Post on 24-Jul-2015
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UNIVERSIDAD AUTONOMA DE BAJA CALIFORNIA
FACULTAD DE MEDICINA, MEXICALI
INMUNOLOGIA BASICA
Responsable M en C Héctor Enrique Velázquez González
Tema: INMUNIDAD INNATA
Factores constitutivos y barreras naturales:
La inmunidad innata es el conjunto de mecanismos que constitutivamente
actúan contra todos los microorganismos patógenos desde el primer contacto
con ellos para procurar controlarlos y de no lograrlo inducir una respuesta de
inmunidad natural.
Evolutivamente la inmunidad innata se desarrolló antes que la inmunidad
natural, tiene gran similitud en todos los vertebrados, es de acción rápida, no es
selectiva, ataca por igual a todas las bacterias patógenas sean Gram. Positivas
o Gram. Negativas.
En los invertebrados la inmunidad innata es suficiente para defensa contra
agresores externos, pero el sistema inmune evoluciona en los vertebrados,
inmunidad natural para complementar y perfeccionar la respuesta inmune.
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Factores Constitutivos
Inmunidad de especies. La rata es muy resistente a la difteria en tanto el
cobayo y el ser humano son muy vulnerables. El perro es muy susceptible a la
rabia en tanto la rata lo es a muy poco grado. La susceptibilidad a una infección
no denota necesariamente resistencia.
Inmunidad racial
Los individuos de raza negra son más susceptibles a los blancos a la
coccidioidomicosis y a la tuberculosis. Por el contrario entre el 70% y 80% de
ellos son resistentes a la infección por plasmodium vivax, mientras que la
mayoría de los blancos son susceptibles por tener en la membrana de sus
eritrocitos el Ag del grupo Duffy, que sirve de receptor para el plasmodio,
receptor que esta ausente en los eritrocitos de la mayoría de los individuos de
raza negra.
Control genérico de la respuesta inmune
La resistencia o susceptibilidad innata a infecciones esta, en parte, controlada
genéticamente. Por ejemplo, el gen Slc11A1, conocido anteriormente como
NRAMP (natural resistance activation macrophage proteín) cuyos productos
son responsables de secuestrar el hierro, dentro de las vacuolas fago citicas de
los macrófagos, para impedir que pueda ser utilizado por las bacterias que
sean fagocitadas. Por otra parte interviene en la generación de un potente
agente microbicida, el óxido nítrico (NO).
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Inmunidad de edad
Las enfermedades infecciosas y malignas se presentan con mayor frecuencia
durante la infancia y vejez. Pasados los primeros seis años, el ser humano ha
acumulado una serie de experiencias o contactos con diferentes
microorganismos que le permiten desarrollar procesos de defensa específica
contra cada uno de ellos. Adicionalmente guarda memoria de estos procesos,
lo que le permite iniciar una respuesta inmune más fuerte contra un
microorganismo que ingrese por segunda vez al organismo.
Factores metabólicos y hormonales
Los estrógenos influyen, directa o indirectamente en el control de algunas
infecciones. En la vagina permiten la secreción de glucógeno, que
transformado por los bacilos de Doderlein o lacto bacilos en ácido láctico, torna
acido el pH de la secreción vaginal y, por lo tanto crea un medio que es
bactericida.
Temperatura
En el cuerpo hay gradientes de temperatura del centro a la periferia, que
explican la localización de agentes infecciosos que prefieren determinada
temperaturas. Así M. leprae y Leisbmania brasiliensis prefieren las zonas más
frías, como extremidades y áreas peri orifícales de la cara o el tabique nasal.
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Influjo del sistema nervioso
La interacción sistema inmune-sistema nervioso es muy importante. A los
órganos linfoides llegan terminaciones nerviosas y las células del sistema
inmune tienen receptores para neuro péptidos que les llevan mensajes de
activación o de regulación.
Barreras físicas
Sobre nuestra piel y mucosa habitan normalmente unas 1000 especies de
bacterias y de hongos con millones de ejemplares de cada una de ellas, que en
total pueden alcanzar el impresionante numero de 300 billones, número que
supera el total de células del organismo y cuyo peso se estima en más de un
Kg.
La piel
Es una de las interfaces entre el cuerpo y el medio ambiente y constituye una
barrera mecánica de gran eficacia contra los agentes patógenos.
La piel está formada por dos capas, la dermis y la epidermis. Esta última es la
más superficial y está formada por una lámina basal, sobre la cual se apoyan
los queratinocitos. El pH de la piel es generalmente acido, y muchos
microorganismos son destruidos generalmente por este factor. Los
queratinocitos producen péptidos antimicrobianos que se llaman defensinas y
varias citoquinas. Los queratinocitos expresan en su membrana, receptores
especiales conocidos como tipo toll 2 y 4.
Intercalados entre los queratinocitos se encuentran los meloncitos, productores
de melanina, proteína que produce la pigmentación de la piel y protege el DNA
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de las células contra el efecto de la luz ultravioleta. Un tercer componente de la
epidermis lo constituyen las células dendríticas, DsC, que en la piel se llaman
células de Langerhans.
La capa más interna de la piel, es rica en vasos sanguíneos, canales linfáticos,
tejido colágeno y células del sistema inmune como PMNs, Mos y Ls.
Normalmente se encuentran intercalados en la dermis un buen numero de Ls
de memoria.
Vigilancia Inmune.
Las células de Langerhans están encargadas de dar las señales de alarma
ante la invasión por microorganismos patógenos a los cuales reconocen por
medio de las moléculas PAMPs. Si un microorganismo traspasa la barrera de
los queratinocitos, encontrara en la dermis otros enemigos, los fagocitos, PMNs
y Mos, que los engolfan y forman vacuolas dentro de las cuales liberan
diferentes tipos de enzimas proteolíticas para destruirlos.
Las Mucosas
Mucosa del tracto gastrointestinal
La población microbiana intestinal está compuesta por más de 500 especies, la
mayoría de las cuales son comensales. Varias de las comensales modulan la
expresión de los genes responsables de funciones importantes del intestino,
como absorción de nutrientes y mecanismos de defensa.
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Contra los Ags que llegan por vía oral funcionan varios mecanismos de
defensa, a saber: auto limpieza, formación de una barrera física constituida por
el epitelio intestinal; inmunidad innata y mecanismos adquiridos o específicos.
En la auto limpieza participan el peristaltismo, el flujo continuo de secreciones
mucosas, la descamación continua de células, la diarrea y el vómito.
Las células epiteliales del intestino están unidas por uniones estrechas y por
desmosomas, estructuras que aseguran la adherencia entre ellas y a las
membranas basales e impiden el ingreso de la mayoría de los microorganismos
que llegan por vía oral o que viven en el intestino. Por otra parte muchas de las
enzimas del jugo pancreático e intestina, asi como la bilis, tienen importante
actividad bactericida.
Las glándulas salivares, gástricas e intestinales, secretan factores
indispensables para la digestión de alimentos y adicionalmente mucus formado
por mucinas que evitan la adherencia de algunos patógenos.
El pH del estómago es de una acidez tal que destruye la mayoría de los
gérmenes que entran con los alimentos; por esto la aclorhidria producida por
gastritis por gastritis atrófica o por gastrectomía, disminuye la resistencia del
aparato digestivo a las infecciones.
Las células endoteliales tienen receptores para neuro péptidos, hormonas y
mediadores de la inflamación que modifican su funcionalidad y les permiten
responder con procesos locales de inflamación.
El epitelio intestinal tiene un mecanismo adicional de defensa que esta acargo
de las celulas de Paneth, ubicadas en las bases de las criptas de Liberkun.
Estas almacenan en su citoplasma granulos preformados de defensinas,
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conocidas como criptidinas, que son secretadas ante la presencia de
salmonellas, esqueriquias o estafilococos patógenos a las que pueden destruir.
El tejido linfoide asociado a las mucosas, MALT, tiene varios componentes que
participan en la defensa. Las células M, intercaladas entre las epiteliales
carecen de vellosidades de estas y capturan microorganismos para llevarlos a
su cara interna y ponerlos en contacto con los linfocitos que integran los
acúmulos conocidos como Placas de Peyer.
Las células endoteliales de los sinusoides hepáticos juegan un papel muy
importante al capturar los Ags no patógenos que ingresan por el intestino y que
llegan al hígado por la vena porta.
Respuesta inmune Natural
La gran mayoría de las bacterias comensales permanecen sobre la mucosa sin
penetrarla, gracias a Acs de la clase IgA que impiden que se puedan adherir a
la mucosa. La producción de esta clase de Acs tiene lugar en la mucosa por
células plasmáticas generadas en los ganglios linfáticos que migran a ellas.
Mucosa del árbol respiratorio
El árbol respiratorio tiene una superficie equivalente a 50m2 que representa
una barrera mecánica similar a la de la piel, pero que carece de capa cornea.
Las células del epitelio están coronadas por cilios, 30.000/mm2 y tienen
intercaladas células calciformes, secretoras de mucus y células serosas
productoras de un líquido relativamente fluido. Está cubierta serosa-mucosa
representa una estructura de defensa cuyo componente mas importante es la
mucina, una glicoproteína de alto peso molecular (400.000kDa). Las moléculas
de mucina son asimétricas, flexibles y atrapan entre ellas gran cantidad de
agua. Su producción es continua, y se incrementa por estímulos irritativos,
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efectos hormonales, alcohol, prostaglandinas y estímulos nerviosos
parasimpáticos.
Las células ciliadas están presentes desde la nariz hasta la decimoséptima
división bronquial. Cada una de ellas tiene 200 cilios, prolongación cuya
longitud oscila entre tres y seis micras, según el diámetro de la vía aérea la
cual recubren. La punta de los cilios se ancla en la capa mucosa externa y su
movimiento es rápido hacia el exterior del árbol respiratorio y lento en su
retroceso. Este movimiento en forma de latigazo garantiza la continua
movilización de la capa mucosa hasta la faringe, donde es deglutida.
La tos acelera la expulsión de las secreciones. Más de 80% de las partículas
que se apliquen por aerosol, no importa su tamaño, terminan por ser
expulsadas del tracto respiratorio e incorporadas a la saliva para ser deglutidas
.No obstante, anormalidades en el aparato responsables de la mortalidad de
los cilios, el axonema, como ocurre en el síndrome del cilio inmóvil, que hace
parte del de kartagener, permite la acumulación de secreciones y da lugar a un
cuadro clínico de infecciones bronquiales y al desarrollo bronquiectasias.
La lisozima ataca la unión entre el ácido mura mico y la acetil glucosamina,
presentes en la membrana celular de estos gérmenes. El surfactante, sustancia
tenso activa, también participa en la defensa contra microorganismos, pues
además de evitar el colapso de los alveolos participa en el reconocimiento de
P. jiroveci y estimula a los Mos a producir citoquinas como la IL3 y el GM-CSF.
Tracto genitourinario
Está protegido por epitelio plano y por mucus rico en Acs y enzimas. Además
tanto el pH acido de la orina, como la hiper tonicidad de la parte medular del
riñón son bactericidas.
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A nivel del glomérulo renal se produce uromodulina, sustancia que bloquea o
dificulta la adherencia de muchas bacterias. El epitelio urinario puede endócitar
Ags y presentarlos a células del sistema inmune por medio de moléculas del
MHC.
Esta mucosa carece de linfoide organizado, tampoco presenta en su epitelio
células M. Tanto dentro del endometrio como el miometrio hay canales
linfáticos que llevan Ags a los ganglios centinelas.
La mucosa vaginal está constituida por un epitelio estratificado cuyas capas se
incrementan en número por efecto de los estrógenos y disminuye con los
progestágenos.
Moléculas que detectan lo externo extraño y las señales de daño interno
El sistema inmune tiene varias fuentes lo que ocurre en el medio ambiente
exterior e interior le permite iniciar una respuesta de defensa.
Receptores de patrones moleculares asociados a patógenos RRPs
El reconocimiento de lo extraño lo hace por medio de una serie de moléculas
conocidas como receptores de patrones moleculares asociados a patógenos
RRPs que están presentes en las células del sistema inmune y gracias a ellas
pueden reconocer moléculas conocidas como PAMPs. Estas ultimas son
estructuras muy conservadas evolutivamente y que corresponden a lipo
polisacáridos (LPS), péptido glicanos, ácido lipo teicoicos, mananas, DNA,
RNA y glucinas que se expresan en la membrana de los microorganismos
patógenos y que son esenciales para su supervivencia. No se expresan en las
células del ser humano lo cual facilita a las células del sistema inmune
distinguirlo extraño de lo propio.
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Receptores tipo toll, TLR
Están presentes en la membrana de la célula fagocitadas, presentadoras de
antígenos, asesinas naturales, epitelio intestinal y linfocitos intestinales. Se han
identificado 10 diferentes. Cada uno reconoce una o varias PAMP. Algunos son
promiscuos, es decir, reconocen más de un tipo de moléculas, otros se asocian
entre si para ligar determinadas moléculas externas, mientras que otros
reconocen las de origen interno.
El DNA humano al unirse a algunos TLR de LB adquiere gran importancia en el
desarrollo de una afección auto inmune, el lupus eritematoso diseminado. El
TLR2 regula la expresión del receptor para la vitamina D que participa en la
actividad microbicida contra el bacilo de la tuberculosis.
El TLR-4 reconoce las endotoxinas de las bacterias Gram negativas, que son
LPS y algunas de las señales de alarma interna como moléculas de DNA, RNA,
productos de degradación celular y proteínas de estrés, mal llamadas de
choque térmico como las HSP-60.
En ausencia del TLR-11 las infecciones urinarias a repetición son frecuentes la
manipulación de moléculas antagonistas o agonistas de los diferentes TLRs,
están mostrando a nivel experimental un gran potencial en el control de
afecciones infecciosas autoinmunes y malignas.
Lectinas
Constituyen un grupo importante de moléculas receptoras que poseen un
segmento tipo colágeno y otro que actúa como receptor para carbohidratos
Colectinas
Reconocen manosa, glucosa, mucinas y otros carbohidratos presentes en
muchos microorganismos patógenos. Ignoran la galactosa y el ácido cialico,
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propias de las células del hospedero humano. Al no reconocerlas respetan lo
propio. Unas de las principales colectinas son la ligadora de manosa o la MBP
y la de los surfactantes AiD. La proteína ligadora de manosa, MBP, presenta 18
segmentos o dominios por los cuales puede ligarse a diferentes carbohidratos
presentes en la membrana de microorganismos Gram positivos y negativos,
hongos y virus.
Las ficolinas
Son moléculas similares a las colectinas pero producidas en el hígado. Se
conocen tres diferentes, las L, M y H
Pentraxinas
Integran un grupo de moléculas producidas en el hígado que normalmente se
encuentran en la sangre.
Proteínas C reactiva, PcR
Se encuentra en el plasma en una concentración que se incrementa
rápidamente, hasta en mil veces su valor normal ante invasiones bacterianas.
Se liga a los polisacáridos de las bacterias y activa el complemento como
manera de cumplir su importante acción bactericida.
Proteína ligadora de lipopolisacaridos, LBP (MD2)
Se una a las endotoxinas LPS producidos por las bacterias Gram negativas
para facilitar su posterior reconocimiento por molécula CD14 presentes en la
membrana en los Mos. La unión LBP-CD14 es reconocida por el TLR-4 al
interactuar con él.
Amiloide P.
Esta lectinas se une a la agarosa presente en el virus de la influenza, y en S.
Pyogens y N. meningitis.
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PTX3
Es una lectinas que se una a células apoteóticas y a microorganismos como
aspergillus, pseudomona y paracoccidioides brasiliensis.
Receptores para la F- metionil-leucil-fenila-lanina, FMLP
Se encuentran en la membrana de los PMN, y captan esta sustancia presente
algunos microorganismos.
Receptores de residuos microbianos
Es limpiar los tejidos de los microorganismos destruidos por los Mos y NKs
(SR).
Surfactantes
Son cuatro proteínas diferentes que se producen en el pulmón, corazón e
intestinos. El SP-B disminuye la tensión superficial a nivel de los alveolos
pulmonares y garantiza su expansión. Los SP-A y SP-D son microbicidas y
ayudan a controlar bacterias como, haemophilus influenza no encapsulado.
Tanto el A como el D están presentes en el líquido amniótico durante casi todo
el embarazo.
Receptores para proteínas tipo NOD, NLRs
Las proteínas NOD (nucleotide-binding oligomerization domain) son receptores
intra citoplasmicos. Se conocen 23 las principales son, NOD1, NOD2 y NOD3
que reconocen ciertas estructuras peptidoglucanos de bacterias. E inician una
sinergia con TLRs mensajeros de activación de la respuesta inmune.
La carencia de NOD1 se acompaña de mayor susceptibilidad al asma
bronquial, mutaciones del mismo se acompañan de trastornos inflamatorios del
intestino y alteraciones del NOD3 de alergia al frio.
Sistemas Moleculares destructores de microorganismos
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Después de reconocer la presencia de un microbio, el sistema inmune innato
procura destruirlo bien por medio de factores solubles como el complemento,
las defensinas, etc.
Sistema del complemento
Se trata de un grupo de enzimas proteolíticas que circulan en el plasma en
forma inactiva y que al ser activadas cumplen con la función de generar
agujeros en las membranas
Defencinas
Son péptidos pequeños de 15 a 50 aminoácidos (AA), ricos en arginina, por lo
cual están cargados positivamente. Tienen actividad contra diferentes
microorganismo, se conocen dos familias, la a y la b.
Las defensinas tienen acción antimicrobiana directa a construir canales en la
membrana de bacterias, hongos o parásitos, acción quimio tácticas para
fagocitos, estimulan la producción de citoquinas, generan la producción de
prostaglandinas.
Catilicidinas
Forman una familia de péptidos antimicrobianos compuesta por mas de 35
moléculas diferentes. Se almacenan de forma inactiva en los gránulos de PMN
y se expresan constitutivamente en medula ósea, hígado, timo, bazo,
queratinocitos células NKs y linfocitos --. Además de ser antimicrobianas,
neutralizan lipopolisacaridos, regulan la función de las células cebadas,
estimulan la angiogénesis ayudan a la cicatrización de heridas.
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Lactoferrina
Afecta la motilidad de varias bacterias eh impide el que formen bio películas.
Inhibe el crecimiento bacteriano al secuestrar el hierro que los microorganismo
necesitan para su metabolismo.
Lisozima
Es una enzima que se secreta a varios líquidos como lágrimas y mucus nasal y
que por mecanismos enzimáticos, destruye bacterias tanto gram positivas
como Gram negativas. Recientemente se han descrito otros péptidos
antimicrobianos como enkelitin, con potente acción contra Gram positivos,
ubifungin y cromofungin que están en los gránulos de los PMN y que se
muestran promisorios como agentes terapéuticos antimicrobianos dada su
efectividad y baja toxicidad.
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