Post on 12-Feb-2015
Insuficiencia Hepática. UANCV
Dr. Marcos Pavel Cutimbo Quispe
Medico Internista
ESSALUD JULIACA.
Insuficiencia hepática.
Concepto: incapacidad del hígado de cumplir con sus
funciones naturales.
Clasificación:
Aguda: de instalación reciente, con rápido deterioro de la
función hepática. Ej.: Hepatitis fulminante (Falla hepática
Aguda).
Crónica: de instalación lenta y progresiva, pudiendo
manifestarse clínica y/o laboratorialmente según el grado de
insuficiencia hepática. Ej.: Cirrosis descompensada.
Desafíos clínicos
en la falla hepática aguda
Impredecible
Devastadora
Letal
Introducción
“Tormenta” de citokinas, metabolitos
y mediadores inflamatorios
Aparato circulatorio
Mayor riesgo de infecciones
bacterianas y fúngicas
Coagulopatía
Pulmón Riñón
Falla multiorgánica
Metabólico
Introducción
Cerebro
Disturbio en la regulación del agua cerebral
Edema cerebral
Hipertensión
endocraneana
Enclavamiento
Sheron N, J Hepatol 1991
Definición
“Sindrome clínico de variada etiología que resulta
de una necrosis hepática masiva que produce una respuesta
multiorgánica, pudiendo conducir a la muerte aún cuando
la función hepatocelular se haya recuperado”
Dis.Trey and Davidson , Progress in Liver Dis1970 O´Grady J, Schalm SW. Lancet 1993
O´Grady J, Sem. Liver Disease 1996
Clasificación funcional de hepatitis agudas
Hepatitis Fulminante
Hepatitis Aguda
<
20%
Mortalidad
80 %
20–50 % Hepatitis Aguda Grave
10 %
Tiempo
de Protrombina
> 50 %
0 %
Representa menos del 2 % de todas las hepatitis agudas con ictericia
Hepatitis Aguda + Caida de Quick
Hepatitis Aguda + Caida de Quick+Encefalopatía
Hepatitis Aguda
Durand , J Hepatol 2006
De qué mueren los pacientes?
Falla Hepática Aguda
Edema cerebral
Infecciones
Falla multiorgánica
Disminución de presión de perfusión cerebral
Enclavamiento
Ostapowicz G, Ann Int Med 2002 Jalan R, Semin Liver Dis 2003
Reconocimiento
Ictericia
Coagulopatía Alteración del
estado neurológico
Enfermedad
hepática
aguda
26 semanas
Tpo de protrombina 50 %
RIN 1.5
Factor V 50 %
Progress in Liver Dis.Trey and Davidson (1970) O´Grady J, Lancet 1993
Schalm SW, Sem. in Liver Dis 1996
Alteración del estado neurológico Criterios de West Haven para encefalopatía hepática
Manifestaciones neurológicas de enclavamiento
Manifestaciones neurológicas de enclavamiento
Alteración del estado neurológico
Insuficiencia hepática aguda grave
Forma de Presentación
Ictericia
Encefalopatía
1 sem
IHAG Hiperaguda
Ictericia 1 a 4 semanas
Encefalopatía
IHAG Aguda
Ictericia 4 a 26 semanas
Encefalopatía
IHAG Subaguda
O’Grady, Lancet 1993
Falla Hepática Aguda: Un mismo síndrome?
Edema cerebral
Sobrevivientes
Impacto según velocidad de presentación
(ictericia-encefalopatía)
Ellis A, J Hepatol 1995
Schmidt, Critical Care Medicine 2006 O’Grady, Lancet 1993
229 pacientes con
encefalopatía III-IV
100
80
60
40
20 -
0 - Hiperaguda Aguda Subaguda
Po
rce
nta
je d
e p
acie
nte
s
9 %
25
20
15
10
5
0 0 II III
Po
rce
nta
je d
e p
acie
nte
s
I IV
Falla subaguda
Falla aguda
Grado de encefalopatía a la presentación Impacto pronóstico
Etiología de la injuria
Hepatitis Viral Aguda A
B
Delta
E
Herpes simplex, VZV, Herpes 6
Epstein Barr
Citomegalovirus
Parvovirus B19
Adenovirus
Drogas Paracetamol
Tetraciclinas
Isoniazida-PZ
Halotano y derivados
Inhibidores de la monoamino-oxidasa
Antiinflamatorios no esteroides
Antitiroideos
Esteatosis Microvesicular Embarazo
Síndrome de Reye
Origen Vascular Hepatitis isquémica (shock)
Síndrome de Budd Chiari agudo
Enfermedad veno-oclusiva
Tóxicos Hongos del grupo Amanita
Solventes clorados/Fósforo blanco
Toxinas de origen vegetal
Cocaína - Ecstasy
Misceláneas Enfermedad de Wilson
Invasión tumoral masiva
Hepatitis autoinmune
Toda causa de hepatitis aguda
Etiología e implicancias pronósticas
Falla Hepática
Hiperaguda
Falla Hepática
Aguda
Falla Hepática
Subaguda
Hepatitis A
Paracetamol
Isquemia
Drogas (exc paracetamol)
Cualquiera
La forma de presentación es dependiente de la injuria original
Injuria única,
intensa y autolimitada
Injuria progresiva
y repetitiva
Mecanismos metabólicos
e inmunomediados + capacidad de regeneración
Daño
Hepático Regeneración
Hepática
Injuria
Factor Tiempo Insuficiencia
hepática Restitución
“ad integrum”
Higado
Fisiopatogenia de la falla hepática
Shoemaker M, Clinical Science 2004
Gran capacidad
reparadora Kit
de supervivencia
Mecanismos
protectores
Superoxido
dismutasa Catalasas
Peroxidasas
Antioxidantes
Glutation
Hepatocitos quiescentes
Celulas ovales
Fausto, J Hepatol 2000
Ramadori, J Gastro Hepatol 2001
Ambiente
favorable
Injuria
Fisiopatología En condiciones basales
Shoemaker M, Clinical Science 2004
Gran capacidad
reparadora Kit
de supervivencia
Mecanismos
protectores
Superoxido
dismutasa Catalasas
Peroxidasas
Antioxidantes
Glutation
Hepatocitos quiescentes
Celulas ovales
Fausto, J Hepatol 2000
Ramadori, J Gastro Hepatol 2001
Ambiente
favorable
Injuria
Fisiopatología
Especies reactivas
de oxigeno
Acidos
biliares
Metabolitos
tóxicos
Shoemaker M, Clinical Science 2004
Gran capacidad
reparadora
Metabolitos
tóxicos Kit
de supervivencia
Mecanismos
protectores
Especies reactivas
de oxigeno
Acidos
biliares
Ambiente Inflamatorio
Apoptosis
Necrosis
Ambiente
favorable
Kasahara, 2000
Fisiopatología En condiciones basales
Shoemaker M, Clinical Science 2004
Gran capacidad
reparadora
Metabolitos
tóxicos Kit
de supervivencia
Mecanismos
protectores
Especies reactivas
de oxigeno
Acidos
biliares
Ambiente Inflamatorio
Apoptosis
Necrosis
Ambiente
favorable
Fisiopatología
Hígado
TNF
IL-1
IL-6
GCSF
IFN γ
IL-10
TGF-beta
Citoquinas
anti-inflamatorias
Alteraciones locales
y sistémicas
Severo insulto
Hiperproducción de citokinas
Endotoxemia
Liberación por hepatocitos necróticos
Falta de detoxificación hepática
Sheron, Hepatology1981
Deulere, Hepatology 1990
Pinsky, J Hepatol 1993 Michie, NEJM 1983
Fisiopatología
Citoquinas
pro-inflamatorias
Severo
insulto inicial
Complemento FAS- Antigen
MAC (Membrane Attack
Complex) Apoptosis
Citolisis
Daño hepatocitos vecinos:
Citoquinas
Daño
sistémico
“Efecto dominó” o cómo lo local se hace sistémico?
Detoxificación
y función de filtro Síntesis
Producción de citokinas
Teoría de la “masa crítica”
Déficit de:
Factores tróficos
Glucidos
Lipidos
Proteinas (albumina,
factores coagulación)
Sindrome de respuesta inflamatoria sistémica
Circulación Hiperdinámica
?
Fisiopatología del Hígado Insuficiente
Villar.Gomez, Rev Cub de Med 2004
El hígado insuficiente y su disfunción
detoxificadora
- Endotoxinas
- Productos tóxicos de
origen gastrointestinal
y sistémico
- Prod de degradación
- Endotoxemia Sistémica
- Metabolitos tóxicos
-Citoquinas
pro-inflamatorias
* Mercaptanos, amoniaco, lactatos, AA aromat, BZD, opioides endogenos, fenoles, indoles,
melatonina, ac gaba amino butírico, encefalinas, AG cadena corta.
*
TNF α
IL 10 IL 8
PAF
Severa disfunción circulatoria
Hipoxia Tisular
Modelo tipo
“sepsis”
El hígado necrótico como productor de
citokinas
TGF
Jalan R,, J Hepatol 2002
Ferraz-Neto, Transp Proc 2008
“Toxic liver syndrome”
Izumi I, Gut 1994
Peilmuter, 1993 J Hepatol 2002
El hígado necrótico como productor de
citokinas
La hepatectomía condiciona la caida en los niveles
circulantes de citokinas (TNF alfa, IL 6)
Disminución de la hipertensión endocraneana Cornell, Hepatology 1990
Jalan R,, J Hepatol 2002
Ferraz-Neto , Transp Proc 2008
Masson J, Am J Physiol 1999
At Dr F Cairo
Sustancias
vasoconstrictoras
Sustancias
vasodilatadoras
Glucagon
Factor natriuretico atrial
Sustancia P
Prostaciclina
Calcitonina
Oxido nítrico Endotelinas (ET-1)
Injuria
Insuficiencia
hepática
Arginina vasopresina
SN simpático
Factor activador de plaquetas
SRAA
Tirosina
Tromboxano A2
Deulere, Hepatology 1990
Pinsky, J Hepatol 1993
Rolando, , Hepatology 2005
Zang, Am J Physiol 1994
Alteraciones Hemodinámicas en la Falla
Hepática Aguda
Alteraciones circulatorias en la
falla hepática aguda
Hepático Renal
Vasodilatación y circulación hiperdinámica
Hipotensión arterial
Hipovolemia relativa
Esplácnica
Vasoconstricción
“Sindrome
hepatorenal”
Vasoconstricción
perisinusoidal
Hipertensión portal
Pulmonar Vasoconstricción (ET 1)
y apertura de shunts (NO)
“Sindrome hepatopulmonar”
Cerebral
Vasodilatación
“Hipertensión
endocraneana”
Wong, Clin Liver Dis 2000
Vallance, Lancet 1991
Abrams, Clin Liver Dos 1998
Riordan, Cñin Liver Dis 2000
Shiota, Hrpatology 1998
Rahman, Am Alim Pharm 1989
Vasodilatación y circulación hiperdinámica
(hipovolemia relativa)
Baja diferencia arterio venosa de oxigeno
Hipotensión arterial (óxido nítrico)
Patrón tipo “sepsis”
Patrón circulatorio prevalente
Alteraciones Hemodinámicas en la Falla
Hepática Aguda
Desequilibrio osmótico
cerebral
Tumefacción
astrocitaria
Amonio
Astrocito
Citokinas
(IL 1, IL 6, TNF)
Estado inflamatorio
sistémico
Endotelio
Sintesis de Oxido Nítrico Sintesis de Glutamina
Vasodilatación
Aumento flujo cerebral
Edema
cerebral
Glutamato
Encefalopatía en la falla hepática aguda
Nissen Bjerring,Metab Brain Dis 2009
Butterworth, Brain Research 2010
Blei, J Hepatol 2000 Rose C., Journal of Neurochemistry suppl 2006
Desequilibrio osmótico
cerebral
Tumefacción
astrocitaria
Astrocito
Estado inflamatorio
sistémico
Endotelio
Sintesis de Oxido Nitrico Sintesis de Glutamina
Vasodilatación
Aumento flujo cerebral
Edema
cerebral
Glutamato
Pérdida de la
autoregulacion cerebral
Restricción del
consumo energético
Encefalopatía en la falla hepática aguda
Activadores
gabaergicos
Lipofucsina
Ligandos
de BDZ
Radicales libres
Nitrosaminas Neurotoxinas de
origen intestinal
(-) superoxido
dismutasa Cu/Zn (-) hemoxigenasa
1 cerebral
Jones EA, Ann Liver Dis 2000
Albrecht J, J Neuro Sc 1999
Butterworth, Brain Research 2010
Butterworth, Sem Liver Dis 1996
Disminución de los factores de coagulación
(fibrinogeno, II, V, VII, IX y X)
Disminución de ATIII
Trombocitopenia y disfunción plaquetaria
Coagulación intravascular diseminada ?
Baja incidencia de sangrado espontáneo
(hemorragia digestiva alta 6%, hemorragia cerebral <1%)
Coagulopatía en la falla hepática aguda
O’Grady, Sem Liver Dis 1986
Insuficiencia renal en la falla hepática aguda
Elevada mortalidad
Complicación frecuentemente subestimada Prevalencia 30-50%.
75% de los casos en intoxicación con paracetamol.
Su presencia constituye un signo de mal pronóstico
Etiología multifactorial.
Lancet 1995 Jan 21;345(8943):163-9.
Etiología Multifactorial
Trastornos hemodinámicos
Uso de fármacos nefrotóxicos
Injuria x el mismo tóxico que causa la lesión hepática (Amanita phalloides, paracetamol, AINEs).
Etiología funcional por vasoconstricción renal
(aumento de ARP y disminución de PG urinarias)
Asociados a Sepsis.
Insuficiencia renal en la falla hepática aguda
Factores predisponentes
- Deficiente opsonización (compl. y fibronectina)
- Deficiente adherencia de neutrófilos
- Disminución en la función de células de Kupffer
Rolando, Semin Liver Dis 1996 Rolando, Hepatology 2000
Shawcross D , J Hepatol
50-80% infecciones bacterianas
11% infecciones fúngicas (Cándida y Aspergillus)
Infecciones en la falla hepática aguda
Bacteriemia Respiratoria Urinaria Cateter
Porc
enta
je d
e p
acie
nte
s
Rolando, Hepatology 1990
70
60
50
40
30
20
10
0
Rto de Blancos > 11000/ L
Temperatura >38 °
Expresión clínica
Inferior al 50 %
Infecciones en la falla hepática aguda
Mortalidad de 85 %
33 % 33 % 33 % Trasplante de
Emergencia Mejoría con
restitución ad integrum
Mejoría en el manejo intensivo de los pacientes
Neurointensivismo y neuroprotección
Optimización del Trasplante Hepático
Mortalidad en la falla hepática aguda
Mortalidad
Hepatology 2008;47:1401-1415
Antes
Ahora
Mortalidad post-Tx en falla hepática aguda
Sobrevida post-Trasplante en distintos períodos
King’s College
Hepatology 2008;47:1401-1415
De qué depende el pronóstico?
Hepatitis Fulminante
Mortalidad
> 80 %
Quick 20–50 %
Hepatitis Aguda
Grave
30 %
Sin encefalopatía 10 %
Quick 20–50 %
Grado I-II
Grado
III-IV
Trey C, Can Med Assoc 1972
La encefalopatía como marcador pronóstico
Encefalopatía
Predicción del desarrollo de encefalopatía
en pacientes con hepatitis aguda severa
Takikawa Y, The Fulminant Hepatitis Study Group of Japan, Dig Dis Sci 2006
164 pacientes
HAG
51 pacientes ( 31% )
desarrollaron EPS
113 pacientes ( 69 % )
recuperación sin EPS
48 pacientes ( 29 % )
Hepatitis fulminante
3 pacientes ( 2 % )
falla hepática tardía
Hepatitis
TP < 40 %
La encefalopatía como marcador pronóstico
Bernal, 2007
Desarrollo de encefalopatía
RIN
Bilirrubina al Dx
Compromiso extrahepáticos
Criterios Pronósticos: Severidad de la Injuria
Posibilidad de Sobrevida
Criterios Pronósticos: Impacto del SIRS
Progresión de la encefalopatía en relación a SIRS
Pacientes con FHA sin infección
Sin componente SIRS
1 componente SIRS
2-3 componentes SIRS
25 %
35 %
50 %
SIRS + infección: 79 %
Vaquero J, Gastroenterology 2003
Pronóstico según compromisos orgánicos
por SIRS en pacientes con IHAG
70 60 50 40 30 20 10 0
0 1 órgano 2 órganos 3 órganos
Porc
enta
je d
e p
acie
nte
s
Rolando, Hepatology 2000
Fallecidos
Egreso Hospitalario
Trasplantados
Criterios Pronósticos: Severidad de la Injuria
Cómo evitar la caída?
“La insuficiencia hepática debe ser sospechada
antes de la aparición de la encefalopatía”
Insuficiencia Hepática Aguda Incipiente: (Ictericia + Tiempo de protrombina < 50 %)
Criterios Pronósticos
Estadio de marcado deterioro de la función hepática
que precede a la aparición de la encefalopatía
Honkoop, Hepatology 2000 Bernuau, Lancet 1993
Ictericia + Tiempo de protrombina < 50 %
Evaluar drogas
Suspender
Etiología
Tratamientos específicos
Bernuau, Barcelona 2001
Rápida derivación a una Unidad de Trasplante Hepático
Evaluar drogas
Suspender
Etiología
Tratamientos específicos
Bernuau, Barcelona 2001
Sospechar “a priori” que cualquier enfermedad
hepática aguda es secundaria a drogas
Los tratamientos específicos son más efectivos
antes del desarrollo de encefalopatía
Rápida derivación a una Unidad de Trasplante Hepático
La espera puede volver a un paciente intrasladable a
partir del desarrollo de la encefalopatía
EPP
Aciclovir 8-10 mg/Kg, 3/d
N-acetilcisteína (MUXATIL)
Corticoides
Interrupción del embarazo
D-penicilamina
Antídoto
• Herpes simplex
• Hepatitis por Paracetamol
• Hepatitis autoinmune
• Esteatosis del embarazo
• Enfermedad de Wilson
• Hepatitis por A Phalloides
Tratamiento antiviral • Hepatitis B
Erradicar el agente causal
Interrumpir el mecanismo de injuria hepática
Tratamientos Específicos
Prevenir progresión (?)
Suspensión de fármacos
Prevenir progresión de encefalopatía (?)
Limitar severidad de la injuria (?)
Limitar compromiso de órganos extrahepáticos
Maximizar posibilidades
Recuperación espontanea
Trasplante exitoso
Reconocimiento temprano y manejo inicial
Wendon J, EASL 2009
Primero no dañar
Estudio de N-Acetilcisteina en falla hepática aguda
no inducida por paracetamol
Prevenir la progresión es posible?
Mejoría significativa en la sobrevida
espontánea para coma grado I-II (p=.02)
Menos pacientes trasplantados en el grupo
de NAC (32% vs. 45%; p < 0.09)
NAC bien tolerada
Schmidt, Hepatology 2008
Vergani, AASLD 2007
Actuaría por repleción de glutation y disminución de edema cerebral
Soporte Hepático Artificial
en la Falla Hepática Aguda
Puente hacia el
trasplante hepático
Puente hacia la
regeneración hepática
…Y cuando se queman las naves?
Detoxificación
Sindrome de respuesta inflamatoria sistémica
Síntesis
Circulación Hiperdinámica
Diferentes toxinas
circulantes:
Hidrosolubles
Ligados a albumina
Déficit de:
Factores tróficos
Factores de
coagulación Producción de citokinas Prometheus
Mars
Plasmaféresis
Dialisis de albumina
Ringe, Ann Surg 1993
Jalan, J Hepatol 2002 Hepatectomía
Sistemas
biológicos
Fisiopatología del Hígado Insuficiente: Relación con los sistemas de soporte hepático
Sedantes
Antieméticos
Analgésicos – AINE
Plasma o factores de coagulación
Expansores de volumen
Procedimientos invasivos
Qué NO hacer en la espera?
La falla hepática fulminante es una condición clínica devastadora
asociada a elevada morbi-mortalidad.
El mayor conocimiento de su fisiopatología nos brinda sustento
para un mejor manejo terapéutico de estos pacientes.
El trasplante hepático es el único tratamiento efectivo.
Conclusiones
Recordar
Ictericia + Quick < 50 % + Encefalopatía
El reconocimiento temprano
y la derivación adecuada pueden
cambiar la historia de estos enfermos!
Preguntas? Muchas gracias.