Artritis Reumatoide (AR)

Pablo Delgado ZambranoUFRO, 2009

Contenido

Manejo y tratamiento

Diagnóstico, clínica y diagnóstico diferencial

Etiopatogenia

Epidemiología, factores de riesgo y posibles causas

Definición

Historia

Historia

• 1800:– Dr. Augustin Jacob

Landré-Beauvais:• Gota asténica primitiva

• 1859:– Sir Alfred Garrod

• Artritis reumatoide

Sir Alfred Garrod

Definición

AR

Articular

Inflamatoria crónica

Autoinmune

MultifactorialSistémica

Etiología desconocida

Posibilidad de compromiso extrarticular

EPIDEMIOLOGÍA, FACTORES DE RIESGO Y POSIBLES CAUSAS

Epidemiología

• Incidencia: 30/100.000• Prevalencia: 1%• Razón mujer-hombre: 2-3:1• Puede presentarse a cualquier edad

– Peak: 30-55 años• Tanto la severidad como la incidencia parecen

ir en disminución1

1- Arthritis Rheum 2002 Mar;46(3):625-31.

Factores del género

• La susceptibilidad a padecer AR se ve afectada con mecanismos dependientes del género no del todo comprendidos

• El estrógeno tiene efectos estimulantes del sistema inmune:• Inhibe función supresora cél. T

supresoras• Estimula acción cel. T helper2

• Cél. sinoviales y cel. T de memoria tienen receptores de estrógeno3

2- J Immunol 1985 Jan;134(1):204-103 - J Rheumatol 2000 Jul;27(7):1638-42.

Factores del géneroFactores reproductivos:• El riesgo se incrementa con la

nuliparidad• Remisión de AR el último trimestre,

con rebrotes en el posparto• El riesgo podría disminuir con

lactancia ≥ 1 año.4

• Asociaciones de HLA materno-fetales5

AR en hombres6:• Niveles testosterona más bajos7

• Inicio más tardío• Más FR (+)• Títulos más elevados de

antígenos anti-CCP• Más tabaquismo previo

4.- Arthritis Rheum 2004 Nov;50(11):3458-67.5 - N Engl J Med 1993 Aug 12;329(7):466-71.6 - Arthritis Rheum. 2006 Oct;54(10):3087-94

7 - Rheumatology (Oxford) 2002 Mar;41(3):285-9.

Susceptibilidad genética

• Gemelos monocigotos tienen concordancia de 12-15% de desarrollar AR en comparación con el 3.5% de los gemelos dicigóticos8,9

• Familiar de 1° grado de pte con AR tiene odds ratio de 1.5 comparado con controles10

• Se estima que los factores genéticos contribuyen entre un 53-65% en el riesgo de contraer AR11

8- J Rheumatol 1986 Oct;13(5):899-902. 9 - Br J Rheumatol 1993 Oct;32(10):903-7.10 - Ann Rheum Dis 1996 Feb;55(2):89-93.

11 - Arthritis Rheum 2000 Jan;43(1):30-7

Susceptibilidad genética

• Existe un “overlap” significativo entre los factores de riesgo (FR) genéticos para AR y los genes identificados como factores de riesgo para otras enfermedades autoinmunes12:

12 - Am J Hum Genet 2001 Apr;68(4):927-36. Epub 2001 Mar 9.

AR

LES

Enf. Inflamatoria intestinal

Espondilitis

anquilosante

Esclerosis múltiple

Susceptibilidad genética

• Asociación de AR con epítopo en la 3ª región hipervariable de las cadenas-β HLA-DR:– Epítopo compartido (EC) 13

• Incidencia y prevalencia mucho mayor de AR en individuos portadores

• Varios otros polimorfismos:– Promotor del FNT-α– PTPN22– STAT4

13 - Arthritis Rheum 2002 Apr;46(4):921-8

Tabaquismo

• Fuerte FR, sobre todo en portadores del EC14

• Podría ser también FR para mayor severidad15,16

• Dejar de fumar podría prevenir el desarrollo de AR17

14 - Arthritis Rheum 1999 May;42(5):910-715- Ann Rheum Dis 1997 Aug;56(8):463-9,

16 - J Rheumatol 2000 Mar;27(3):630-7.17- Am J Med 2002 Apr 15;112(6):465-71.

Enfermedades infecciosas

• Probable factor gatillante• No existe prueba de infección bacteriana alguna

como contribuyente a AR• Se siguen estudiando las infecciones virales, que

parecen más probables contribuyentes• Se sospecha principalmente de:

– Proteus mirabilis18

– Mycoplasma spp.19,20,21

– Virus Epstein-Barr22,23

– Retrovirus24,25

18 - Ann Rheum Dis 1992 Nov;51(11):1206-7.19 - Br J Rheumatol 1997 Mar;36(3):310-4., 20 - J Rheumatol 2000 Dec;27(12):2747-53., 21 - Arthritis Rheum 1997 Jul;40(7):1219-28.

22 - J Clin Invest 1975 May;55(5):1067-73.23 - J Clin Invest. 1981 Mar;67(3):681-7.

24 – Arthritis Rheum 1991 Jun;34(6):714-21.25 - Arthritis Rheum. 2006 Feb 15;55(1):123-5.

Superantígenos y proteínas de shock caliente (HSPs)

• Los superantígenos pueden activar múltiples clones de cél. T a través de un gran proceso independiente del complemento.

• Ejemplos de superantígenos:– Endotoxinas estafilocócicas– HSPs: Prot. Intracelulares inducidas por noxas ambientales

(calor, agentes infecciosos y stress oxidativo)• Hipótesis: Las HSPs comparten determinantes

antigénicos con otras prots. del huésped, resultando en el desarrollo de anticuerpos de reacción cruzada. 26, 27

26 - Nat Med 1995 May;1(5):448-5227 - Clin Exp Immunol 1988 Nov;74(2):211-5.

Autoanticuerpos• Si bien la presencia de FR por sí sola no causa AR, los ptes con títulos

elevados de FR tienen mayor probabilidad de enf. extrarticular que los seronegativos

• El FR y los péptidos citrulinados anticíclicos (anti-CCP) pueden estar presentes en la sangre antes de la aparición de la artritis.28-31

• Aunque pueden representar enfermedad silente, también pueden ser vistos como un FR para el desarrollo de la AR.– 1.5 años previos al diag:

28 - J Rheumatol 1991 Sep;18(9):1282-4.29 - Arthritis Rheum 2003 Oct;48(10):2741-9.

30 - Arthritis Rheum 2004 Feb;50(2):380-6.31 - Arthritis Res Ther 2004;6(4):R303-8. Epub 2004 May 11.

Ensayo anti-

CCP (+)FR (+)

S: 18-30%

E: 99-100%

ETIOPATOGENIA

Activación cel. T

dependientes de

complemento

Activación y

proliferación de

sinoviocitos y cel.

endoteliales

Reclutamiento y

activación de cel.

Proinflamatorias

Secreción citokinas

y proteasas

por macrófag

os y sinoviocit

os

Producción

autoanticuerpos

Pannus

Linfocitos T• 50% de cels del pannus• La mayoria CD4+ o de memoria• Estudios actuales tratan de identificar los L-T iniciales

para identificar el antígeno inicial, sin éxito hasta el momento.

• Coestimulación entre L-T y otras cels con actividad inmune es fundamental32,33

– Abatacept interrumpe este proceso; resultados prometedores en ensayos clínicos34

– Al parecer existe coestimulación en exceso, ergo, la activación de L-T puede autoperpetuarse35,35,37

32- Curr Opin Immunol 1992 Jun;4(3):265-70.33 - Cell 1992 Dec 24;71(7):1065-8.

34 - N Engl J Med 2005 Sep 15;353(11):1114-23.35 – J Immunol 1988 May 15;140(10):3324-30.36 – N Engl J Med 1993 Aug 12;329(7):466-71.

37 - J Immunol 1994 Aug 1;153(3):1378-85.

Linfocitos T

• Apoptosis de L-T parece estar inhibida38

– Mutacion de p53– ¿Rol estatinas?39

• Autoantígenos: mantienen una continuación de la respuesta inmune una vez iniciada. Se sospecha de:– Colágeno tipo II40

– Antígeno de glicoproteina cartilaginosa 3941

– IgG42

– Péptidos citrulinados4338- Arthritis Rheum 1994 Jan;37(1):113-24.

39 - Arthritis Rheum. 2006 Feb;54(2):579-86.40 - Arthritis Rheum. 2005 Dec;52(12):3829-38.

41 - Arthritis Rheum 2004 Feb;50(2):444-51.42 – Arthritis Rheum. 2005 Jan;52(1):80-3.

43 – Ann Rheum Dis. 2004 Dec;63(12):1587-93.

Desarrollo del pannus

• Neovasculogénesis44

• Migración celular– Cascada de citokinas con maduración del sinovio

reumatoide• FNT45

– Acumulación de L-T Helper 146

– Mastocitos47

44 - J Clin Invest 1999 Jan;103(1):3-4.45 - Blood. 2006 Jul 1;108(1):253-61. Epub 2006 Mar 14.

46 - Nat Clin Pract Rheumatol. 2005 Nov;1(1):31-9..47 - N Engl J Med 2003 Apr 24;348(17):1709-11.

Células sinoviales del pannus

• Fenotipo transformado48

• No pueden dar metástasis• Poderosa capacidad de invadir tej. conectivo

del cartílago y tendón• Capacidad de diferenciación y activación de

osteoclastos49

• Apoptosis inhibida50

• Síntesis metaloproteinasas51 48- Arthritis Rheum 1997 Feb;40(2):249-60

49 - Arthritis Rheum 2000 Nov;43(11):2523-3050 - Proc Natl Acad Sci U S A 1997 Sep 30;94(20):10895-900.

51 - Arthritis Rheum 2004 Oct;50(10):3112-7

Consecuencias de la acción del pannus

• Destrucción del cartílago52

• Destrucción ósea sin neoformación compensatoria53

52- Clin Exp Rheumatol 1998; 16:245.53 - Nat Med. 2007 Mar;13(2):156-163. Epub 2007 Jan 21

Linfocitos B

• Factor reumatoideo:– Ig reactivas contra epítopos de la parte Fc de la

IgG– Si es positivo de forma persistente, enfermedad

más severa54

– Puede autoorganizarse en moléculas más complejas (complejos inmunes) que mantienen proceso inflamatorio55

54- Ann Rheum Dis 1992 Sep;51(9):1029-35.55 - Arthritis Rheum 1985 Mar;28(3):241-8

Activación del complemento

• Actividad inflamatoria intrínseca• Indica la presencia de complejos inmunes en

tejidos de suficiente tamaño como para activar de forma independiente todo el sistema de respuesta inmune

Factores no inmunológicos

• NO55

• Neuropéptidos56,57,58

• Metabolitos Ác. Araquidónico59

• Factores fibrinolíticos60

• Aumento de presión intrarticular61

55- Rheumatology (Oxford) 2004 Sep;43(9):1116-20. Epub 2004 Jun 2256 - J Cell Physiol 2004 Nov;201(2):167-80.

57 - Arthritis Rheum 2001 Aug;44(8):1761-7.58 - Rheumatology (Oxford). 2008 Jan;47(1):36-40.

59 - J Clin Invest 2002 Sep;110(5):651-8.60 - J Clin Invest 1992 May;89(5):1469-77.61 - Ann Rheum Dis 1995 Aug;54(8):670-3.

DIAGNÓSTICO, CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Diagnóstico temprano: ¿Porqué?

• Se considera diagnóstico temprano de AR cuando éste es realizado dentro de 3-6 meses desde el establecimiento de síntomas articulares

• Las erosiones, osteopenia periarticular y pérdida de cartílago ocurren en los primeros 2 años de enfermedad en ausencia de terapia62

• La irreversibilidad del daño depende primariamente del tiempo que pase antes que se efectúe un tratamiento satisfactorio63

62- Rheumatology (Oxford) 2004 Jul;43(7):906-14. Epub 2004 Apr 2763 - Arthritis Rheum. 2007 Oct;56(10):3226-35.

Diagnóstico: Criterios revisados ACR(American College of Rheumatology)

•Debe durar al menos 1 horaRigidez matinal•14 art. Posibles: IFP, IFD, MCF, muñeca, codo, tobillo, rodilla, MTF izq o der•Aumento fluctuante o de tej. blandosArtritis de 3 o más articulaciones

•Al menos 1 articulación inflamada (de las opciones anteriores)Artritis de las manos•Compromiso simultáneo bilateral de las art. descritas •Simetría imperfecta es aceptableArtritis simétrica•Nódulos subcutáneos sobre prominencias óseas en superficies extensoras o en regiones yuxtarticularesNódulos reumatoideos

•Demostración de niveles anormales de FR séricoFactor reumatoideo sérico

•Rx de manos y muñecas PA•Erosiones o descalcificaciones localizadas o adjacentes a las art. comprometidasCambios radiográficos

• 4 o +: AR (S y E: 90%)• Los primeros 4 criterios deben haber estado presentes por al menos 6 meses

Observaciones

• Los criterios fueron desarrollados de hallazgos en ptes. con AR establecida

• No se incluyen los anticuerpos anti-CCP• Otras presentaciones clínicas:

– Reumatismo palindrómico– Monoartritis– Compromiso extrarticular

Historia forma clásica

• Comienzo insidioso• Síntomas constitucionales y

musculoesqueléticos vagos, que pueden durar por semanas o meses antes que la sinovitis sea aparente

• Dolor, rigidez y aumento volumen articulaciones comprometidas

Datos claves historia

• La rigidez matinal es muy inespecífica, pero toma valor diagnóstico cuando es mayor a 1 hora

• La cronicidad de los síntomas es fundamental

Características claves examen físico

• El hallazgo clínico más característico de la AR es la artritis que involucre las art. MCF e IFP de ambas manos

• Los nódulos reumatoideos son altamente específicos, pero sólo están presentes en el 30% de los casos y son de aparición tardía

Compromiso cervical

Destrucción articulaciones

cervicales

Malalineamiento vertebral

(Subluxación)

• Prevalencia: 4-60%• FR:

– Inicio en edades avanzadas– Sinovitis muy activa– Compromiso erosivo periférico rápidamente progresivo

• Puede comprometer art. Atlantoaxial y subaxiales (bajo C1-C2)

• Subluxación anterior, posterior o vertical

Compromiso cervical

• Síntomas subluxación:– Cefalea occipital– Cuadraparesia espástica– Analgesia en manos o pies– Episodios autolimitados de disfunción medular– Al mover las manos, parestesias en brazos u

hombros

Compromiso cervical

• Signos subluxación:– Pérdida lordosis occipitocervical– Resistencia a movilidad pasiva– Protrusión anormal del arco axial– Episodios autolimitados de disfunción medular– Signos neurológicos:

• Reflejos osteotendíneos aumentados• Babinsky (+)• Debilidad, espasticidad o atrofia muscular

Exámenes de laboratorio

• FR– 70% ptes– Poco específico

• Anticuerpos Anti-CCP– E: 93-97%

• Reactantes fase aguda– VHS y PCR

• Anemia de enf. crónica

Exámenes de laboratorio

• Leucocitosis• Trombocitosis• ANA

– 30-40% +• Líquido sinovial inflamatorio

– Leucocitosis con predominio PMN, glucosa baja, C3 y C4 bajos y prots. N

• Hipoalbuminemia

Imagenología

• Erosiones en cartílago y hueso– Inespecíficas– Rx basta– Evolución daño articular:

• 1 año: 15-30%• 2 año: 90%

– Otros: RNM, eco Doppler color

Imagenología

• Rx cervical lateral – ¿Cuello en flexión?– >3 mm de separación entre el diente del

odontoides y el arco anterior del axis– Línea espinolaminar hacia posterior en C2

1. Arco anterior del atlas2. Arco posterior del atlas3. Lámina densa4. Proceso laminar C25. Proceso espinoso C66. Foramen

intervertebral C7-T17. Espacio retrofaríngeo

(Normal < 7mm)8. Espacio retrotraqueal

(normal <2cm).

1. Línea vertebral anterior

2. Línea vertebral posterior

3. Línea espinolaminal4. Línea interespinosa

Evolución

0

1

2

3

4

0 0,5 1 2 3 4 6 8 16

Tipo 1

Tipo 2

Tipo 3

Tipo 1 = Auto-limitado—5% a 20%Tipo 2 = Mínimamente progresiva—5% a 20%Tipo 3 = Progresiva—60% a 90%

Compromiso extrarticular

Osteopenia

Todo pte. con AR está en riesgo de osteoporosis

Debilidad muscular

Inflamación sinovial, miositis o vasculitis

Compromiso cutáneo

• NR, úlceras, otros

Compromiso ocular

• Epiescleritis, escleritis, queratoconjuntivitis sicca

Compromiso extrarticular

Compromiso pulmonar

Compromiso cardíaco

• Pericarditis, miocarditis, nódulos• Enf. Coronaria

Compromiso renal

• Directo, indirecto

Compromiso vascular

Compromiso extrarticular

Síndrome de Sjögren 2°

Compromiso Sistema nervioso

Respeto SNC, compromiso SNP: Mononeuritis múltipleSubluxación cervical: mielopatía

Compromiso hematológico

• Anemia

• Sd. Felty

Diagnóstico Diferencial

Poliartritis viral aguda

Enf. Tejido conectivo y sarcoidosis

Sd. Hiperlaxitud y fibromialgia

Artritis reactiva

Artritis psoriática

Artritis por cristales

Artritis infecciosas Artrosis

Sd. paraneoplásico

s

MANEJO Y TRATAMIENTO

Pronóstico70% de erosiones detectables por Rx en manos y pies ocurren en los 2 primeros años

En 20 años, sobre el 60% de los pacientes están en CF III o IV

Incidencia aumentada de:

Infecciones

Enfermedad cardiovascular

Linfomas

Expectativa de vida es menor que controles sanos, especialmente en pacientes con:

Enfermedad poliarticular

Enfermedad extrarticular

Actividad de enfermedad persistente (PCR, VHS elevados)

FR (+) y complejos inmunes circulantes

Cadena HLA-DR “epitopo compartido”

Etapificación

Severidad

Leve: <6 art

Tiempo de evolución

Temprana : <6m

CF

I: Completa

Objetivos del tratamiento

Diagnóstico temprano:• Suprimir proceso inflamatorio • Prevenir daño articular

Enfermedad etapa terminal:• Alivio del dolor• Mantención o mejoría de la

función

Opciones de tratamiento

Educación al pacienteTratamiento médicoTratamiento quirúrgico

Tto no farmacológico y preventivo

• Reposo alternado con ejercicio• Fisioterapia• Terapia ocupacional• Nutrición y dietas• Protección ósea• Factores modificadores del riesgo para

ateroesclerosis• Vacunas

Tto. farmacológico

Analgésicos

FARMEs

FARMEs no biológicos

Metotrexato

Hidroxicloroquina

Sulfasalazina

Leflunomida

Minociclina

FARMEs biológicos

Inhibidores FNT-α:

•Etanercept•Infliximab•Adalimumab

Antagonista receptor Ik-1:

•Anakinra

Otros:•Abatacept•Rituximab

Terapia combinada

• Poca evidencia concluyente de beneficio en terapias combinadas de FARMEs no biológicos, SALVO que MTX este incluido en el régimen

• Uso temprano de corticoides y descontinuación + FARMEs no biológicos (que incluya MTX) es superior a monoterapia

• MTX + inhibidor FNT-α: ↓ actividad enf y progresión Rx

Estudios de laboratorio Básicos

• A todos los pacientes:– Hemograma– Fx renal– Fx hepática

• Antes de MTX, leflunomida o DMARDs biológicos: – Screening para hepatitis B y C en ptes con FR

Estudios de laboratorio Básicos

• Hidroxicloroquina: – Ex. Oftalmológico completo el 1er año– Debe repetirse anualmente en quienes tengan FR– Debe repetirse cada 5 años en los demás

• Antes de FARMEs biológicos:– PPD, Rx tórax

El lado oscuro de los FARMEs

• Efectos colaterales importantes

• Ejemplo: MTX– Pulmón– Hígado– Med. ósea