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Moléculas de Adhesión
MOLÉCULAS DE ADHESIÓN
Dr. Vicente J. Hernández Moreno
La adhesión celular determina la organización de las células
animales en órganos y tejidos, está presente en los procesos
de migración celular, diferenciación y localización durante el
desarrollo embrionario. En la formación de trombos
(agregación plaquetaria), en las respuestas inflamatorias y la
activación celular del sistema inmunológico.
Se conocen dos tipos de adhesión:
- La que ocurre entre las moléculas de superficie celular
(célula-célula) (Fig.1)
- La que ocurre entre las células y los componentes de la
matriz extracelular.
Figura 1
Durante los últimos años se han descrito cuatro familias de
moléculas de superficie celular que regulan los procesos de
interacciones celulares durante la respuesta inmune.
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Moléculas de Adhesión
La Superfamilia de las Inmunoglobulinas, Las Selectinas, Las
Integrinas y un grupo de otras moléculas, que no se integra
a dichas familias, pero funcionan como máculas de adhesión.
Estos receptores de superficie celular pueden transducir
señales y desencadenar eventos celulares que provocan
alteración en el fenotipo, expresión genética y estados de
activación de la célula y al mismo tiempo señales
citoplasmáticas pueden regular la actividad funcional y la
expresión en la superficie celular de estos receptores, por lo
tanto las moléculas de adhesión median un diálogo
transfiriendo información en ambas direcciones a través de la
membrana.
1. La Superfamilia de las Inmunoglubulinas:
Todas las moléculas de esta familia comparten parcialmente
secuencias homólogas de aminoácidos y estructuras terciarias
en la molécula que originalmente se han identificado en las
moléculas de las Inmunoglobulinas, son miembros de la
familia las moléculas que comparten hasta un 15% o más de
homología, esta secuencia homóloga conservada se organiza
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Moléculas de Adhesión
en dominios en la estructura terciaria estos dominios de 55 a
75 residuos de aminoácidos (aproximadamente 90 Kd) están
delimitados por puentes disulfuros entre aminoácidos
cisteínas conservados y pueden ser clasificados como
constantes (C) ó variables (V). El criterio que se tiene en
cuenta para incluir una proteína en esta familia es la
presencia de uno o más dominios (llamados unidades de
homología inmunoglobulínicas) que contienen de 70-110
residuos de aminoácidos homólogos a las regiones constantes
o variables de las inmunoglobulinas y contienen los
aminoácidos conservados que le permite adoptar una
conformación globular en la estructura terciaria como los
dominios globulares de los anticuerpos. Los miembros de
estas Superfamilia se encuentran representados en los genes
de cromosomas diferentes y algunos forman complejos
funcionales como los genes que codifican a las proteínas del
complejo CD3 en el cromosoma 11, los genes que
codifican a las proteínas del receptor de células T (TCR) en
el cromosoma 14 y 7 respectivamente.
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Moléculas de Adhesión
La mayoría de los miembros de esta familia son proteínas
integrales de membrana con sus dominios inmunoglobulínicos
en las porciones extracitoplasmáticas, cuentan con una
porción hidrofóbica transmembrana y colas
intracitoplasmáticas que divergen en su funcionamiento,
pueden actuar o no como transductores de señales al núcleo
de la célula ya que poseen aminoácidos conservados por la
actividad de las enzimas tirosino kinasas como (Serina y
Treonina).
Otra característica de las proteínas de esta familia es su
interacción entre sí que es esencial para el funcionamiento de
las células, por ejemplo en el procesamiento y presentación
de los antígenos al sistema inmune.
2. Familia de las Integrinas:
Esta familia de moléculas está codificada por un grupo de
genes que tiene cierta homología lo que indica un gen
ancestral común como en la familia de las inmunoglobulinas.
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Moléculas de Adhesión
La familia de las Integrinas consiste en un grupo de cerca de
30 proteínas con homología estructural que promueven las
interacciones célula-célula y células con la matriz extracelular.
Todas las integrinas son heterodímeros compuestas por dos
cadenas unidas de manera no covalente, y . La de 120 y
200 Kd, la de 90 a 110 Kd. La posición aminoterminal
constituye un dominio globular que funciona uniendo ligandos
específicos e interactuando entre sí con la demás cadenas.
Este dominio contiene subdominios catiónicos de uniones
divalentes esenciales para su función como receptor, esta
porción extracelular interactúa con varios ligandos incluyendo
la matriz extracelular (Glicoproteinas) componentes del
complemento y proteínas en la superficie de otras células.
Algunas integrinas se unen a secuencias (arg-Gly- Asp) en
las moléculas de fibronectina y vitronectina, otras se unen a
secuencias (Asp-Gly-Glu- Ala) en colágeno tipo I y (Glu-Ile-
Asp-Val) en la fibronectina.
Los dominios citoplasmáticos interactúan con componentes
del citoesqueleto, vinculina, actina, tropomiosina, lo cual les
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Moléculas de Adhesión
permite coordinar la movilidad (migración) y otras funciones
como la fagocitosis.
Inicialmente se describieron tres subfamilias atendiendo a
las cadenas del heterodímero, pero ya se han descrito otras
cinco proteínas. Las cadenas pueden aparecer unidas a más
de una cadena . (Fig.2)
Las 1 integrinas agrupan moléculas para la activación
tardía del linfocito T de dos a cuatro semanas después de la
activación repetida in vitro, otras integrinas son expresadas
constitutivamente sobre linfocitos T o rápidamente inducidas
sobre otras células (linfocitos y otras células no sanguíneas).
Median la adherencia a la matriz extracelular o al endotelio
vascular, incluyen al menos 6 moléculas.
La subfamilia 2 se conocen como Antígenos de Función
Leucocitaria (LFA), participan en los procesos de lísis de
células blanco por los linfocitos T con capacidad lítica (Células
Asesinas y T Citotóxicos), también median la adhesión al
endotelio vascular de las células accesorias y leucocitos así
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Moléculas de Adhesión
como su extravasación al tejido intersticial, y juegan un papel
central en la repuesta inflamatoria e inmune.
El déficit de LFA-1, Mac-1 y P150-95 se conoce como
Deficiencia de Leuco Adhesión, es autosómica recesiva y se
caracteriza por infecciones bacterianas y micóticas,
disminución de la actividad del Leucocito Polimorfonuclear
Neutrófilo (PMN) y profundos defectos de adhesión de los
linfocitos.
La familia 3 o familia de las citoadhesinas incluyen a las
glicoproteinas GP IIb-IIIa en las plaquetas y el receptor para la
vitronectina que se expresa en células endoteliales y
plaquetas.
Los miembros de las familias 2 y 3 participan en
interacciones heterófilas con la membrana extracelular como
Fibronectina, Colágeno, Laminina por lo que participan en la
embriogénesis crecimiento, reparación tisular y homeostásia.
De manera general las integrinas tienen la habilidad de
modular la activación fisiológica de las células en las células
en las cuales se expresan, funcionan como coestimuladores,
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Moléculas de Adhesión
aumentan la afinidad de la interacción específica. Constituyen
la tercera señal de la interacción específica célula-célula.
3. Selectinas:
Son llamadas moléculas de adhesión del tipo lectinas. LCAM
(s), constituyen una familia de tres moléculas independientes,
una de ellas se expresa en los linfocitos y las otras dos en
células endoteliales, pero las tres participan en el anclaje
entre leucocitos y células endoteliales y poseen dominios del
tipo Lectinas que interactúan con carbohidratos. El término
selectina se ha usado para enfatizar el papel de otros
receptores en el proceso de asentamiento linfocitario en el
endotelio vascular. La especificidad de estos receptores
determina la selectividad de ciertas subpoblaciones
linfocitarias al asentarse en un determinado órgano durante la
migración a través de la sangre y los órganos linfoides. (Fig.
2)
Figura 2
La L-Selectina CD62L funciona como receptor de
asentamiento del linfocito en las venas de epitelio alto del
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Moléculas de Adhesión
linfonodo y se pueden expresar en otros leucocitos, en el
neutrófilo por ejemplo sirve para unir esta célula al endotelio
activado por citoquinas inflamatorias(IL-1, IFN, y el Factor de
Necrosis Tumoral ), esta interacción es de baja afinidad por
lo que permite el proceso de rodamiento (desplazamiento), el
ligando específico para la L-Selectina son (Sialo-carbohidratos)
que son portados por proteoglicanos sulfatados.
E-Selectina: Se conoce como la molécula de leuco adhesión
endotelial(ELAM-1) o CD62-E, es únicamente expresada por
las células endoteliales bajo la acción previa de citoquinas
inflamatorias y reconocen Sialocarbohidratos complejos como
Sialo Lewis X, familia de moléculas halladas en la superficie de
los gránulos de los monocitos, granulocitos y ciertas células T
de memoria. En las restantes subpoblaciones de linfocitos T
este antígeno se ha denominado Antígeno Linfocitario
Cutáneo (CLA-1).
Y está implicado en el asentamiento del linfocito T a la
epidermis.
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Moléculas de Adhesión
La implicación de la E-Selectina en el asentamiento de
linfocitos no está clara pero debe ser responsable de la
migración de los linfocitos T de Memoria al sitio de
inflamación en periferia.
P-Selectina: CD62-P. Fue la primera selectina identificada en
los gránulos secretorios de las plaquetas, de ahí su
designación como (P) Selectina, también se ha encontrado en
los gránulos secretorios de las células endoteliales (Cuerpos
de Weibel-Plade). Cuando ambas células son estimuladas por
la P-Selectina es expresada en un proceso de secreción
exocítica. Los ligandos que reconoce la P Selectina son
semejantes a los de la Selectina-E. Los genes para las tres
selectinas se localizan en tándem en el cromosoma 1.
1. Moléculas de la superfamilia Inmunoglobulínica.
Cuadro 1
2. Integrinas:
Cuadro 2
3. Selectinas:
Cuadro 3
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Moléculas de Adhesión
4. Otras Moléculas de Adhesión.
Cuadro 4
Participación de las moléculas de adhesión en la
Inmunopatogenia.
Inflamación: La inflamación se produce cuando el organismo
es invadido por agentes infecciosos, lesiones físicas u otros
estímulos antigénicos. Se caracteriza por presentar tres
eventos fundamentales.
1. Aumento del aporte de Sangre a la zona afectada.
2. Aumento de la permeabilidad vascular, aumento de la
retracción de las células endoteliales y aumento del
transporte a través del endotelio. Lo cual permite que
moléculas de gran tamaño como el complemento,
anticuerpos y moléculas de otros sistemas enzimáticos
logren extravasarse y llegar al foco de inflamación.
3. Los leucocitos al principio, Polimorfonucleares neutrófilos,
Macrófagos y más tarde los Linfocitos, migran hacia el
lugar bajo dos estímulos.
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Moléculas de Adhesión
a) Quimiotáctico, a favor de un gradiente de sustancias
químicas que lo atraen. (Quimoquinas como la IL-8 y la
IL-6).
b) Haptotáctico, a favor de un gradiente de moléculas de
adhesión que se van a expresar sobre la superfície de
las células en contacto.
El movimiento haptotáptico en el proceso inflamatorio se
puede describir como sigue. (Fig. 3)
Figura 3
1. EL daño provoca señales inflamatorias, se libera Trombina,
Histamina, Citokinas que activan a las células endoteliales,
esta al ser estimulada secreta mediadores, IFN, IL-1, y
TNF y expresa en su superficie moléculas de adhesión
(Selectina P y Selectina E).
2. Las selectinas sobre el endotelio ocasionan la marginación
de los leucocitos del flujo sanguíneo tangencial y las
citokinas liberadas inducen la expresión de otras moléculas
sobre la superficie del leucocito (a este paso se le llama
captura).
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Moléculas de Adhesión
3. El leucocito se activa expresa nuevas moléculas de
adhesión que le permiten interactuar con sus lígandos en el
endotelio y en la matriz extracelular, además secreta
citokinas de la familia de las quimoquinas, IL-8, IL-6 etc,
que le permite reclutar otros leucocitos hacia la zona
afecta.
4. Se detiene el desplazamiento del leucocito sobre el
endotelio(rodamiento), se fija firmemente a la superfície y
cambia su conformación adoptando una estructura
aplanada, en este paso actúan LFA-1, ICAM-1,VLA-4, VCAM-
1.
5. Por último el leucocito aprovechando las uniones entre dos
células endoteliales comienza a emitir prolongaciones de
su citoplasma hacia la matriz extracelular (extravasación o
diapedésis), donde están presentes moléculas como PCAM-
1, LFA-1, ICAM-1 y VLA-4.
Hemostasia:
Las moléculas de adhesión son claves en los procesos de
coagulación, agregación plaquetaria, formación de trombos y
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Moléculas de Adhesión
como tal en los procesos asociados a las complicaciones del
Choque Endotóxico (Coagulación Intravascular Diseminada),
descritos en el capítulo de las Citokinas. (Fig. 4)
Figura 4
Tumores
Las integrinas Juegan un papel decisivo en el desarrollo de
los tumores, debido a la interacción Célula-Matriz extracelular,
en el proceso de invasión y metástasis producto de su
implicación en la interacción con las membranas basales de
los tejidos epiteliales y endotelios vasculares. La
transformación celular oncogénica se encuentra asociada con
alteraciones en la expresión de algunas integrinas (Deficit o
incremento), lo que puede determinar alteración en el grado
de diferenciación celular, tumorogenicidad.
Ejemplos:
- Osteosarcoma Invasivo. Expresa 10 veces más
receptores para fibronectina, colágeno y tienen
disminución en la expresión de los receptores de
fibronectina.
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Moléculas de Adhesión
- La unión de las células tumorales a la membrana basal
es mediada por receptores de laminina, colágeno IV, VLA-
1,2,6. Esta unión da lugar a señales para la liberación de
proteinasa y degradación de la membrana basal. Las
integrinas migran a través de la membrana basal dañada
y favorecen el proceso invasivo.
Procesos Linfoproliferativos:
En el Linfoma no Hodking (folicular) cuando se altera el
patrón de expresión de moléculas de adhesión se transfiere
un nuevo patrón histológico (difuso) que es más invasivo. En
este mismo tipo de tumor la expresión del CD44 se relaciona
con el grado de sobrevida (Disminuye la expresión del CD44 y
aumenta la sobrevida).
La capacidad invasiva del Mieloma depende del grado de
expresión de integrinas .
La disminución de LFA-1 determina el escape del tumor de
la inmunovigilancia y el aumento de ICAM-1 y LFA-3 se
corresponde con aumento de la susceptibilidad a la lisis.
Otros procesos inmunológicos.
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Moléculas de Adhesión
Artritis Reumatoide: el linfocito migra y se estaciona en los
sitios donde hay alta expresión de fibronectina. La
fibronectina se expresa en membrana basal y su ligando en el
linfocito que es la molécula VLA-4.
Inmunodeficiencia
SIDA: la 2 integrina en estadío temprano de la enfermedad
favorece la formación de sincitio.
Deficiencia de Moléculas de Adhesión: es una enfermedad
autosómica recesiva cuyo defecto molecular consiste en
ausencia, disminución o anormalidad estructural de la cadena
2 (CD 18) de las integrinas. Esto provoca múltiples
anormalidades en la respuesta inmune celular desde el
reconocimiento de antígeno, la migración, la adherencia, la
opsonización, la quimiotaxis y desgranulación celular.
Clínicamente se caracteriza por granulocitosis persistente ,
infecciones piógenas recurrentes, con ausencia de infiltrado
de neutrófilos.
Estrategia Terapéutica
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Moléculas de Adhesión
Las estrategias terapéuticas contra moléculas de adhesión
no difieren de los mecanismos descritos en el capítulo de
citokinas. Se han utilizado anticuerpos monoclonales y
policlonales para bloquear los efectos sobre determinadas
moléculas, también se ha inducido la expresión de ciertas
moléculas bajo la acción de citokinas de manera
experimental. El bloque de moléculas de adhesión con
anticuerpos ha permitido modular respuestas inmunes en:
- Rechazo a injertos.
- Cáncer.
- Enfermedades Autoinmunes.
- Choques Sépticos.
- Isquemias.
Se ha ensayado anticuerpos monoclonales contra ICAM-1 y
P-Selectina.
Recientemente ha sido probado SJC13 Azaindolidina como
otras de las sustancias de bloquear selectivamente la
molécula E-Selectina y VCAM-1.
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Moléculas de Adhesión
Esto se logra por la inhibición de la expresión del ARNm para
las mismas. Este efecto se puede aplicar en el tratamiento de
pacientes en estado de choque séptico por gérmenes Gram
negativo ya que previene la letalidad de los efectos del LPS a
dosis de 3-10 mg/Kg. Se demostró efecto profiláctico una hora
antes de inyectar LPS en animales. Evita la migración de
neutrófilos y los efectos provocados por su maquinaria
enzimática como la mieloperoxidasa (MPO).
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