2011 3eritrocitoss

Dr. J. Velásquez G.

ERITROCITO

Valores normales:

• En el hombre 5.0 millones/l

• En la mujer 4.5 millones/ l

• Transportan en total 900 g. de Hb. De 12 a 16 g/100ml.

Dr. J. Velásquez G.Dr. J. Velásquez G.

ERITROCITOSERITROCITOS

Forma:Forma: discos bicóncavos discos bicóncavos

de aprox. 7.5u de de aprox. 7.5u de Ø.Ø. Función:Función: transportar O transportar O22

a los tejidos y COa los tejidos y CO2 2 desdedesde

los tejidos unidos a la Hb.los tejidos unidos a la Hb. NúmeroNúmero: 5 millones/mm: 5 millones/mm3 3

Vida:Vida: aprox. 120 días. aprox. 120 días.

ERITROCITOSERITROCITOS

Son inmóviles. Carecen de núcleo y su única organela es el PLASMALEMA que le confiere rigidez, elasticidad yle permite cambiar de forma.

Propiedades del Eritrocito

• Es anucleado.• Forma de esfera aplanada y

bicóncava.• 7.5um de diámetro.• Alta plasticidad• Pierde mitocondria, aparato de

Golgi y ribosomas residuales a partir de los primeros días.

• 95% de la proteína es hemoglobina

• 5% son enzimas de sistemas energéticos.

• Se hemolizan por daño mecánico, congelamiento, calor, detergentes, schock Hiposmótico. Se contraen en soluciones hiperosmóticas.

CARACTERISTICAS DE LOS ERITROCITOS:

V. C. M. : 85 - 95 fL

VCM = Hematocrito X 10

H (en millones)

VCM > 95 fL MACROCITOSIS

VCM < 85 fL MICROCITOSIS

MACROCITOSIS: Deficiencia de Vit. B12, ácido Fólico

MICROCITOSIS: Deficiencia de hierro

SUPERFICIE DEL HEMATIE: 135 m2

NUMERO DE ERITROCITOS.

Varones: 5´000,000 / L

Mujeres : 4´500,000 / L

CARACTERISTICAS DE LOS ERITROCITOS:

HEMOGLOBINA CORPUSCULAR MEDIA (HbCM)

Valores normales: 29 - 34 pg NORMOCROMIA

HbCM < 29 pg HIPOCROMIA

HbCM > 34 pg HIPERCROMIA?

HbCM = Hemoglobina (en g%) x 10

Hematíes (en millones)

300 - 600 millones de moléculas en cada eritrocito.

CONCENTRACION DE LA HEMOGLOBINA CORPUSCULAR MEDIA:

Valores normales: 32 - 34 %

CHbCM =Hemoglobina (g%) x 100

Hematocrito (en %)

FORMA DEL ERITROCITO

• DISCO BICONCAVO:

• Fuerzas elásticas dentro de la membrana

• Tensión superficial

• Fuerzas eléctricas de la membrana celular

• Presión osmótica o hidrostática

VENTAJAS:

• Favorece intercambio de gases

• Gran elasticidad

• Gran resistencia osmótica

• DIAMETRO MAYOR: 7.5 m

• ESPESOR: Porción ancha: 2.6 m

Porción delgada : 0.8 m

MEMBRANA DEL ERITROCITOMEMBRANA DEL ERITROCITO

• Capa bipolar de lípidos• Proteínas estructurales y contráctiles• Enzimas• Antígenos superficiales• Composición química:

• Proteínas : 50%• Lípidos : 40% Fosfolípidos : 60%

Lípidos neutros (colesterol) : 30%

Glucolípidos : 10%

• Hidratos de carbono: 10%

Fosfolípidos:

Capa externa: Fosfolípidos que contienen: colina, fosfatidil-

colina (Lecitina), esfingomielina.

Capa interna: Fosfolípidos que contienen: amino fosfatidil-

etanolamina, fosfatidilserina.

PROTEINAS:

INTEGRALES Y

PERIFERICAS.

Por electroforesis en gel de poliacrilamina endodecil sulfato de sodio:

Banda 1 y 2 : Las 2 cadenas de espectrina

Banda 3: Enzima gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa

Banda 5: Actina del eritrocito

2, 1 : Productos proteolíticos

2-2, 2-3, y 2-6 : Sindeínas (anquirinas)

Glucoforinas A y B

Las glucoforinas y la banda 3: Principales proteínas integrales

Sindeínas: 2 enzimas glucolíticas

El esqueleto de la membrana formado por: Espectrina y actina

PROTEÍNAS DE LA MEMBRANAPROTEÍNAS DE LA MEMBRANA

Proteínas integrales:Proteínas integrales: Total o parcialmente sumergidas Total o parcialmente sumergidas en la bicapa lipídica.en la bicapa lipídica.

Proteínas periféricas:Proteínas periféricas: Fuera de la bicapa. Fuera de la bicapa.

Las más importantes forman el esqueleto, son de interés clínico.

MEMBRANOPATÍAS

PATRÓN ELECTROFORÉTICO DE LAS PROTEÍNAS PATRÓN ELECTROFORÉTICO DE LAS PROTEÍNAS DE MEMBRANA ERITROCITARIADE MEMBRANA ERITROCITARIA

ESQUELETO DE LA MEMBRANA:

Proteínas que recubren la superficie interna de la doble capa lipídica, estanEn intimo contacto con la hemoglobina.

ESQUELETOESQUELETO Espectrina (bandas 1 y 2):Espectrina (bandas 1 y 2): Proteína más abundante delProteína más abundante del esqueleto, la esqueleto, la - SP - SP (cromosoma 1)(cromosoma 1) y la y la - SP - SP (Cr.14)(Cr.14) se entrelazan y adoptan una estructura se entrelazan y adoptan una estructura

helicoidal.helicoidal.

Actina ó banda 5: Actina ó banda 5: Se une a la espectrina y contribuye a Se une a la espectrina y contribuye a la unión entre las dos subunidades.la unión entre las dos subunidades.

Proteína 4,1 (sinapsina):Proteína 4,1 (sinapsina): Estabiliza la espectrina y su Estabiliza la espectrina y su unión a la actina.unión a la actina.

Ankirina:Ankirina: (Cr. 8); Une la banda 3 y la espectrina, (Cr. 8); Une la banda 3 y la espectrina, contribuye a la unión del esqueleto a la capa lipídica.contribuye a la unión del esqueleto a la capa lipídica.

INTEGRALESINTEGRALES

La banda 3 y glucoforinas, participan en el mantenimiento La banda 3 y glucoforinas, participan en el mantenimiento de la forma eritrocitaria mediante su unión al esqueleto.de la forma eritrocitaria mediante su unión al esqueleto.

Banda 3: Más abundante del total de las proteína de Membrana, contribuye al intercambio de iones CL-

Y bicarbonato HCO 3 -, receptor para el P. falciparum.

Glucoforinas A, B, C y D afloran en la superficie y se encuentranIntensamente ramificados, contribuyen a determinarLos grupos sanguíneos.

INTERACIÓN ENTRE PROTEÍNAS DE MEMBRANA INTERACIÓN ENTRE PROTEÍNAS DE MEMBRANA

Ankirina

Sinapsina

Verticales

Horizontales

INTERACIÓN ENTRE PROTEÍNAS DE MEMBRANA INTERACIÓN ENTRE PROTEÍNAS DE MEMBRANA

Ankirina

Membrana eritrocitaria: bicapa lipídica que contiene proteínas intrínsecas que presentan uniones integrando la membrana y ciertos fosfolípidos de la superficie interna que determinan una estructura conocida como citoesqueleto. Las proteínas constituyen el 50%, (glicoproteínas y sialoglicoproteínas). Los lípidos constituyen el 40%. Los fosfolípidos suponen un 70% y el 30% restante está constituido por colesterol y pequeñas proporciones de glicolípidos y ácidos grasos libres. Los carbohidratos constituyen un 8% y se localizan en la superficie externa formando cadenas de oligosacáridos que se unen a las proteínas, glicoproteínas y a ciertas subclases de lípidos glicolípidos. El equilibrio osmótico del eritrocito depende de la permeabilidad pasiva y del transporte activo. La membrana eritrocitaria es permeable libremente a los iones hidrofílicos tales como el Cl-, CO3H-, pero es muy impermeable a los cationes hidrofílicos Na + y K +. Posee un sistema para transporte activo dependiente del ATP. Éste genera la energía para extraer tres iones Na+ del interior de la célula e introducir tres iones K+ al interior de la misma. La membrana posee también una bomba de calcio que depende de la ATPasa

METABOLISMO DEL ERITROCITO

GLUCOSAIngreso no dependiente de insulina

2 amenazas potenciales:

- Oxidación de sus constituyen- tes (el hierro y la globina)- Hiperhidratación.

ENERGIA

-Mantener la forma y flexibilidad de la m. celular.

-Mantener el Fe de la Hb en su for-

ma bivalente funcional.

-Conservar K+ intracelular alto, Na+

y Ca++ intracelulares bajos

GLUCOSA

Glucosa-6-fosfato

HexoquinasaG-6-P D

TRIOSA FOSFATO

NAD+NADHADPATP

PIRUVATO

LACTATO

2-3-DPG(Ciclo de Rapapor-Luebering)

Vía de Embden-Meyerhof

“Shunt” de las pentosas

METABOLISMO DE LA GLUCOSA

ATP:El ATP le sirve para:

• Mantener la integridad de la membrana celular

• Renovación de los lípidos de la membrana celular

• Mantener la forma de disco bicóncavo

• Mantener la bomba de Na+/K+ : Mantiene el equilibrio hidro-electrolítico del eritrocito. Evita la sobrehidratación.

2-3-DIFOSFOGLICERATO:• Sirve para modular la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno de modo

que si aumenta la concentración del 2-3-DPG, la afinidad de la Hb por el oxígeno disminuye ( A mayor concentración de 2-3-DPG la curva de disociación de la oxihemoglobina se desvía a la derecha )

NADH Y NADPH: Evitan la oxidación de la hemoglobina, tanto del hem como de la globina.

1,3DPG

PGKADP

ATPMMgg

PIRUVATO

ATPMMgg PK

LACTATOLDH

Degradación Nucleótidos

y Vías de rescate

2,3DPG

Shunt Rapoport

Luebering

VIA EMBDEN MEYERHOFVIA EMBDEN MEYERHOF

pH (-)

pH (+)

NADNADH

FUNCIONES DE LOS ERITROCITOS

1.- TRANSPORTE DE GASES: OXIGENO Y ANHIDRIDO CARBONICO

2.- MANTENER EN CONDICIONES OPTIMAS A LA HEMOGLOBINA

“EN CONDICIONES NORMALES EN EL ORGANISMO CONTINUA-

MENTE SE PRODUCEN RADICALES LBRES OXIDANTES”

La hemoglobina tiene dos componentes:

• Proteica (Globina) que puede ser oxidada (desnaturalizada) por la acción de los oxidantes.

• El gruppo HEM (grupo prostético), cuyo hierro bivalente (capaz de unirse y transportar el oxígeno) puede ser oxidado a hierro trivalente (incapaz de transportar el oxígeno): METAHEMOGLOBI

Hb(Fe++) Hb(Fe+++)HEMOGLOBINA METAHEMOGLOBINA

OXIGENO OXIGENO

OXIDANTES

( - e )

METAHEMOGLOBINOREDUC- TASA

PRINCIPAL

NADHNAD+

( + e )

En situaciones de suma urgencia puede hacer lo mismo el sistema de la metahemoglobino reductasa accesoria, usando como cofactor al NADPH (Donador de electrones)Donador de -e

1 – 2 %

GLOBINA

PROTEINADESNATU-RALIZADA

OXIDANTES

( - e )

GLUTATION REDUCIDO

GLUTATION

OXIDADOH2 O2

Glicolisis

Shunt de las

pentosasGlutationreductasa

Glutation

peroxidasa

El NADPH evita la oxidación de la globina.

Los oxidantes que se van formando: H2 O2, , Ión superóxido,etc son transformados en agua, gracias a la acción de la glutation peroxidasa.

La glutation reductasa recupera el glutation reducido consumido, usando

como cofactor al NADPH

HEMOCATERESIS O HEMOLISIS FISIOL.• Los eritrocitos son células muy especializadas, no tienen núcleo ni organelas,

no pueden sintetizar nuevas proteinas:

• Dependen de la glicólisis anaeróbica

• Deben mantener cantidades adecuadas de ATP, NADH, NADPH y la composición iónica propia .

• Viven 120 días y luego son destruidos en los macrófagos de los órganos hemocateréticos: MEDULA OSEA, BAZO E HIGADO.

• En qué consiste el envejecimiento?

• Disminución de la actividad enzimática Disminución del potencial metab.

• Alteración en el balance de Ca++ por depleción de ATP.

• El Ca++ aumentado provoca: pérdida de K+, deshidratación, aumento de la densidad celular, aumento de la viscosidad y disminución de la elasticidad.

• Disminución de las cargas negativas que rodean a la cél. por pérdida de ácido siálico

• Injuria de oxidantes (radicales libres provenientes del oxígeno)

• Adición de anticuerpos sobre la membrana celular

Eritrocito

Metabolismo reducidoMetabolismo reducido

Ausencia de Ausencia de Ciclo de KrebsCiclo de Krebs

Ausencia de núcleoAusencia de núcleo y ribosomas y ribosomas

Ausencia de síntesis Ausencia de síntesis de proteínas de proteínas

No se produce renovación No se produce renovación del stock de enzimas del stock de enzimas

Glicólisis Glicólisis anaerobiaanaerobia

Agotamiento progresivo de enzimasAgotamiento progresivo de enzimasque limitan la sobrevida del GRque limitan la sobrevida del GR

Ausencia de Ausencia de mitocondriasmitocondrias

REQUERIMIENTOS PARA LA ERITROPOYESIS

A) UNA POBLACION NORMAL DE CELULAS BLASTICAS

B)UN MICROAMBIENTE ADECUADO:

CELULAS: Fibroblastos, adipositos, células endoteliales , macrófagos, etc.

FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYETICOS

C)HEMATINICOS:

HIERRO: Para la hemoglobinopoyesis

VITAMINA B12 Y ACIDO FOLICO, para la intensa síntesis de DNA

VITAMINA B6 para la síntesis de Hb.

ACIDO ASCORBICO, RIBOFLAVINA, VITAMINA E, AMINOACIDOS, VESTIGIOS DE METALES: Cu, Mn, Co, Zn

FIERROFunciones Bioquímicas

• Es un elemento traza esencial por su rol en el metabolismo celular oxidativo.

• Componente de proteínas transportadoras de oxígeno (hemo y mioglobina) y enzimas redox.

• Deficit: genera anemia microcítica (y otras alteraciones)

• Sobrecarga: genera daño celular oxidativo (Hemocromatosis)

• Dieta: hierro-hem (40% en alimento animal) y hierro-no-hem (100% en alimento vegetal). Dieta occidental 10% hierro-hem.

• La absorción de hierro-hem es más eficiente.• 10-20mg/día; se absorbe el 10% (1-2 mg/d); cuando hay déficit,

incrementa la tasa de absorción.

• El hierro es un elemento paradójico.

• Es indispensable para toda forma de vida siendo esencial para:

- Asegurar el transporte de oxígeno- Catalizar las reacciones de transferencia de electrones- Fijación de nitrógeno- Síntesis de ADN

• Pero es igualmente tóxico ya que puede catalizar la producción de radicales libre.

• Los organismos vivos expresan varias proteínas que:- permiten transportar el hierro en los fluídos biológicos o a

través de las membranas- almacenar en forma fácilmente disponible pero no tóxica

Importancia del Hierro

• Solubilidad del Fe pH 7.0– Ksol Fe 3+(OH)3 = 10-38 M – Ksol Fe 2+(OH)2 = 10-1 M

• Toxicidad del Fe: produce radicales libres

Fe2+ + H2O2 Fe3+ + OH + OH-

Fe3+ + NADH Fe2+ + [NADH +]

• Para solucionar estos problemas:– Proteínas de transporte de Fe:

• Transferrina• Proteínas de Transporte intestinal

– Almacenamiento • Ferritina

FACTORES HEMATINICOS: EL HIERROFACTORES HEMATINICOS: EL HIERRO

Contenido corporal de hierro: 4 – 5 g

Formas:

• En forma de compuestos hemínicos: Hb, Mb, Citocromos, peroxidasas, catalasas, etc.

• Como hierro de reserva:

• Ferritina

• Hemosiderina

• Como hierro de transporte: Transferrina

Necesidades diarias: Varón: 1 mg/24 h

Mujer fértil: 2 mg/24 h

Pérdidas diarias: Varón: 1 mg/24 h

Mujer fértil: 2 mg/ 24h

Demandas aumentadas: - Embarazo

- Lactancia

- Crecimiento

- Viaje a la altura

- Adolescencia

Vías de pérdida: - Secreciones y excreciones

- Descamación celular

- Faneras

INGRESO:

• Por la dieta:

• Clases de hierro :

• Hierro inorgánico: Sales minerales: Vegetales

• Hierro orgánico o hem: Alimentos de origen animal

• Absorción:

• Alteraciones de la absorción por la presencia de o- tros alimentos

Interacción con otros componentes de la dieta- Inhibidores

• fitatos: harinas, vegetales, salvado• oxalatos: té• tanino: té, café• fosfatos: yema, salvado• fibras• antiácidos

- Favorecedores• vitamina C• tejido animal

Absorción duodenal de hierro depende de:

- Cantidad de hierro en los alimentos

- Biodisponibilidad del hierro

- Interacción con otros componentes

de la dieta

- Regulación de la absorción

HEPCIDINA

HIGADOFe

(Hefestina)

Hierro de los G.R. Circulantes

1.5 - 3 g

ERITROPOYESISIncorporados a los G.R.

15-30 mg/día

HEMOLISISLiberación de los G.R.

Dest.: 15-30 mg/día

APORTES ALIMENTICIOS1 mg/día (varones)2 mg/día (Mujeres)

PERDIDAS1 mg/día (varones)2 mg/día (mujeres)

RESERVAS DIFUSASFerritina

Hemosiderina

0.6 - 1.2 g

HIERRO SERICO

70-190 g/100 ml

(Sobre la transferrina)l

ROFEOCITOSIS

MEDULA OSEAOrg. Hemocat.Macrófagos

HEMOGLOBINA

CIRCULANTE

TEJIDOS

PERDIDA

1 mgABSORCION

TRANSFERRINA20 mg

20 mg20 mg

CICLO DIARIO DEL HIERRO

1.5-3 g

Rofeocitosis

CAUSAS DE LA DEFICIENCIA DE HIERRO

1.- PERDIDA DE SANGRE:

• UTERINA

• GASTROINTESTINAL: Ulceras pépticas. Várices esofágicas, hernia hiatal,

Ingestión de Aines, gastrectomía parcial, Ca de es-

tómago , colon,ciego o recto.

Hemorroides, diverticulosis, colitis

• RARAS VECES: Hematuria, heomoglobinuria, hemosiderosis pulmonar

2.- DEMANDAS INCREMENTADAS: Premadurez, crecimiento, gestacion

3.- ABSORCION INTESTINAL DEFICIENTE: Gastrectomías, Enfermedad celiaca

4.- DIETA POBRE EN HIERRO

IMPORTANCIA DEL IMPORTANCIA DEL HIERROHIERRO

• Para la síntesis de hemoglobina

• Para la síntesis de mioglobina y enzimas

• Para la síntesis de receptores dopaminérgicos D2

• Para la síntesis de enzimas para el catabolismo de

Consecuencias de la deficiencia Consecuencias de la deficiencia de hierrode hierro

• Anemia microcítica e hipocrómica• Alteracciones en el aprendizaje y la conducta• Disminución de la capacidad laboral e

intolerancia al ejercicio físico• Deficiencias en el sistema inmunitario

Slide MIC-1: Iron Deficiency (Hemoglobin <10 gm/dL): Note microcytosis, hypochromia, poikilocytosis.

Slide MIC-2: Iron Deficiency + Normal: Two populations- one microcytic-hypochromic, the other normocytic-normochromic.

VITAMINA B12

• Sólo sintetizada por microorganismos. Los animales y plantas superiores dependen de esta síntesis.

• Alimentos ricos en vit. B 12: Carne, hígado, pescado, huevos y leche.

• La dieta diaria (países occidentales): Aporta: 5 - 30 g

• Reservas normales: 2 - 5 mg• Requerimiento diario: 2 - 3 g

VITAMINA B12 (Cianocobalamina)Funciones Bioquímicas

• Sintetizada sólo por microorganismos

• Presente en alimentos de animales (carne, leche).

• Ausente en vegetales.

• Pérdidas diarias son muy bajas; deplesión para producir problemas clínicos requiere 10-12 años.

• Se requiere como co-enzima en dos procesos biológicos básicos:

Ciclo de homocisteina, que suplementa de metionina y tetrahidrofolato (síntesis de ADN).

Reacción isomerasa mitocondrial, relevante en síntesis de ácidos grasos.

Cblingerida

Proteina-R(haptocorrin)

ComplejoR-Cblv

Factor Intrínseco(FI)

Disociación R-CblDegradación R

ProteasasHCO3

Complejo FI-Cbl

Receptor FI-Cbl

Absorción de Cbl

Circuito Entero-Hepáticode Cbl y secreción biliar Cbl-R

ABSORCION DE B12Eventos Intraluminales

JUGO PANCREATICO

ENTEROCITO

DIETA; VIT. B12

TC III

Factor intrínseco

(Glicoproteína)

Cél. Parietales del estómago

Reserva hepática

ERITROBLASTOEXCRECION

URINARIA

Receptores en las

cél. Del ileon

ILEON TERMINAL

SANGRE

CICLO DE LA VITAMINA B12

PROTEINA R

Degradacióndel receptor?

Degradacióndel FI?

Fusión?

TCII-Cbl

Endosoma

Lisosoma

Vesícula Secretora

ABSORCION DE B12Eventos Intramucosos

VITAMINA B12

COENZIMAS PARA DOS REACCIONES IMPORTANTES:

• METILACION DE LA HOMOCISTEINA A METIONINA POR EL METIL THF

S-adenosil homocisteína

Homocisteina

S-adenosill metionina

MetioninaMetil B12

Metil THFTHF

• Como adenosil B12 (ado-B12 ) en la conversión de metilmalonil Coa a succinil CoA

Propionil CoA Metilmalonil CoA Succinil CoAAdo B12

FH FH2 FH4

Sil o- metileno

5- metil FH4

Desoxiuridilato Timidilato

(5-metil uracilo)

Desoxitimidilato

Reductasa

Hidrolasa

Metilcobalamina Cobalamina

Homocisteína Metionina

Metionina

sintetasa

Suero: 5 ng / ml

Reservas: 5-10 mg (Para 15 días - 3 meses)

Requerimiento diario: 50-100 g

FOLICO

EFECTOS DE LA DEFICIENCIA DE VIT. B12 O A.F.

• ANEMIA MEGALOBLASTICA

• MACROCITOSIS DE SUPERFICIES DE CELULAS EPITELIALES

• NEUROPATIA (SOLAMENTE EN DEFICIENCIA DE B12 )

• ESTERILIDAD

• RARAS VECES PIGMENTACION REVERSIBLE DE LA PIEL CON MELANINA

HALLAZGOS DE LABORATORIO EN LA ANEMIA MEGOLOBLASTICA:

• VCM > 95 Fl (120-140)• MACROCITOS DE FORMA OVAL• RETICULOCITOS BAJO EN RELACION A LA ANEMIA• RECUENTO DE LEUCOCITOS Y PLAQUETAS PUEDEN ESTAR • MODERADAMENTE DISMINUIDAS• HIPERSEGMENTACION DE LOS NEUTROFILOS• MEDULA OSEA HIPERCELULAR• BILIRRUBINA INDIRECTA AUMENTADA• EL HIERRO SERICO Y LA FERRITINA: NORMAL O ELEVADAS

Dr. J. Velásquez G.Slide MAC-3: Megaloblastic Anemia, Peripheral Blood Smear: Macroovalocytes.

Dr. J. Velásquez G.Slide MAC-2: Megaloblastic Anemia, Peripheral Blood Smear: Another view from the same case showing macroovalocytosis, hypersegmentation, thro

Dr. J. Velásquez G.SICKLE CELL

Manifestaciones Manifestaciones EspecíficasEspecíficas

Slide H-13: Autoimmune Hemolytic Anemia(IgG): Polychromasia, spherocytosis, and a nucleated red cell.

Dr. J. Velásquez G.Slide MAC-9: Anemia Secondary to Liver Disease: A view from a different patient showing prominent targeting.

Dr. J. Velásquez G.Slide MP-12: Essential Thrombocythemia: High power view showing increased platelets, some of which are large.

Hora de despertarse…Hora de despertarse…

¡Muchas Gracias!

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