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Enterovirus.Brotes emergentes en Occidente.
Dr C Launes / Dra C Muñoz-Almagro
Grup de recerca en malalties infeccioses pediàtriques. CIBER Epidemiologia i Salut Pública (CIBERESP). CB15/00067Institut de recerca pediátrica Sant Joan de Déu, Barcelona.
SumarioSumarioSumarioSumario
• Peculiaridades EV que justifican vigilancia epidemiológica.
• Resultados. 2010-2015 HSJD-CNM-ISCIII.
• Vigilancia EV 2016. Brote EV-A71 y...
PicoPicoPicoPico----RNARNARNARNA----viridaeviridaeviridaeviridae
• Aphthovirus• Aquamavirus• Avihepatovirus• Avisivirus• Cardiovirus• Cosavirus• Dicipivirus
• Enterovirus• Erbovirus• Gallivirus
• Hepatovirus• Hunnivirus• Kobuvirus• Kunsagivirus• Megrivirus• Mischivirus• Mosavirus• Oscivirus
• Parechovirus• Pasivirus
• Passerivirus• Rosavirus• Sakobuvirus• Salivirus• Sapelovirus• Senecavirus• Sicinivirus• Teschovirus• Tremovirus
Familia
ENTEROENTEROENTEROENTERO----viridiaeviridiaeviridiaeviridiae
• Coxsackie A
• Coxsackie B
• Polioviruses
• Echoviruses
Genus
Clasificación más recienteClasificación más recienteClasificación más recienteClasificación más reciente
• Enterovirus A• Enterovirus B• Enterovirus C• Enterovirus D• Enterovirus E
• Enterovirus F
• Enterovirus G
• Enterovirus H
• Enterovirus J
• Rhinovirus A• Rhinovirus B• Rhinovirus C
Genus
Transmisión
• Fecal-oral. Aguas contaminadas.• Incubación: 3-10 d.• Excreción sostenida en orofaringe (15 d) y, especialmente
heces (de 6 semanas hasta 3 meses) • J Microbiol Immunol Infect 2001; 34: 167–70.
• Resistente a alcohol, clorhexidina. • Agua y jabón. Fricción más efectiva que emulsificación
Med Microbiol Immunol. 1985;174(5):221-36.
• Sensible a derivados del Cloro.
EV-A EV-B EV-C EV-D
Cutánea Diversos Asociados a EBMP (CV-A6)
Rash
Exantema Conjuntivitis
hemorrágica
Conjuntivitis
hemorràgica
Respiratoria vías
altas
Herpangina
C catarral
Faringoamigdalitis
(exudados) CV-B
C catarral
Respiratoria vías
bajas
- - - Bronquiolitis
Broncoespasmo
Neurológica MeningitisConvulsiones febriles
Encefalitis
Meningitis Meningitis
PFA
-
PFA
Cardíaca - Sepsis-likeMiocarditis
Sèpsia neonatal
-
Tipos
destacables
CV-A6
CV-A16
EV-71
E6
E-B5
CV-A9
CV-B4
CV-A24
Poliovirus 1-3
EV-68EV-94
Clínica (50% asint; 95% benigna; < 6 a)
Brotes� Elevada tasa de mutación
� Errores en la polimerasa (J Virol. 1988; 62: 558–562). � Recombinación (PLoS One. 2014; 9: e96051; Nucleic Acids Res. 2016;44:6883-95)
� Aparición nuevos genotipos:� Nuevos genotipos (A71 año 1969 en USA; C-117 en 2012,…) � Nuevos subgenotipos (A71: C1, C2, C4…; D68…)� Pequeños cambios o recombinaciones dentro de subgenotipos.
� Comportamientos clínicos distintos � Mayor tropismo SNC en determinadas mutaciones (J Virol. 2007;81:9386–9395)� Pérdida de tropismo cutáneo en A71 (N Engl J Med 1999;341:929–35).
� Según nuevas mutaciones, escapan a sistema immune (Emerg Infect Dis. 2016; 22: 1562–1569) .
� Diversidad circulación tipos/subtipos según zona geográfica.
� Reto diagnóstico ante primeros casos de manifestaciones atípicas o casos esporádicos!
• 1969. California (origen del virus Holanda en 1963)
• 1975. Bulgaria 705 casos (149 PFA, 44 muertes)
• 1978. Hungria.
• 1997-8. Malasia, Taiwan, Japón
• 1998, 2000-1. China.
• 1999-2000. Austràlia. Singapur.
• 2005. Vietnam.
• 2007-2012 China. 7 millones de HFMD. 500-900 èxitus.
• 2010-2011. Singapur. Vietnam.
• 2011. Notificación de casos en Marsella.
• 2012-13. Rusia.
• 2013. Australia.
Brotes
• 1962. California
• 2010. Holanda/Alemania.
Respiratorios graves.
• 2012-14. USA. Respiratorios graves.
D68. PFA (?).
EV71 D68
• Capacidad brotes.• Modificación de la
virulencia/expresión clínica
• Estrategias salud pública.
Desde 1998. Sistema de vigilancia epidemiológica en España (CNM):
• Para acute flaccid paralysis (AFP) (obligatorio) (WHO-Euro annual
accreditation, NPL + 3 network labs)
• Para EV no-polio (en otros síndromes, voluntario)
Nuestro grupo (SJD):
• Desde 2003. Implementación micro molecular en casos seleccionados.
• Desde 2010. Detección sistemática en muestras invasivas. Desde entonces
colaboración con el CNM-ISCIII.
• 2012-2015: FIS PI12-00904.
• 2016-2018: FIS PI15CIII-00020.
Resultados SJDResultados SJDResultados SJDResultados SJD
� Año 2009. Implementación técnica diagnóstico molecularpara diagnóstico de PAN-enterovirus
• Selva L, et al. Comparison of an in-house real-time RT-PCR assay with a commercial assay fordetection of enterovirus RNA in clinical samples.Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2012;31:715-9
� Primeras descripciones enfermedad grave• Pino-Ramírez RM, et al. Neonatal echovirus 30 infection associated with severe hepatitis in twin
neonates. Pediatr Infect Dis J. 2008;27:88
• Jordán I, et al . Severe enterovirus disease in febrile neonates. Enferm Infecc Microbiol Clin.2009;27:399-402
CARACTERÍSTICAS:• Sepsis neonatal / fallo hepático. 20% mortalidad.• Presentación estacional (primavera-verano)• Sin factores de riesgo sepsis bacteriana.• Fiebre materna o pródromos infecciosos hasta 2 semanas antes del parto.
Enfermedad banal de alta prevalencia en resto niños…
Diagnóstico diferencial de la fiebre sin foco.
Martínez Planas A, et al. Low prevalence of invasive bacterial infection in febrile infants
under 3 months of age with enterovirus infection. Clin Microbiol Infect. 2012;18:856-61.
• 13-21% de las fiebres sin foco en niños < 3 meses que requerían
ingreso hospitalario eran por enterovirus
• 50% meningitis asépticas.
• El hecho de que la coinfección bacteriana en estos niños fuera
anecdótica y la buena evolución, favorecían protocolos de alta más
precoz (tener un EV era bueno…).
Resultados SJDResultados SJDResultados SJDResultados SJD
Rodà D, et al . Clinical characteristics and molecular epidemiologyof Enterovirus infection in infants < 3 months in a referral paediatric hospital of Barcelona. Eur J Pediatr. 2015;174:1549-53.
• Mayoritarios: E5 y E11. Primavera / verano. Buena evolución.
Laura Valero-Martín, et al. La estacionalidad en la circulación de tipos de EV condicionó una diferente expresión clínica en lactantes menores de 3 meses. doi:10.13140/RG.2.1.1089.2403
• > 60% infecciones por E5 y E9 van con meningitis.
• 2012 circula E-5 mayoritariamente � Brote meningitis aséptica.
• 5 casos EV71 (2010, 2011, 3 2012). C clínico benigno, buena evolución.
Cabrerizo M, et al. Molecular epidemiology of enterovirus 71, coxsackievirus A16 and A6 associated with hand, foot and mouth disease in Spain. Clin Microbiol Infect. 2014;20:O150-6• EV-A71, muy minoritario < 2%. Todos del mismo subgenogrupo (C2).
Epidemiología molecular en nuestro entorno
2010, detectamos circulación D682010, detectamos circulación D682010, detectamos circulación D682010, detectamos circulación D68Launes C, et al. Molecular epidemiology of severe respiratory disease by human rhinoviruses andenteroviruses at a tertiary paediatric hospital in Barcelona, Spain. Clin Microbiol Infect.2015;21:799.e5-7
� 2010-2012. Pacientes graves con rinovirus/enterovirus positivo.
� 3 enterovirus D68 en el año 2010 (coincide con el brote en Holanda y Alemania)
� Indiferenciables de las infecciones por HRV.
� Asociación con niños asmáticos.
¿ Qué pasó en 2016?
- Febrero, 1 PFA associada a EV en HVH. Posteriormente, EV-D68- Marzo-Abril (informe AEPED-SEIP):
- Camp de Tarragona. Encefalitis “característica”. Detección EV en aspirado o en heces. NO EN MUESTRA LCR.
- 1 éxitus Reus con encefalitis de tronco por necropsia y edema pulmonar.
- 1a semana mayo: 1er caso encefalitis tronco en nuestro centro. Finales de semana, notificación “CLUSTER DE CASOS DE MALALTIA NEUROLÒGICA AGUDA” HVH (11 casos) CatSalut. Orientacions.
- 19 mayo. Anuncio Público del brote por el Conseller de Salut
24-48hMioclonías del sueño
ExageradasSOMNOLENCIA MARCADA
48-36hTemblor
generalizadoreposo
24-72hRombencefalitisAtaxia cordones posteriores y/o
Cerebelosa
Cuadro vírico(2-5 días)
(Fiebre, vómitos +/-exantema b-m-p)
Alta 3-11 días Asintomáticos
Leve Ataxia
ENFERMO TIPO
• Entorno a 2 años de vida.
• Por depression nivel de consciencia hasta 10-15% ingresaron en UCIP.
• 4 % con afectación disautonómica grave.
• 5 % con afectación motora (parálisis).
• Filiar correctamente etiología• Detectar EV en muestra no invasiva no es sinónimo de causalidad• EV: 0-5% dels casos detectados en literatura en LCR.
• Conocimiento de la enfermedad. • Problema: ausencia de manifestaciones dermatológicas en hasta el
80%.
• Organización respuesta assistencial. • Más de 100 afectados en 12 semanas.
RETOS
AGENTE ETIOLÓGICO
• Estudio EV muestras LCR, SANG, ANF/frotis, heces
• Niños con LCR negativo para PAN-EV. Estudio Filmarray ® Meningitis-encefalitis.
Launes C, Casas-Alba D, Fortuny C, Valero-Rello A, Cabrerizo M, Muñoz-Almagro C. Utility of FilmArray Meningitis/Encephalitis Panel during Outbreak of Brainstem Encephalitis Caused by Enterovirus in Catalonia in 2016. J Clin Microbiol. 2016;55:336-338.
Virological findings:
• EV detection: stools 32/40 patients, nasopharyngeal aspirate 31/43 patients, CSF 5/40 patients, plasma 1/31 patients.
44 patients with BE or EM and EV detection
40 EV-A71
(no other types)38 subgenotyped
35 C1
(recombinant strainGermany 2015)
Results
Brain and spine MRI:
• 41 MRI � 25 with typical alterations.
• 15 with bulbar involvement and 18 with medullar involvement.
Clin Microbiol Infect. 2017. pii: S1198-743X(17)30185-4.
Circulación distintos subgenotipos de A71Circulación distintos subgenotipos de A71Circulación distintos subgenotipos de A71Circulación distintos subgenotipos de A71Diferencias temporales y geográficas Diferencias temporales y geográficas Diferencias temporales y geográficas Diferencias temporales y geográficas
Pele Chong, Chia-Chyi Liu, Yen-Hung Chow, Ai-Hsiang Chou, Michel Klein;Review of Enterovirus 71 Vaccines. Clin Infect Dis 2015; 60 (5): 797-803.
¿ ¿ ¿ ¿ Aquí acaba lo que ocurrió en Aquí acaba lo que ocurrió en Aquí acaba lo que ocurrió en Aquí acaba lo que ocurrió en 2016?2016?2016?2016?
EV-A71, BROTE EN RESTO ESPAÑA
PI15CIII-00020:
• 18 hospitales de toda la geografía
• 991 muestras EV +.
• 740 tipajes.
• 228 (32%) EV-A71 (80% en niños con NRL grave).
11 casos mielitis.
EV-D68, BROTE?
PI15CIII-00020:
• 144 (20%) casos EV-D68
• Broncoespasmos de diferente gravedad.
• 4 PFA.
ASOCIACIÓN EV-D68 Y PFA EN USA
Conclusiones:Conclusiones:Conclusiones:Conclusiones:
• Microorganismos en constante adaptación y evolución.
• Emergencia de nuevos subtipos:
• EV-A71 C1 � Casos graves de encefalitis y encefalomielitis.
• EV-D68 � Enfermedad respiratoria y PFA .
• Dificultad para el diagnostico etiológico.
• Sistema de vigilancia de EV en España. ¿ Adaptarse con
centros centinela y detección rápida genotipos más virulentos?
• Necesidad de mayor coordinación a nivel Europeo.
Agradecimientos:
Equip assistencial coordinació resposta brot malaltia neurològica associat a EV:- Coordinació: Claudia Fortuny- Microbiologia: Carmen Muñoz-Almagro, A Valero- Ucies: Yolanda Fernàndez/ Susana Hernández Bou- Planta hospitalització: Cristian Launes, Mariona Fernández de Sevilla- UCIP: Iolanda Jordan, FJ Cambra -Infectològia: A Noguera- Neurologia: Carlos Ortez- Radiologia: Jordi Muchart, Josep Blanch- Comissió infeccions: Mireya Urrea- Farmàcia: Anna Mas- Direcció mèdica: Mercedes Jabalera- Agència Salut Pública: Irene Barrabeig
Dra Maria Cabrerizo (Head of the Enterovirus
Unit at the National Center of Microbiology,
National Health Institute Carlos III, Madrid)