Post on 18-Oct-2020
ACTUALIZACIACTUALIZACIÓÓN EN TRATAMIENTO N EN TRATAMIENTO RADIOMETABRADIOMETABÓÓLICO DEL HUESO LICO DEL HUESO
METASTMETASTÁÁSICOSICO
Francisco José Pena Pardo
(Servicio de Medicina Nuclear)
•El cáncer óseo metastásico es una complicación severa y común en la
enfermedad avanzada:
Hasta un 70% de los pacientes con c. próstata y mama
Hasta 30% en c. pulmón, vejiga y tiroides
•El manejo de estos pacientes debe ser multidisciplinar e incluye:
Analgesia, Bifosfonatos
Radioterapia, Cirugía
Quimioterapia, Hormonoterapia
Radioisótopos
Radioterapia metabólica (RTM)
•Tratamiento de tumores mediante radiofármacos que hacen llegar a la
célula tumoral, de forma selectiva y dirigida, una dosis de radiación que
la destruye junto con unas pocas células vecinas, preservando el resto
de tejidos adyacentes.
•Los radiofármacos dirigidos a hueso se han utilizado clásicamente con
intención paliativa en el dolor óseo metastásico de localización múltiple.
Radiofármacos dirigidos a hueso
•Liberan selectivamente radiación ionizante a áreas de actividad
osteoblástica aumentada
•Diana: Ca-hidroxi-apatita en la metástasis
•Clasificación química:
Catiónicos (análogos del calcio) 89Sr 223Ra
Aniónicos (bifosfonatos) 153Sm-EDTMP 188Re/186Re-HEDP
•Según el tipo de emisión:
Emisores β (rango: mm) 89Sr 153Sm 186Re 188Re 32PEmisores de “corto alcance” (rango:µm)
-117mSn: emisor de electrones de conversión-223Ra: emisor α
Ca
Sr
Ra
Criterios de selección del radiofármaco
•Captación selectiva (por afinidad natural o a través de la unión a
difosfonatos o fosfatos)
•Vida media física del radioisótopo, determinante en parte de la:
Tasa de dosisTiempo a respuesta
•Rango o alcance de la partícula:
Influye en la toxicidad relacionada con el tratamiento
TABLE 1 Physical Characteristics of Therapeutic Radionuclides for Bone Pain Palliation
Radionuclide Half-life
Maximum energy (MeV)
Mean energy (MeV)
Maximum range
γ Emission (keV)
32P 14.3 d 1.7 (ß) 0.695 (ß) 8.5 mm None 89Sr 50.5 d 1.4 (ß) 0.583 (ß) 7 mm None 186Re 3.7 d 1.07 (ß) 0.362 (ß) 5 mm 137 188Re 16.9 h 2.1 (ß) 0.764 (ß) 10 mm 155 153Sm 1.9 d 0.81 (ß) 0.229 (ß) 4 mm 103 117mSn 13.6 d 0.13 and 0.16 conversion
electrons
<1 µm 159
223Ra 11.4 d 5.78 (α) (average)
<10 µm 154
TABLE 2 Administered Activities, Typical Response Times and Duration, and Retreatment Intervals for Bone-Seeking Radionuclides
Radiopharmaceutical
Usual administered
activity
Typical response
time
Typical response duration
Retreatment interval
32P 444 MBq
[fractionated] 14 d 10 wk >3 mo
89SrCl2 148 MBq 14–28 d 12–26 wk >3 mo 186Re-HEDP 1.3 GBq 2–7 d 8–10 wk >2 mo 188Re-HEDP 1.3–4.4 GBq 2–7 d 8 wk NE 153Sm-EDTMP 37 MBq/kg 2–7 d 8 wk >2 mo 117mSn-DTPA 2–10 MBq/kg 5–19 d 12–16 wk >2 mo 223RaCl2 50–200 kBq/kg <10 d NE NE
NE = not established.
Criterios de selección de pacientes
•Gammagrafía ósea poco antes del tratamiento (FUNDAMENTAL)
•Hemograma / reserva hematopoyética
La mielotoxicidad reversible es el efecto adverso más frecuente en esta
terapia
Una infiltración difusa de M.O. (patrón “superscan” en gammagrafía ósea)
Es importante el timing entre este y otros tratamientos mielosupresores
•Bioquímica (función renal y hepática adecuadas):Una pobre función renal retrasará el aclaramiento del radiofármaco,
aumentando la dosis corporal total y potencialmente su toxicidad
Anterior
99mTc-MDP 153Sm-EDTMP
Posterior
99mTc-MDP 153Sm-EDTMP
Criterios de selección de pacientes
•Otras consideraciones:
Contraindicaciones
Valor del tratamiento temprano
Tratamiento paciente-específico (tiempo hasta la respuesta, duración prevista de respuesta, reserva de la médula ósea)
Terapia combinada
TABLE 3 Criteria for Patient Selection for Bone-Seeking Radionuclide Therapy
Treatment indications
Treatment refractory to bone pain despite analgesics
Positive bone scan; abnormal uptake corresponding to pain sites
Hematology: Hb > 90 g/L; white cell count > 4 x 109/L; platelets > 100 x 109/L
Renal function: urea < 12 mmol/L; creatinine < 200 mmol/L
Absolute contraindications
Pregnancy
Acute spinal cord compression
Acute or chronic renal failure; glomerular filtration rate < 30 mL/min
Precautions
Urinary incontinence; catheterize before treatment
Vesicoureteric or bladder outflow obstruction; consider ureteric stent or catheterize before treatment
89SrCl2 (METASTRON®)
Características principales:
•El 89Sr es un metal del grupo II: afinidad natural por el hueso
•Emisor β (Emáx 1.4 MeV, media 0.58)
•Rango máximo 7 mm, medio 2.4
•Vida media física: 50.5 días
•Vida media biológica: 14 días (hueso normal), > 50 (metástasis osteoblásticas)
•Ratio terapéutica 10 : 1 (tumor : hueso sano)
•Actividad aprobada: 148 MBq
89SrCl2 (METASTRON®)
Eficacia:
•Mayoría de estudios: c. próstata hormonorrefractario
•Alivio del dolor: 75% (40-97) / completo 32%
•Disminución en el uso de analgésicos: 71-81%
•Inicio de respuesta: 4-28 días / duración: hasta 15 meses
•Efectivo en dosis repetidas
•Se han publicado descensos en marcadores tumorales (PSA) y disminución de los “hot spots” en la gammagrafía ósea
(Turner SL et al. Br J Cancer 2001; 84: 297-302)(Dafermou A et al. Eur J Nucl Med 2001; 28: 788-798)
89SrCl2 (METASTRON®)
Efectos adversos:
•Mielosupresión transitoria y leve:
Trombocitopenia (↓ 29% nivel plaquetas): 29-80% de los pacientes
Leucopenia (↓ 11-65% nivel leucocitos): 12-80% de los pacientes
Ocurre típicamente < 6 semanas tras el tratamiento
Recuperación lenta a lo largo de las 6 semanas siguientes
•Incremento temporal del dolor (“pain flare”) en el 15% de pacientes:Al de 1-5 días de la inyección
Duración: 4 días
Se ha correlacionado en algunos estudios con buena respuesta(Laing AH et al. Br J Radiol 1991; 64: 816-822)
153Sm-EDTMP (QUADRAMET®)
Características principales:
•El 153Sm es un lantánido que forma un complejo estable con EDTMP que se acumula selectivamente en tejido óseo en asociación con la hidroxiapatita
•Emisor β (Emáx 0.81 MeV, media 0.229) y γ (103 keV)
•Rango máximo 4 mm, medio 0.6
•Vida media física: 1.9 días
•Eliminación renal
•Ratio terapéutica 4 : 1 – 7 : 1 (tumor : hueso sano)
•Actividad aprobada: 37 MBq / kg
153Sm-EDTMP (QUADRAMET®)
Eficacia:
•Existen más estudios que incluyeron otros tumores (mama, pulmón,…)
•Alivio del dolor: 75% (30-85)
•Disminución en el uso de analgésicos: en 3-4 semanas
•Inicio de respuesta: 5-10 días / duración: hasta 4 meses
•Efectivo en dosis repetidas (se ha publicado que pueden mejorar la duración de la respuesta al dolor y la supervivencia)
(Turner JH et al. Eur J Cancer 1991; 27: 1084-1086)
•Se han publicado descensos en marcadores tumorales (PSA y FAlc) e intensidad en la gammagrafía ósea
(Collins C et al. J Nucl Med 1993; 34: 1839-1844)(Sartor O et al. Urology 2004; 63: 940-945)
153Sm-EDTMP (QUADRAMET®)
Eficacia (II):
•Con dosis única datos de prolongación de supervivencia contradictorios:
Resche I et al. Eur J Cancer 1997; 33: 1583-1591- 76 próstata, 36 mama, 2 pulmones y 9 “grupo mixto”- 18.5 MBq / kg vs. 37 MBq / kg- aumento de supervivencia para la dosis > en mama (no en próstata)
Sartor O et al. Urology 2004; 63: 940-945- 152 próstata hormonorrefractario-37 MBq / kg 153Sm-EDTMP vs. placebo- no diferencias en supervivencia global
153Sm-EDTMP (QUADRAMET®)
Efectos adversos:
•Mielosupresión transitoria y leve:
Trombocitopenia (↓ 40% nivel plaquetas): 20-42% de los pacientes
Leucopenia (↓ 45% nivel leucocitos)
Nadir: 3-4 semanas tras el tratamiento
Recuperación: semana 8
•Incremento temporal del dolor (“pain flare”) en el 10% (6-20) de pacientes:
No asociado a mejor respuesta(Sartor O et al. Urology 2004; 63: 940-945)
Radiofármacos: estudios comparativos
•Poca literatura referente a estudios comparativos fármaco vs. fármaco
•Ninguno reporta diferencias significativas en cuanto a tasas de respuestas o efectos adversos
•Liepe K, Kotzerke J. A comparative study of 188Re-HEDP, 186Re-HEDP, 153Sm-EDTMP and 89Sr in the treatment of painful skeletal metastases. Nucl Med Commun. 2007 Aug;28(8):623-30
79 pacientes (61 próstata, 18 mama)
31 188Re-HEDP, 15 186Re-HEDP, 15 153Sm-EDTMP, 18 89SrCl2
No hubo diferencias significativas en paliación del dolor, mejora del Karnofsky y mielotoxicidad
Radiofármacos vs. RT externa
•Oosterhof GO et al. Strontium(89) chloride versus palliative local field RT in patients with hormonal escaped prostate cancer: a phase III study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer, Genitourinary Group. Eur Urol 2003; 44: 519-526
No diferencias en alivio dolor, tiempo a progresión ni toxicidad
Significativo incremento en supervivencia con radioterapia local
•Otros grupos: Respuestas en control de dolor similares
No diferencia significativa en supervivencia
En grupo de 89Sr: ↓nuevos sitios dolorosos y menos náuseas y vómitos
(Quilty PM et al. Radiother Oncol 1994; 31: 33-40)(Dearnaley DP et al. Clin Oncol 1992; 4: 101-107)
RTM adyuvante a RT externa
•Porter AT et al. Results of a randomized phase III trial to evaluate the efficacy of strontium-89 adjuvant to local field external beam irradiation in the management of endocrine resistant metastatic prostate cancer. IntJ Radiat Oncol Biol Phys 1993; 25: 805-813
Mejor respuesta (alivio dolor y consumo analgésicos)
Mayor intervalo hasta el desarrollo de nuevos sitios dolorosos
No diferencia en supervivencia
•Smeland S et al. Role of strontium-89 as adjuvant to palliative external beam RT is questionable: results of a double-blind randomized study. IntJ Radiat Oncol Biol Phys 2003; 56: 1397-1404
No mejoría en respuesta a dolor o calidad de vida
RTM en combinación con QT
•Sciuto R et al. Effects of low-dose cisplatin on 89Sr therapy for painful bone metastases from prostate cancer: a randomized clinical trial. J NuclMed 2002; 43: 79-86
Mejor respuesta (> alivio dolor y duración)No diferencia significativa en supervivencia global
•Tu SM et al. Bone-targeted therapy for advanced androgen-independent carcinoma of the prostate: a randomised phase II trial. Lancet 2001; 357: 336-341
Tras QT de inducción (ketoconazol + doxorrubicina alternando con estramustina + vinblastina)
Doxorrubicina ± 89Sr (como terapia de consolidación)Mejoría en tiempo a progresión y en SUPERVIVENCIA global
Radiofármacos en combinación con QT
•Akerley W et al. A Multiinstitutional, Concurrent Chemoradiation Trial of Strontium-89, Estramustine, and Vinblastine for Hormone Refractory Prostate Carcinoma Involving Bone. Cancer 2002; 94: 1654-1660
Paliación efectiva y duradera del dolorReducción > 50% del PSA en 48% de los pacientes
•Ricci S et al. Clinical benefit of bone-targeted radiometabolic therapywith 153Sm-EDTMP combined with chemotherapy in patients withmetastatic hormone-refractory prostate cancer. Eur J Nucl Med 2007; 34:1023–1030
153Sm-EDTMP ± QT (estramustina fosfato o mitoxantrona + prednisona)Mejoría en respuesta sintomática y bioquímica (PSA)No toxicidad añadidaMejoría en SUPERVIVENCIA global
Dirección futura de la RTM ósea
•Tratamiento temprano / consolidación
•Incrementar la actividad suministrada mediante fraccionamiento
•Combinación con otras modalidades (especialmente, quimioterapia)
•Nuevos fármacos: EMISORES DE “CORTO ALCANCE”
117mSn-DTPA
223Ra (Alpharadin)
www.plataformadeoncologia.com
Experiencia USP San Jaime
Bone-targeted therapy in advanced androgen-independent prostate carcinoma: a feasibility study; 2005 ASCO Annual Meeting
• 7 pacientes con Mtx óseas blásticas tratados y 11 ttos (4 ttosúnicos, 2 p ttos dobles, 1 p 3 ttos); dosis de 1 mCi / Kg• 6 ttos consolidación, 1 adyuvante y 4 progresión (PSA / ósea)Resultados:•3 / 7 RP ( >50% PSA); duración respuesta: 11, 4 y 3 meses•2 NC y 2 P•No toxicidad hematológica en 3p, G II en 1p y GIII en 3 (intensamente tratados con RT o QT-RT). No toxicidad añadida en re-ttos