaspasas apoptosis amplio espectro preclínica
�� $ �) ��� �� % �� �� � *�� �� � � + � ����� ���� � � �� �� � % �� �,�� � % -
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Angiotensina II
Angiotensina I
Angiotensinógeno
Renina
Enzima convertidora de angiotensina (ECA)
Proteasa de Zn2+
Aspartil-proteasa
escasa actividad biológica
vasoconstrictor(aumenta la presión sanguínea)
N
SH
HOOC
OCH3 Captopril
(IECA)
� � *�� �� � � + � ����� ���� �� � �� �� � % �� � $* = 7'�> � � � �� ��� �� � � �� � �7?�$* = �;�<�,@�,'(� �� � � �� ���� �0 4 �� � � �� � � �� � � 0 � � ���� "�?�� �� � �� �� � �� ��� � � ��/ � � � �� �� �� � �/ � � ��� �� ����2 � � �� � ��� � �� �� ��� ��� �� ��� 5# �� � ��� ���� � ��� � �� " � � �� � � �� " � ��� � � �
NHH
N
NO
O OH
OH
O
H
Lisinopril
estatinasHMG-CoA reductasa
Mecanismos de Acción de los Fármacos: DIANAS2) Receptores de hormonas y neurotransmisoresAgonistas: dopamina, adrenalina, morfina, insulina, estradiol...Antagonistas competitivos: la mayoría de los antag. de neurotransmisoresAntagonistas no-competitivos: la mayoría de los antag. de receptores de péptidos
3) Canales iónicos (difusión pasiva controlada por ligando o por voltaje)e.g. bloqueantes de calcio, sodio y potasio; activadores de canales de potasio
4) Transportadores (en contra de un gradiente de concentración)ATPasa Na+/K+-dep. (glucósidos cardiotónicos), ATPasa H+/K+-dep. (bomba de protones; omeprazol)Inhibición de la captación de neurotransmisores (bloqueantes de la captación y la “recaptación”): cocaína, imipramina, fluoxetina...
5) ADN como dianaAgentes alquilantes, intercalantes y reconocedores del “surco menor”; “terminadores” del ADN: aciclovir (activación por TK), AZT...
Fundamental Neuroscience 1999 by M.J. Zigmond, F.E. Bloom, S.C. Landis, J.L. Roberts & L.R.Squire. Academic Press, San Diego CA,USA. ISBN: 0-12-780870-1
� �� � � & �� � � � �� � � �� �� � � . � �. ��
� � � � � � � �/� � . �� 0 /� �� �
� ��� % � � ����� �+ � % �� 1 ��
� ��� % � � ����� ��� �� � � ) ��� �� �% � 2 ��� �
� 3 1 �� ��
� � *�� �� � ��) � �*�� ��
� � � � � �� �� � % �% �� 2 � ��� �
� � �� �� /�. � . �� 0 /� ��
1 �� � � � �� �� � �1 ��� ��� � �) � ��� �4 �
1 �� � � � �� �� � �1 ��� ��� �% !� �� % �%
y se transfiereal 2º corazón
Liberación de Vagusstoff porel nervio vago que causa enlentecimiento del 1er corazón
Fundamental Neuroscience 1999 by M.J. Zigmond, F.E. Bloom, S.C. Landis, J.L. Roberts & L.R.Squire. Academic Press, San Diego CA,USA. ISBN: 0-12-780870-1
Experimento de Loewi que demuestra el Principio de la Transmisión Química
Registro poligráfico
Estímulo eléctricoEstimulador
Registro poligráfico
Nerviovago
Ringer
Flujo de solución Ringer
Aminoácidos
Aminas
Péptidos
* +� � � � � � �� � � � �� � �� �� �� �
. 1 % ��� � ��/
N
NCH3
Nicotina
OCH3
OH
N+
CH3
CH3CH3
Muscarina
NCH3
H
O
O
OH
Atropina
CH3
N+
N+
CH3
CH3O
OHO
H
OCH3
O
CH3
OH
d-tubocurarina
= # �� � �� �� � �� � � ���
. � � �� �� � � �� ���
� � �� � � �� �� � �7= 2
�� ���� �
= # �� � �� ��� �� � � ���
��������������
CH3 ON
+
CH3
O CH3
CH3
= # �� � �� �� � �� � � ���
. � � �� �� � � �� ���
� � �� � � �� �� � �7= 2
�� ���� �
= # �� � �� ��� �� � � ���
��������������
N
N
CH3
CH3
ONCH3
CH3
O
H
Fisostigmina
X
� � � � /� �� � . � � � ��� � 5 /�� �.
κ
δ
µ
A � � � � �
1 B�� C�� �� �
1 B�� C�� �� D
1 B)� C�� �� E
1 B�� C�� �� <
1 B4� �% � ���
� �� � /@"3 . D� C�� �� ;
� @7;@"3 . Eβ;�<� C�� �� B
� <7B0@"3 . @βB�;� �% � ��
� ;7B @"3 . <3 ;β,�B� C�� �� @
� B7,@"3 . B3 BαB�,FC7F7F � B� C�� �� ,
� ,� �� � @"3 . ,3 ,α,�,7C7F7F � ,� �% � �. ��� �/�
� � �� ��� �� �1 � ��� ��� � � � �� 3 ��� � �� 7 �� � ���
G � � ��� � � �� C7F7FC�� � � �= H7�*
� �� �� �
� � � � /� �� � . ��� �� � 5 /�� �.
/67 8γα;γ,"<C�� �� D� � BFC�� � ;
/67 6β,"<αBβ,"<C�� �� E� � B7C�� � B
/67 9βεI 7B� � B�
/67 :
/6 7 ;ρ,";
/67 <δα<δI 7,� � B=C�� � <
@"3 . ;/67 (αB"!α,α,"DC�� �� @� � ,C�� � ,. ��� �/�
�� � � � �� 1 � ��� �� �� ��� ��C����� C7F77I �� �� � �77� 1 7= H 7�*Tipos de conexión entre receptor y efector
(1) Canal iónico operado por ligandoEscala temporal: milisegundosEfector: canalAcoplamiento: directoEjemplo: R-ACh nicotínico
(2) Receptor acoplado a proteínas GEscala temporal: segundosEfector: enzima/canalAcoplamiento: proteína GEjemplos: R-ACh muscarínico,
adrenoceptores
(3) Receptor que se fosforilaEscala temporal: minutosEfector: enzima (tirosina quinasa)Acoplamiento: directo o indirectoEjemplo: R de insulina
(4) Receptor NuclearEscala temporal: horasEfector: transcripción genesAcoplamiento: a través del ADNEjemplos: R estrogénico, R de
hormonas tiroideas
Extracelular
Citoplásmico
COOH#
-NH2
i1
i2
i3
e1e2 e3
TM1 TM2 TM3 TM4 TM5 TM6 TM7
DRY
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G (GPCR)
-S-S-
Agonistas y Antagonistas que actúan sobre Receptores Acoplados a Proteínas G (GPCRs)GPCR Agonista Antagonista
muscarínico acetilcolina atropinapilocarpina tropicamida
α-adrenoceptor noradrenalina prazosina (α1)adrenalinaclonidina (α2) yohimbina (α2)
β-adrenoceptor noradrenalina propranololadrenalina atenolol (β1)isoprenalina butoxamina (β2)salbutamol (β2)
H1 histamina histamina mepiraminaH2 histamina histamina ranitidina
impromidina cimetidina
µ-opioide morfina naloxona
5-HT2 serotonina (5-HT) ketanserina
dopamina (D2) dopamina clorpromazina
Receptor muscarínicode ACh
ΑΑΑΑdrenoceptor ββββ
Adrenoceptor ββββ
Fundamental Neuroscience 1999 by M.J. Zigmond, F.E. Bloom, S.C. Landis, J.L. Roberts & L.R.Squire. Academic Press, San Diego CA,USA. ISBN: 0-12-780870-1
TOPOLOGÍA DE MEMBRANA PREDICHA PARA LOS GPCRs ��� � � � � �� � � ��
� � / � � � � � � ��� ����
���� �� � �� �� ��� ��/ �
� � � ��
� � �� �� �C
Efe
ctor
α
GDP
βγ $
Ag
Ag
αGTP βγ
EfectorGDP
Ag
α βγ E
fector
%
GDP
+Mg2+
GTP
Pi
&
βγ
Efector
α
GTP
'
(�)������!�������������������������"������*��������������������������+���,� $-�.���������"���������������/0��������
��������1��-��������������������"������������2������������ ��������+��,�1αβγ-���������� ������α ���3���������������������,45�%-����������� ������,4�����,0������������������������������������������������"������������+��
,���������������"�������������������������������"����α6,0����βγ5�&-��������������� ����������������������������������������� �2���������5���'-�α6,0���βγ ��������������������������������������������1�)�+������������ �"��������������������)������������������2�����������������������-7�.������������,0�������+������������� ������α ������8�����,0����������,4���������������3���������������������������������������������+��,� ��������������7
Ejemplos de sistemas de segundo mensajero
Sistema del AMP cíclico como segundo mensajeroLa enzima ADENILATO CICLASA (adenililciclasa) convierte ATP en AMPccuando se activa por una proteína G del tipo Gs. Esta enzima está inhibida por las proteínas G de la clase Gi.
Ejemplos: adrenoceptor β ↑ cAMPadrenoceptor α2 ↓ cAMP
Sistema del fosfatidilinositol como segundo mensajeroLa enzima FOSFOLIPASA C hidroliza el fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) para dar dos segundos mensajeros – el diacilglicerol (DAG) y el inositol trifosfato(IP3). DAG estimula a la enzima proteína kinasa C mientras que el IP3 promueve la liberación de Ca2+ a partir de depósitos de almacenamiento internos. Lafosfolipasa C se activa por una proteína G del tipo Gq.
Ejemplos: muscarínico M3 ↑ IP3 y DAGadrenoceptor α1 ↑ IP3 y DAG
Clases de proteínas G definidas por su subunidad α
Clase Subtipos P.M. (kDa)
αs 4 45
αi 3 40
αq 5 40
αo 2 39
Clase Función Toxina
αs Activación adenililciclasa: ↑ cAMP CTX (Vibrio cholerae)
αi Inhibición adenililciclasa: ↓ cAMP PTX (Bordetella pertussis)
αq Activación fosfolipasa C: ↑ IP3 y DAG
αo Activ. canales K + / Inactiv. canales de Ca2+ PTX (Bordetella pertussis)
Hidrólisis del GTP
http://tinygrap.uit.no/GRAP/
� � � � � � � � � � . � �. � . /�� � �� � ��� � . =/> � � �� � � � �� � �5 � ?� �� � � � /� �� � . � �/� � �. /� �� � �� . ,����-
� � � � � �� � � � @� �� � ��� � �� � �� $ � �� � � ��
A � � �� �� � �� ��� � � = � � � � �� � �� ��� � �� � H � � �J K� � � �/ � �� ��� �� � �5 � � � �� � � ��� ������ � � � � � � 7� � �/ � �� � �� � �� K��� �� � �5 � � � �� � �� ��B �� 0 � �� ���� ��� � �� � �� # � �� H � � ���� � � � �J7= . 3 � � � ���� � �� �� � ��� �� �7= . 3 7� � �/ � �� �� �� � �5 H 3 1 �� � 2 � �� �� ����� �� � �� ��5 �/ � 7� � �/ � �� �� �� � �5 �� � � �� � �� ��� 3 �� � �� ��� � � �2 �� � ���L ��� �� � ��� � 7� � �/ � �� � �� � ��* � �� ��� �F * � �� �� � � � �3 ����2 � �� � = � � �� +: �3 . � �� �� � 5� ��� �2 �� � � � ��/ � �� 7� � �/ � �� �� �� � �5 . �3 3 �� ��� � ��� �� � # � �� 7� � �/ � �� ��� �� � �5 . � 3 3 �� ��� � ��� ��� � �� � 7� � �/ � �� �� �� � �5 C3 � 3 �� ����� � �� � � �2 �� � � � ���� ��� �� � � 7� � �/ � �� �� �� � �5 C� � 3 3 �� � ��� ��� � �� � 7� � �/ � �� �� �� � �5 � � � � � ���� �< A 0 � � � �� 4��� � = � �� � ��1 . 3 G1 . 3 �1 = � � ��� � � � � � �F� � ��� � 7� � �/ � �� �� �� � �5
���� �7 ���������� .����79 ������
: ������ �����������������, ������� ���, ������;�����������������7
������������7������ ���%/;&<
� � � � � �� � � � @� �� � ��� � �� � �� $ � �� � � ��
� � � �� = � � � � �� ��� �� �� � �� ��� � �� � 7� � �/ � �� � �� � ��H 3 1 � 0 � �� �� �� � )�� � ��� � 7� � �/ � �� � �� � ��H 3 . � � �� ��� �� �� �� �� � ��# ���H � � � � � � ��� . �3 3 �� � ���� � ��� �� � ��� ��� " � � �� � � � � 7� � �/ � �� � �� � ��. �3 7 � � � ����� � � ��2 �� � ��� � �� � � �� � � �� �� �� � � � � ��� �� � � �� � �� ��� 3 �� � ��� � � �� � ��� � 7� � �/ � �� � �� � ��1 . 3 G1 . 3 �1 = � � ��� � � � � � � ��� �� � �M � �� � 7� � �/ � �� � �� � ��
� � � � � � � � � � . � �. � . /�� � �� � ��� � . = � � � �� � � �� � �5 � ?� �� � � � /� �� � . � �/� � �. /� �� � �� . ,����-
���� �7 ���������� .����79 ������
: ������ �����������������, ������� ���, ������;�����������������7
������������7������ ���%/;&<
poro del canal
11 nm
= � ���/ � �� �� � � � � # ��� � � � �� ���� � $�� �� � � ��� ��� # � ��� �� ��� �� ?�C7F77
Neuroscience – Exploring the Brain 2nd Edition 2001 by M.F. Bear, B.W. Connors & M.A. Paradiso. Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore MD, USA. ISBN: 0683-30596-4
�@"3 . ;'
�� � � �� � ���� � � � ���� �� � � ��� � � �� � ?�5 ��� � � � � �$ '�� �2 � � � � � �� �� � � ��� ���$0 '�� � �� � � ��� � � � � �� �� � � 0 � � �
RECEPTOR NICOTÍNICO DE ACETILCOLINA
* J . � 7= * H N H 7�
�� . � 7= * H N H 7�
Proteína soluble de Lymnaea stagnalisque une acetilcolina (AChBP)
A B
Modelo hipotético del receptor de GABA tipo A
A: sitio de unión del agonista (GABA)M: sitio modulador para ligandos tipo benzodiazepina
GABA
GABA
BDZ
BDZ
flumazenilo
ββββ-carbolina
El canal funciona como un transductor de señales, convirtiendo el mensaje químico (neurotransmisor) en señales eléctricas
Modulación de la respuesta del receptor de GABAA
GABA
GABA
BDZ
BDZ
flumazenilo
ββββ-carbolina
ON
OH
NH2
Muscimol
NH2 OH
O
O
O
O
N
O
O CH3
O
Bicuculina
(agonista)
(antagonista)
N
N
OCH3
Cl
Diazepán (Valium®)
N
N
O
NFCH3
OCH3
O
Flumazenilo (Anexate®)
NH
N
OCH3
O
ββββ-carbolina-3-carboxilato de metilo
Fundamental Neuroscience 1999 by M.J. Zigmond, F.E. Bloom, S.C. Landis, J.L. Roberts & L.R.Squire. Academic Press, San Diego CA,USA. ISBN: 0-12-780870-1
El receptor NMDA de glutamato se puedebloquear/modularpor una variedadde agentes
NH2 OH
O
OH O
COMPARACIÓN ENTRE CANALES OPERADOS POR LIGANDO (A) Y RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G (B)
TransmisorAdenilil-ciclasa
Transmisor Receptor
CanalEXTRACELULAR
EXTRACELULAR
INTRACELULAR
INTRACELULAR
proteína GReceptor
* �� � � � � � � �� ��� ���� � � � �� � � � �� � �� �� �/ � ��� ��� � ��0 �� � � �� � �� � � ��/ � �� �� � �/ ��
� * � ) �� ��� �� �� ��) � � � �� � � � �� � �� �� �� . � � �� �� �� � � �� ��5� ���� � ��� �� � � ��� �� . � � �� �� �� � � ��� � � � ��/ �� * � ) �� �� � � ��5 � � �� � � � �� � �� �� �� �� = � �� ���/ � �� �� � � � ��� ��5 �� +�� � � �� � � �� �� � � � � �� � �� �� � C� 1 � �� �� � C� = � �� ���/ � �� �� � � � ��� ��� � �� �� � C� = �� � � ��� � � ��� � � � +� � �
Neuroscience – Exploring the Brain 2nd Edition 2001by M.F. Bear, B.W. Connors & M.A. Paradiso.Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore MD, USA. ISBN: 0683-30596-4
La acción de un neurotransmisorse amplifica en la cascada de
señalización
* �. � N = . N � 7 �* H �� * = * 1 . A � ��* ��� �N H �� 7
�� �4 � �� �� % 1 �� �
� � � �� ��� ��/ �
� � � ) ��� �� � 1 ��
��
Modelo de activación génica mediada por IFN� a través de la fosforilación y dimerización de Stat1�
JAK quinasa se activa cuando el receptor de IFN� dimeriza al unir IFN�. La JAK quinasa activada fosforila un residuo específico de tirosina en los monómeros inactivos de Stat1� en el citoplasma. La Stat1� fosforilada dimeriza, y el dímero fosforilado se transloca entonces al núcleo donde se une a los elementos de respuesta correspondientes, promoviendo la transcripción de genes regulados por IFN� [véase K. Shuai et al., Science 1992, 258, 1808].
MECANISMO DE ACCIÓN DE HORMONAS ESTEROIDEAS, TIROIDEAS, VITAMINA DY ACTIVADORES DE LA PROLIFERACIÓN DE PEROXISOMAS
hormonacitoplasma
núcleo
Unión al ADN activada por ligando
... y reclutamiento de otros factores para activar la transcripción de genes
dedo de zinc
hélice de reconocimiento
N � �/ � ��7�� ��� �� � ������ � � � � � � � �� ���� �� � � �� ��� � ��� �� �
AGGTCAA/T
Monomers
NInverted
NDirect
NEverted
ERR ROR RVR NGFI-B
Steroid receptors T3R RAR VDR PPAR
HNF-4 COUP RevErbA RXR
Homodimers Orphan HomodimersRXR HeterodimersMonómeros Homodímeros
HeterodímerosRXR
Homodímeroshuérfanos
ERRRORRVRNGFI-B
Receptoresesteroideos
T3RRARVDRPPAR
HNF-4COUPRevErbASXR: sustanciasxenobióticas
� ��
A/T AGGTCA Invertido Directo Evertido
AGGTCA NNNNN AGGTCAGGTTCA CCGAA AGTTCAAcido retinoico
AGGTCA NNNN AGGTCAAGGTGA CAGG AGGACAHormonas tiroideas
AGGTCA NNN AGGTCAGGGTGA ACG GGGGCAVitamina D
AGGTCA N AGGTCAAGGTCA C AGGTCARetinoide X / PPAR(proliferación peroxisomas)
GGTCA NNN TGA/TCCGGTCA GCG TGACC
TGTCA CTA TGTCCEstrógeno
“”
“”
TGCACA GCG AGTTCT
TGTACA GGA TGTTCTAndrógenoProgesterona
GGTACA NNN TGTTCTGTTACA AAC TGTTCTGlucocorticoideMineralcorticoide
EJEMPLOS DE ELEMENTOS DE RESPUESTA A HORMONAS
RECEPTOR (HRE) SECUENCIA CONSENSO
DBD = DNA-binding domainLBD = ligand-binding domain
F��O �M ��I �)� � � ��� � 0 � �
������� B!@(�B;�- �$B- - B'�
� � � �� ���� �� ���5 � � �� ��� � �� � � �� ��* ��� # � �� ��
http://www.receptors.org/NR/ 5 tipos de canales iónicos determinan el potencial transmembrana de una célula
M.J. Ackerman & D.E. Clapham. Ion channels – Basic science and clinical disease.New Engl. J. Med. 1997, 336, 1575-1586
CANALES IÓNICOS Y EJEMPLOS DE FÁRMACOS QUE LOS AFECTAN
(Tomado de New England Journal of Medicine 336, 1575, 1997, y modificado por FGB).
Canales de calcio (operados por voltaje)Antianginosos (amlodipina, diltiazem, felopidina, nifedipina, verapamilo)Antihipertensivos (amlodipina, diltiazem, felopidina, isradipina, nifedipina, verapamilo)Antiarrítmicos clase IV (diltiazem, verapamilo)
Canales de sodio (operados por voltaje)Anticonvulsivantes (carbamazepina, fenitoína, valproato)Antiarrítmicos clase I
IA (disopiramida, procainamida, quinidina)IB (lidocaína, mexiletina, fenitoína, tocainida)IC (encainida, flecainida, propafenona)
Diuréticos (amilorida)Anestésicos locales (bupivacaína, cocaína, lidocaína, mepivacaína, tetracaína)
Canales de potasio (operados por voltaje)Antidiabéticos orales (glipizida, gliburida, tolazamida)Antihipertensivos (diazóxido, minoxidilo)Antiarrítmicos clase III (amiodarona, clofilium, dofetilida, N-acetilprocainamida, sotalol)Fármacos que abren canales de potasio (adenosina, aprikalim, levcromakalim, nicorandilo, pinacidilo)
Canales de cloruro (operados por ligando: GABA)Anticonvulsivantes (clonazepán, fenobarbital)Ansiolíticos e hipnóticos (diazepán, lorazepán)Miorrelajantes de acción central (diazepán, tetrazepán)
canal de potasio* �� � � � � � �� ��E � � �� � ���� � �� � � 0 � � �� � � �� � ����� �� � �� � � � �� ���� 0 � � � � � � �� � �� � �� � �� � ?�� � � � ?� �� ���
Organización transmembrana de un canal de calciooperado por voltaje
INTEGRACIÓN DE LAS RUTAS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES