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HIPERPROLACTINEMIA
Julieta TkatchEndocrinología
Prolactina (PRL)• Proteína sintetizada principalmente en las células
lactotropas de la adenohipofisis.
• Principal mecanismo de regulación: DOPAMINA (inhibitoria tónica).(inhibitoria tónica).
• VN: ♀ < 25 ng/ml. ♂ < 18 ng/ml.
• En la niñez no hay diferencias entre sexos. En la pubertad ♀ al doble. En el embarazo aumenta 7-10 veces.
PRL
HipofisariaExtrahipofisariaCerebroOvario , testículoMiometrioDeciduaGlándulas lagrimales y sudoríparas Timo , Bazo LINFOCITOS circulantes
300 funciones Biológicas diferentes
PRL séricaLactancia
LINFOCITOS circulantesCelulas epiteliales mamarias y fibroblastos
Receptores PRL en :Mama , testículo , ovario , vesículas seminales, epidídimo , Corazón , riñón , hígado , adrenal , pulmón , Cerebro , linfocitos
diferentes
Balance hidroelectrolíticoCrecimiento y desarrolloEndocrinología y MetabCerebro y comportamientoInmunoregulaciónReproducción
Prolactina (PRL)ESTIMULANESTIMULANESTIMULANESTIMULAN
ExternosExternos::�� SUCCIÓN, LACTANCIA, EMBARAZOSUCCIÓN, LACTANCIA, EMBARAZO�� ESTRÉS, COITO, ACTIVIDAD FISICAESTRÉS, COITO, ACTIVIDAD FISICAHipotálamoHipotálamo::�� TRHTRH�� VIPVIP
GNRHGNRH
INHIBENINHIBENINHIBENINHIBEN
HipotálamoHipotálamo::�� DOPAMINA DOPAMINA (Receptores D2) !!(Receptores D2) !!�� CALCITONINACALCITONINA�� ACETILCOLINAACETILCOLINA�� GABAGABA�� SOMATOSTATINASOMATOSTATINAVIPVIP
�� GNRHGNRHÁreasÁreas extraextra--hipotalámicashipotalámicas::�� ENDORFINAS (OPIOIDES)ENDORFINAS (OPIOIDES)�� SEROTONINASEROTONINAHipófisisHipófisis::�� VIPVIP�� OCITOCINAOCITOCINA�� ANGIOTENSINA IIANGIOTENSINA II�� GALANINAGALANINA�� FGF2FGF2�� EGFEGF�� MSHMSHÓrganos Órganos . . PeriféricosPeriféricos::�� ESTRÓGENOSESTRÓGENOS
SOMATOSTATINASOMATOSTATINA
ÁreasÁreas extraextra--hipotalámicashipotalámicas::�� A ADRENÉRGICOSA ADRENÉRGICOS�� BOMBESINABOMBESINA
HipófisisHipófisis::�� ENDOTELINA ENDOTELINA –– 11�� TGF B1TGF B1�� ACETILCOLINAACETILCOLINA�� PRLPRL
Órganos PeriféricosÓrganos Periféricos::�� T3 y T4T3 y T4
HIPERPROLACTINEMIA (hPRL): Etiologia
• Fisiológicas: Coito, ejercicio, lactancia, embarazo, sueño, estrés.
• Farmacológicas:– Anestésicos, anticonvulsivantes.
Antidepresivos, anti psicóticos.– Antidepresivos, anti psicóticos.– AntiHTA.– Bloq rcp DA, Inh de la síntesis de DA.– Opiáceos.– Antihistamínicos (H2)– Estrógenos: ACO.
J Clin Endocrinol Metab, Feb 2011, 96(2): 273-288
HIPERPROLACTINEMIA: Etiologia
• Patológicas:
Hipofisarias:o Prolactinomao Acromegaliao Idiopáticao Hipofisitis linfocitaria
Lesiones de tallo:o Granulomaso Infiltrativas.o Irradiación.o Quiste de Rathke.
Sistemicas:o IRC.o Cirrosiso Irradiacion craneanao Epilepsiao Hipofisitis linfocitaria
o Macroadenoma(compresión)o Trauma o Cirugíao Macroprolactina
o Quiste de Rathke.o Trauma: cirugía supraselar, sección de tallo.o Tumores: craneofaringioma, MTS, germinoma, meningioma, masa supraselar.
o Epilepsiao SOPo Torax: trauma neurogenico, cirugia, Herpes zoster
J Clin Endocrinol Metab, Feb 2011, 96(2): 273-288
• 56.2% Prolactinomas
• 14.5% Drug-induced hyperprolactinemia
Diagnosis and management of hyperprolactinemia: Results of a Brazilian
multicenter study with 1234 patients
Journal of Endocrinological Investigation Vol. 31, May 2008 nr. 5
L. Vilar1, M.C. Freitas1, L.A. Naves2, L.A. Casulari2, M. Azevedo2, R. Montenegro Jr3, A.I. Barros3, M. Faria4, G.C. Nascimento4, J.G. Lima5,
L.H. Nóbrega5, T.P. Cruz6, A. Mota7, A. Ramos7, A. Violante8, A. Lamounier Filho8, M.R. Gadelha8, M.A. Czepielewski9, A. Glezer10, and M.D.
Bronstein10
• 14.5% Drug-induced hyperprolactinemia
• 9.3% Macroprolactinemia
• 6.6% Non-functioning pituitary adenomas
• 6.3% Primary hypothyroidism
• 3.6% Idiopathic hyperprolactinemia
• 3.2% Acromegaly
HIPERPROLACTINEMIA:
• PRL > 500 ng/ml: Macroprolactinoma.
• PRL > 250 ng/ml: Prolactinoma.
PRL serica > 25 ng/ml.
• PRL > 250 ng/ml: Prolactinoma.
• PRL > 200 ng/ml: algunas drogas, +
Risperidona.
• PRL 25-100 ng/ml: mayoría de causas
2rias y macroPRL.
• PRL hasta 100 ng/ml: daño hipotalámico
y compresión de tallo hipofisario.
HIPERPROLACTINEMIA:Clinica
MUJER� Galactorrea� Amenorrea� Oligomenorrea
MUJER� Galactorrea� Amenorrea� Oligomenorrea
VARON� Disfunción sexual� Disminución de la libido� Oligo-astenozoosp.
VARON� Disfunción sexual� Disminución de la libido� Oligo-astenozoosp.� Oligomenorrea
� Galact-Oligoamen� FLI� Esterilidad� Disminucion de la masa
osea
� Oligomenorrea� Galact-Oligoamen� FLI� Esterilidad� Disminucion de la masa
osea
� Oligo-astenozoosp.� Esterilidad� Ginecomastia� Galactorrea� Disminucion de la masa
osea
� Oligo-astenozoosp.� Esterilidad� Ginecomastia� Galactorrea� Disminucion de la masa
osea
SNC extrahipotalámico
HipotálamoGnRH
HiperPRL
(-)
G
Esteroides sexuales
LH/FSHActividad aromatasaT0 E2
5 alfa reductasa
DHTPRL y Secreción Gonadotrófica
(-)(-)
MacroprolactinaEn pacientes con hPRL asintomática se recomienda
descartar macroprolactina (JCEM, 2011).
Variantes Moleculares:LPRL (nativa, monomerica o pequeña PM 23KDa): Mas predominante ( 85-95%) y > actividad biológica.LPRL (nativa, monomerica o pequeña PM 23KDa): Mas predominante ( 85-95%) y > actividad biológica.
BIG PRL (dimerizada de 45 a 50KDa) (10%)
Big Big PRL o Macroprolactina: unida a IgG (> 100KDa) Baja actividad biológica
40% de los pacientes con hiperPRL.0.2% de las mujeres
0.02% de los hombres
Macroprolactina
• Muchos ensayos comerciales no la detectan.
• Cromatografía: método de referencia.
• La inmunoprecipitación con PEG: separación
inespecífica de las isoformas de PRL > 100 kDA.
Se mezcla suero con PEG y post-centrifugación se mide PRL en sobrenadante: una disminución > 40 % en dosaje de PRL indica macroPRL.Olukoga AO, Kane J. Clin Endocrinol (Oxf) 1999 51:119-26
Es la metodología de screening que mejor correlaciona con la cromatografía con buena S y E. Kavanagh, L.; McKenna, T.J.; Fahie Wilson, M. y col. Clin Chem 52;(2006) 1366-1372.
Reactividad para la MacroPRL con los diferentes
inmunoensayos� MÉTODOS DE ALTA REACTIVIDAD
� ELECSYS ROCHE� DELFIA WALLAC� IMMUNO-1(BAYER)
AXSYM ABBOTT� AXSYM ABBOTT� IMMULITE 2000(DPC)
� MÉTODOS DE BAJA REACTIVIDAD� ACCESS BECKMAN� ACS 180 BAYER� CENTAUR BAYER
Smith et al JCEM 12/2002(12) :5410Smith et al JCEM 12/2002(12) :5410--1212
Paciente 45 años Por cefaleas RMI: compatible con
microadenomaPRL :200 ng/ml
• Sin clinica de HiperPRL .• Recibe Cabergolina hasta
1,5mg/semana. Hipotiroidismo
???
1,5mg/semana. Hipotiroidismo subclínico en tto con T4. Autoinmunidad negativa.
Se repite PRL:ICMA-ACS: 14 ng/ml.PEG: 16% de recuperacion.Cromatografia: 70% bbPRL
Disociación tamaño tumoral - PRLEFECTO “HOOK”
• ♂ Disfuncion sexual y alteracion visual.
• PRL: 50 ng/ml.
• Dg presuntivo: ANF.
Con métodos IRMA dilución 1/100 cuando los valores de Con métodos IRMA dilución 1/100 cuando los valores de PRL son bajos en relación al tamaño tumoral (JCEM 2011).
PRL= 2448 ng/ml
ANF • PRL < 100 ng/ml en 226 pacientes con ANF Macroadenomas ( Null cells o Gonadotropinomas)
• PRL > 100 ng/ml Cutoff entre Prolactinomas y ANF
Shlomo MelmedJ Clin Endocrinol Metab 93: 331–338, 2008
Campo Visual : Normal RMI : Macroadenoma
PRL < 100 + Macroadenoma = ANF
23 años amenorrea de 2º PRL 78 ng/ml
GonadotropinomaFSH ++ LH +++
hPRL inducida por farmacos
hPRL inducida por fármacos• Es la causa más frecuente de hPRL no tumoral.• 40-90% de ptes que reciben antipsicóticos típicos y
50-100% de ptes que reciben risperidona tienen hPRL.hPRL.
• PRL se eleva lentamente tras la administración del fármaco vía oral, y generalmente tarda 3 días en regresar a valores normales tras la suspensión.
• Aunque algunos pacientes permanecen asintomáticos, las mujeres podrían desarrollar galactorrea y amenorrea; y los hombres disminución de la libido y disfunción eréctil.
hPRL inducida por fármacos
• Niveles de PRL entre 25-100 ng/ml.
• Metoclopramida, Risperidona y fenotiazinas pueden exceder los 200 ng/ml.
• Verapamilo causa hiperPRL en 8,5%.• Verapamilo causa hiperPRL en 8,5%.
• Opioides y cocaina causan hiper PRL leve a través del receptor µ.
• 12-30% de mujeres con ACO con dosis más altas de estrógenos tienen un pequeño incremento de PRL.
Paciente 23 años sin antecedentes previos.En tratamiento con Risperidona hace 6 meses.
Amenorrea-galactorrea PRL : 211ng/mlRMI . Imagen compatible con adenoma? Tabique?
SuspendeRisperidona
PRL Normal
ANTIPSICOTICOS PRL ANTIDEPRESIVOS PRL
TIPICOS TRICICLICOS
Fenotiazinas +++ Amitriptilina +
Butirofenonas +++ Clomipramina +++
Tioxantenos +++ IMAO
ATIPICOS Pargilina +++
hPRL inducida por fármacos
ATIPICOS Pargilina +++
Risperidona +++ Clorgilina +++
Clozapina 0 IRSS
Quetiapina + Fluoxetina 1 caso reportado
Ziprasidona 0 Paroxetina +/-
Aripiprazol 0 Citalopram +/-
Olanzapina +
• Causa más frec de HPRL farmacológica. Cada AP la provoca en diferentes grados
• Efecto terapéutico: a través de los RD2 y RD4 de las áreas meso límbica y mesocortical respectivamente.
• Mecanismo HPRL: bloqueando los receptores D2 del sist. hipotalámico
hPRL inducida por fármacos: Antipsicóticos (AP)
• Mecanismo HPRL: bloqueando los receptores D2 del sist. hipotalámico infundibular
• Prevalencia: – 42-93% de mujeres en tratamiento con AP (> en edad fértil)– 18-72% de hombres
• Previa al uso de psicofármacos se debería incluir dosajes de TSH , T4L y PRL .
Hiperprolactinemiay tratamiento antipsicótico. Manifestaciones clínicas y manejo. PsiqBiol. 2013; 20(3):27-34
• Recomiendan:– Medición de PRL previo comienzo de AP.– Suspensión de AP por 3 días / sustitucion por otro AP en
pacientes sintomáticos.– Si la droga no puede ser discontinuada o sustituida y no hay
PRL previa a su comienzo se debe realizar una RMI selar.
hPRL inducida por fármacos: Antipsicóticos (AP)
PRL previa a su comienzo se debe realizar una RMI selar.– TRH en pacientes con hipogonadismo de larga evolución (sint.
de hipogonadismo o disminución de la masa ósea).– Primer paso en el tratamiento de la hPRL es suspender la
medicación si es posible, de lo contrario sustituirla por otra de similar acción. Si esto no es posible, considerar la cautelosa administración de AGONISTAS DOPAMINERGICOS bajo la supervisión del medico psiquiatra.
J Clin Endocrinol Metab, Feb 2011, 96(2): 273-288
PROLACTINOMA• Adenoma hipofisario productor de PRL.
• Mayoría son benignos (99%), pequeños (microPRL) y esporádicos.• El tamaño se relaciona con el valor de PRL. • Prolactinomas malignos: MTS a distancia.
• Mayoría en mujeres, máxima incidencia en edad fértil (2-80 años).
• 40-60% de los tumores hipofisarios (14% ANF, 13% GH, 5.9% ACTH).
• Incidentalomas hipofisarios 10-20% en autopsias y 4-20% en estudios de imágenes, 50 % prolactinomas.
Ezzat S Cancer. 2004 Aug 1;101(3):613-9
J Clin Endocrinol Metab 93: 331–338, 2008
J Clin Endocrinol Metab, Feb 2011, 96(2): 273-288
• Según el tamaño:- Microadenoma: < 10 mm- Macroadenoma: > 10 mm
(Riesgo de progresiónde micro a macro 7%)
PROLACTINOMA: Clasificación
de micro a macro 7%)
• Según la localización:- Intraselar- Supraselar- Seno cavernoso- Seno esfenoidal
HIPOFISSIS
NORMAL
Mujer 27 anos , amenorrea –galactorrea PRL 150
Mujer 27 años Amenorrea-galactorrea PRL 95 ng/ml
Mujer 35 años , amenorrea secundaria , galactorrea , PRL 700 ng/ml
Mujer 20 años amenorrea secundaria, galactorrea PRL 3500 ng/ml
Mujer de 37 años amenorrea-galactorrea de 3 años de evoluciónDisminución de la visión de 4 meses de evolución
PRL 4000 ng/ml
Varón 49 , pérdida visión OI de 2 años evolución, sin otros síntomas
PRL : 30.000
Varón de 14 años: retraso puberal y cefaleas PRL: 43.000 ng/ml
PROLACTINOMA: Clinica
• hPRL: altera la secreción pulsátil de GnRH e inhibe lasecreción de LH y FSH en consecuencia producehipogonadismo e infertilidad.
• Manifestaciones clínicas asociadas a laMasa tumoral (Macroadenomas):
• Manifestaciones clínicas asociadas a laMasa tumoral (Macroadenomas):
– Cefalea.– Alteración del Campo Visual (Hemianopsia bitemporal o defectos
temporales superiores). Visión borrosa o disminución de la agudezavisual - Parálisis de pares craneales oftalmoplejía.
– Síntomas de hipopituitarismo.– Apoplejía hipofisaria, hidrocefalia y convulsiones.
PRL basal (v.n. : 5-20 ng/ml )
Otros ejes Hipofisarios: TSH – T4L, TPO
PROLACTINOMA:Diagnostico
– TSH – T4L, TPO – LH , FSH , E2 , Testo ( varon )– Cortisol , GH, IGF1
PRL> 250 ng/ml: ProlactinomaPRL> 500 ng/ml: Macroadenoma
J Clin Endocrinol Metab, Feb 2011, 96(2): 273-288
Diagnóstico por Imágenes
�Rx simple silla
Diagnóstico Neuro-oftalmológico
PROLACTINOMA:Diagnostico
�Rx simple silla turca
�TAC�RMI
• Microadenoma• Macroadenoma
� Campo Visual con cúpula de Goldman
� Campo Visual Computarizado
Macroadenoma
33 anos , amenorrea 2 PRL : 246 ng/mlCVC : hemianopsia temporal OD
Tto; CAB 1m/sem Recupera ciclos , PRL < 3NO reduce tumor
CX TSE AP : Negativo PRL-GH-ACTH
Positivo LH y FSH : Gonadotropinoma
PROLACTINOMA:Tratamiento
Los agonistas Dopaminérgicos son la primera línea de tratamiento tanto en primera línea de tratamiento tanto en
micro como macroadenomas
D2 D2 agonists
Cabergoline and Bromocriptine
D2
� Tratamiento Médico Agonistas Dopaminérgicos
� Bromocriptina� Cabergolina� Otros : Quinagolide , Pergolide , Lisuride� Otros : Quinagolide , Pergolide , Lisuride
� Cirugía� Radioterapia� Expectante
Agonistas DopaminérgicosAgonistas Dopaminérgicos
Dosis Características
Bromocriptina 2,5 -7,5 mg/ día Unico utilizado en embarazo.Elevada tasa de abandono
Cabergolina 0,5-3 mg/1-2 veces Primera elección Cabergolina 0,5-3 mg/1-2 veces por semana
Primera elección Menos efectos adversos y mejor complianceSeguro en hiperPRL e infertilidad
Pergolide 0,005-0,2 mg/día FDA: solo aprobado en Parkinson
Quinagolide 0,075 -0,4 mg/día Unico no ergotamínico/Efectos adversos/Solo en Europa
Eficacia de los Agonistas Dopaminergicos sobre el tamaño tumoral
Agonistas Dopaminérgicos n >50% 25-50% <25% S/C
BEC 112 40,2 29 12 1980% de los pacientes poseen BEC 112 40,2 29 12 19
Pergolide 17 58 12 6 23,5
Quinagolide 104 48 20 17 14
CAB 190 45 34 6 15
Molitch ME, Endocrinology and Metab.Clinics 1999;28.1Molitch ME, Endocrinology and Metab.Clinics 1999;28.1--2525..
80% de los pacientes poseen algún grado de reducción
tumoral durante el tratamiento
Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: AnEndocrine Society Clinical JCE&M. 2011 96: 273-288
Shlomo Melmed et al
• Recomiendan AD para pacientes con hiperPRL sintomático con Micro-Macroadenomas (HQ)
• Se recomienda CAB por su mayor efectividad en reducir • Se recomienda CAB por su mayor efectividad en reducir PRL y tamaño tumoral (HQ)
• Monitoreo de PRL al mes y de RMI al año de iniciado tratamiento , salvo PRL no descienda y empeore clinica ( 3 meses)
• Sugieren NO tratar Micro –asintomáticos (VLQ)• Sugieren tratar con AD o ACO en micro con amenorrea
(VLQ)
La única limitación es la muy baja tasa de la muy baja tasa de
“CURACION”
Mujer de 37 años PRL 4000 ng/ml
1 año de tratamiento con BEC
PRL:18ng/ml (Bec 2,5)1 mes sin BEC : PRL :89 ng/ml
MRI luego de 9 años con BEC
Varón de 14 años: retraso puberal y cefaleas PRL: 43.000 ng/ml
Silla turca vacía luego de 18 meses con CAB 1,75 mg/sem y PRL mormal
HyperPRL Macro/microadenoma
Agonistas DA
1-3 años tratamiento
RMI Normal
Resto tumoral en la RMI
Continuar
Reducir dosis y frecuencia de AD
RMI NormalContinuar tratamientoSuspender AD
PRL
PRL PRL Normal
AsintomáticoSíntomas
AD Control
Monitoreo Con RMI
Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Guideline
Clinical JCE&M. 2011 96: 273-288Shlomo Melmed et al
• Sugieren que los AD pueden ser suspendidos en pacientes tratados por al menos 2 años , que lograron niveles normales de PRL y Sin imagen en la RMIniveles normales de PRL y Sin imagen en la RMI(VLQ)
• Monitoreo de PRL cada 3 meses el primer año y luego anual ; RMI solo si se eleva PRL
• Mujer menopáusica con MICRO podría suspender el tto ; con monitoreos de imagen
Endocrinol Nutr. 2013;60(6):308---319
Endocrinol Nutr. 2013;60(6):308---319
CONCLUSIONES• Frente al diagnostico bioquimico de hPRL < 100-150
ng/ml primero descartar hipotiroidismo, IRC, drogas antagonistas DA.
• hPRL asintomatica primero descartar macroprolactina.
• Previo comienzo de drogas que aumenten la PRL, solicitar dosaje (sobre todo antipsicoticos).
• Pacientes con hPRL sintomatica descartado todo lo previo solicitar RMI.
• Tratamiento de eleccion en Prolactinomas: AD.
Gracias!!!!!!!Gracias!!!!!!!