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Tratamiento Antipsicótico

Prof. Julio BobesPsiquiatría: Tema 29

Aspectos clave del tratamiento

Selección del antipsicótico apropiadosegún el perfil del paciente

Manejo terapéutico adecuado

Tolerabilidad a largo plazo

BUEN RESULTADO TERAPÉUTICO

+

+

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Tratamiento

Tratamientos biológicos Fármacos antipsicóticos Otros fármacos Terapia electroconvulsiva (TEC) Estimulación magnética transcraneal

(EMTC)

Tratamiento

Tratamiento psicosocial Cognitivo Orientado a la adherencia Actividades básicas de la vida diaria Dirigido a modificar el estilo de vida ETAC (cuidados intensivos)

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Tratamiento Biológicos

Históricos: Choques de Insulina (Cura de Sakel) Psicocirugía Medicamentos: Reserpina, opiaceos, etc.

Actuales: Medicamentos: Neurolépticos y Nuevos

Antipsicóticos. Otros (TEC, Estimulación Magnética

Transcraneal, etc.).

Fármacos Antipsicóticos

Típicos, neurolépticos (NLPs) Antagonismo de los receptores D2 Unión duradera al receptor D2

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APS típicos (comercializados en España)

Fenotiacinas: Derivados alifáticos: clorpromacina,

levomepromacina Derivados piperidínicos: tioridacina, Derivados piperacínicos: flufenacina, perfenacina,

trifluoperacina. Tioxantenos: zuclopentixol Butirofenonas: haloperidol Difenilbutilpiperidinas: pimocida Dibenzotiepina: clotiapina

APS atípicos o nuevos

Antagonistas 5HT2/D2 Asenapina Clozapina Lurasidona Olanzapina Paliperidona Quetiapina Risperidona Sertindol Ziprasidona

Antagonistas D2/D3 Benzamidas:

Amisulpride, sulpiride y tiapride

Agonistas parciales Aripiprazol

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Fármacos Antipsicóticos

Atípicos o nuevos o de 2ª generación 1. Antagonistas D2 y 5HT2A

Receptor 5HT2A: inhibe la liberación DA y estimula la del glutamato

2. Disociación rápida del receptor D23. Agonismo parcial receptor D24. Agonismo parcial 5HT1A

Receptor 5HT 1A: Acelera la liberación DA (a través de la inhibición del 5HT2A: inhibe “la inhibición”: desinhibe) e inhibe la de glutamato

Características de los antipsicóticos

CLASICOS: Bloqueo receptor D2. Eficacia síntomas (+) Efectos 2º de tipo

Extrapiramidal. (SEP) Riesgo de discinesia

tardía. Hiperprolactinemia

NUEVOS (ATÍPICOS): Bloqueo D2 y 5HT-2. Modulación receptor D2 Efcacia síntomas (+), (-),

cognitivos y afectivos. Bajo perfil SEP. Bajo riesgo de discinesia t. No hiperprolactinemia.

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¿Como se caracterizan los APS clásicos?

fundamentalmente, antagonistas competitivos de los receptores dopaminérgicos D2 de todas las vías. También son antagonistas de receptores de otros neurotransmisores (adrenérgicos, muscarínicos, serotonérgicos, etc.)

pero la relación antagonismo D2/5HT2A no siempre es claramente favorable a los receptores D2

como se creía hasta ahora y es el caso del haloperidol ya que en algunos casos esta muy igualada (perfenacina) y en otros casos es similar a los atípicos como la clopromacina en el que el antagonismo 5HT2A supera al D2

Vías

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INCISIVOS: Haloperidol Zuclopentixol Trifluoperazina Perfenazina Pimozide

“ATIPICOS”: Sulpiride Loxapina Amisulpride Clozapina

Antipsicóticos Clásicos ó Típicos

o SEDATIVOS:• Clorpromazina• Levomepromazina• Clotiapina• Tioridazina

o DEPOT:• Flufenazina• Zuclopentixol• Pipotiazina• Risperidona• Paliperidona• Aripiprazol

Nuevos antipsicóticos (Atípicos)

Bloqueo D2-5HT2

Clozapina Olanzapina Quetiapina Risperidona Ziprasidona

Modulación Dopaminérgica:

Amisulpride Aripiprazol

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Antipsicóticos atípicos

Acción farmacológica Efecto neurotransmisor

1. Antagonismo 5HT2A Liberación DA en determinadas áreas:• Estriado: - EPS• Córtex prefrontal: - Síntomas negativos, cognitivos y afectivosDisminución liberación glutamato: - Síntomas positivos

2. Antagonismo D2 con disociación rápida

No producción de EPS

3. Agonismo parcial D2 Estabiliza la neurotransmisión DA

4. Agonismo parcial 5HT1A Aumento liberación DADisminución liberación glutamato

Perfil del antipsicótico ideal

Detección Precoz Control Sínt. Prevención Recaídas

•Eficacia en todo tipo de síntomas

•Prevención de recaídas y suicidio

•Buena tolerancia -No toxicidad

•Facilidad de administración (IM, depot, etc.)

•Facilita la rehabilitación funcional

•Bien aceptado por el paciente.

Rehabilitación

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Antipsicóticos atípicosAcción receptorial Molécula

Antagonismo D2 y 5HT2A ClozapinaOlanzapinaPaliperidonaQuetiapinaRisperidonaZiprasidona

Antagonismo D2 y 5HT2ADisociación rápida D2

ClozapinaQuetiapina

Antagonismo D2 y 5HT2AAgonismo parcial 5HT1A

ClozapinaQuetiapinaZiprasidona

Antagonismo D2 y 5HT2AAgonismo parcial D2Agonismo parcial 5HT1A

Aripiprazol

Perfil receptorial de los APS

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Perfil receptorial de los antipsicóticos atípicos

APS – afinidad para el receptor D2

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K-off (velocidad de disociación): característica esencial de atipicidad de los APSs

% de ocupación de receptores D2, para la aparición del efecto APS y de SEP

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Perfil de efectos secundarios de antipsicóticos atípicos

Efectos secundarios extrapiramidales

Efectos 2º vegetativos

Dosis bajas Dosis altas

Amisulpride - + ++

Clozapina + + +++

Olanzapina + + +++

Quetiapina + + ++

Risperidona + ++ ++

Sertindol - - ++

Ziprasidona + + ++

Zotepina + ++ ++

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Bases racionales del tratamiento

Locus Niger

A. TegmentalVentral

Estriado: Caudado,

Putamen y G. Pallidus Corteza Frontal

Accumbens

Vias dopaminérgicas y efectos clínicos de su bloqueo

Meso-Límbica (A-10): Su bloqueo disminuye los síntomas positivos y la hiperdopaminergia del accumbens.

Meso-Cortical: Existe una hipodopaminergia que puede ser mejorada por algunos de los nuevos antipsicóticos, está asociada al déficit cognitivo.

Nigro-Estriada: El bloqueo produce síntomas extrapiramidales, acatisia y parkinsonismo.

Tubero-Infundibular: El bloqueo libera la secreción de prolactina.

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Vías dopaminérgicas, esquizofrenia y antagonismo

Via DA Esquizofrenia estado

Síntomas derivados

Antagonismo D2

Mesolímbica Hiperactiva Sínt. positivos Disminución sx positivosDisminución del placer/recompensa

Mesocortical Hipoactiva Sínt. negativos (DL y VMPC)Sínt. cognitivos (DLPFC)Sínt. afectivos (VMPFC)

Producción sint. negativos 2ºNo mejora/empeoramiento sínt. cognitivosNo mejora/empeoramientosínt. afectivos

Nigroestriatal Normal Efectos extrapiramidales(EPS)Discinesia tardía

Tubero-infundibular Normal Hiperprolactinemia

Efecto de los Nuevos APS y Perfil de Eficacia-Tolerancia

Selectividad vía Meso-Límbica (A-10): Menor nivel de EPS/Discinesia Tardía

Bloqueo antagonistas NMDA: Mejoría Psicosis, cognición y Sintomas (-)

Bloqueo del receptor 5HT-2: Mejora la tolerancia del bloqueo D2 Mejoría de la función cognitiva.

Incremento de la Expresión C-FOS en C. Prefrontal: Mejoría cognición y síntomas afectivos.

G. Maguire, A.P.A. 2002

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La ocupación de receptores D2

predice la respuesta clínica

Kapur y cols. Am J Psychiatry 2000

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

< 65 > 65

Porcentaje de ocupación de receptores D2

p = 0,07 en síntomas (+) del PANNS

Porc

enta

je d

e re

spon

dedo

res

ICG

(p

< 0

,001

)

Respuesta Ausencia de respuesta

La ocupación de receptores D2

del estriado predice acatisia/SEP

Kapur y cols. Am J Psychiatry 2000

0102030405060708090

Sujetos individuales

78%

Sujetos con acatisia/SEP

(%)

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El problema del incumplimiento

La necesidad de hospitalización se duplica en los que no toman bien el tratamiento (Curson, 85).

74 % de los pacientes abandonan el tratamiento en 2 años (Weiden, 91).

El abandono de los APS es la mayor causa de recaídas, y induce un riesgo seguro de reagudización y un deterioro en el funcionamiento social (Johnson, 83).

Consecuencias de la interrupción de los APS

Mayor gravedad clínica (Curson, 85)

Mayor duración del periodo de recuperación (Loebel, 95).

Mayor índice de refractariedad (Loebel, 95). Mayor riesgo de suicidio (Cohen, 64)

Mas conductas violentas (Virkunen, 74; Tanay, 87)

Peor pronóstico a largo plazo (Wyatt, 95)

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APS de liberación prolongada

Haloperidol (Haldol) Flufenacina (Modecate) Pipotiazina (Lonseren, Piportil) Zuclopentixol (Clopixol) Risperidona (Risperdal Consta) Olanzapina (Zypadhera) Paliperidona (Xeplion) Aripiprazol (Sustena) Flupentixol -no comercializado en España- (Fluanxol)

Efectos secundarios posibles

SNC: Sedación-Agitación. Extrapiramidales:

Temblor, distonías, akatisia, parkinsonismo.

Discinesia tardía Convulsiones S. neuroléptico maligno

Anticolinérgicos: Sequedad de mucosas. Estreñimiento, reten. orina Vista borrosa

Cardiovascular: Hipotensión ortostática Alteraciones ECG Aumento del QT Fibrilación ventricular

Endocrino: Hiperprolactinemia Amenorrea-impotencia Galactorrea, ginecomastia Aumento de peso Resistencia a la insulina

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Consecuencias potenciales de la elevación de prolactina

Amenorrea

GalactorreaAumento del pecho

Impotencia

Ginecomastia

Elevación deProlactina

Disfunciónsexual

Osteoporosis

Efectos Secundarios Posibles

Hematológicos: Leucopenia Agranulocitosis

Dermatologicos: Fotosensibilidad Alergias

Oftálmicos: Retinopatía pigmentaria ¿Cataratas?

Hepáticos: transaminasas Hepatitis colestásica

Otros: Enlentecimiento motor Afectación cognitiva Alteración conciencia Disminución de la

expresividad emocional

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Contraindicaciones (relativas)

Enf. de Parkinson Arterioesclerosis Alt. del QT en ECG Epilepsia Insuf. hepática Insuf. renal

Hemiplejia Glaucoma ángulo

agudo Tumor cerebral Hipertrofia prostática Gestación Alt. hematológicas

Tratamiento de los SEP

Hipertonía, Rigidez, Parkinsonismo: Anticolinérgicos. Benzodiacepinas...

Temblor: Anticolinérgicos Betabloqueantes

Discinesia Tardía: Tetrabenacina Vit. E, Melatonina MUY RESISTENTE

Acatisia: Tetrabenacina Betabloqueantes BZDs Anticolinérgicos Antidepresivos Reducir dosis...

MEJOR: Usar APS con

bajo perfil de EPS

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Bajo riesgo de ef. 2º extrapiramidales: ventajas de los antipsicoticos atípicos

Menos riesgo dediscinesia tardía

Menos efectos motores-estigma

Menos disforia

Mejoría cognitiva

Menos síntomas negativos

secundarios

Ventajas de ausencia de SEP

Mejoradherencia

Jibson and Tandon 1998

El estigma puede ser debido a efectos secundarios neurolépticos

Los signos más evidentes de la enfermedad pueden estar debidos a los efectos

secundarios de la medicación neuroléptica

ESTIGMA

ALTERACIÓN DE LA FUNCIONALIDAD

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Los efectos secundarios cognitivos

Disminución de la capacidad de aprendizaje/estudio

Dificultades para leer y memorizar

• Disminución de las posibilidades de empleo• Disminución del desarrollo social/laboral

Los efectos secundarios y las relaciones sociales

Dificultades para establecer relaciones personales

Dificultades para participar en actos públicos (sequedad de boca)

Alteraciones de la esfera sexual

• Aislamiento•Disminución de la autoestima

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Los efectos secundarios y las habilidades / aspecto físico

Torpeza motora Lentitud

Falta de expresión facial

• Rechazo social• Pobre integración en la sociedad

Posibles estrategias a seguir

EscaladaProgresiva de dosis

Ventajas

-Mejor tolerabilidad-Mínima dosis eficaz

Inconvenientes-Tardanza eficacia

Dosis de choque

Ventajas

- Rapidez de eficacia

Inconvenientes- ¿Peor tolerabilidad?

¿Qué dosis es la ideal ?

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Dosis idónea de antipsicóticos

EFICACIA: La que garantice un bloqueo suficiente de los receptores D2 en S. límbico: APS con K-off rápida: Dosis Altas APS con Selectividad Límbica: Dosis Altas APS con riesgo de SEP: Dosis Medias/Bajas

TOLERANCIA: La que evite una ocupación excesiva en el estriado/cortex frontal. Risperidona, Haloperidol, etc. Dosis medias/bajas Olanzapina, Ziprasidona, Amysulpride: Medias-Altas Clozapina, Quetiapina, Aripiprazol: Altas.

Mantenimiento de los APS

APS CON ALTO RIESGO DE SEP: Ajustar la dosis a la mínima posible

para el control de los síntomas positivos.

APS CON BAJO RIESGO DE SEP: Mantener dosis altas, que garantizan la

estabilidad y minimizan las recaídas.

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Factores que afectan al cumplimiento-adherencia terapéutica

Gravedad de la enfermedad Inducción de síntomas colaterales,

especialmente extrapiramidales Estigmatización temprana Primer contacto adecuado Recuperación cognitiva Contacto familiar Contacto con la comunidad Momento de reintegración Opinión de la población Factores profesionales Causas estructurales