Post on 04-Sep-2014
Compuestos Naturales como Fármacos,Modelos y Materiales de partida
Departamento de Química Farmacéutica Facultad de Farmacia. CIETUS
Universidad de Salamanca
Arturo San Feliciano
F
CONGRESO IBEROAMERICANO DE QUÍMICAXXIV CONGRESO PERUANO DE QUÍMICA CUSCO, PERÚ, 13 al 17 de Octubre, 2008
DEDICATORIA
www.servindi.org AFP, 21 Septiembre 2008… El árbol de la quina fue seleccionado en 1825 para formar parte del escudo
peruano …como símbolo de la abundancia vegetal y de las propiedades curativas conocidas desde tiempos ancestrales. También integran el escudo la cornucopia dorada y la vicuña, representando el reino mineral y el animal.
www.elcomercio.com.pe Viernes, 27 de Julio 2008Fue en 1825 cuando los congresistas José Gregorio Paredes y Francisco Javier Cortés idearon un nuevo escudo. En este incluyeron a la quina, la planta que salvó a la humanidad.
Introducciónevolución y actualidad de los compuestos naturales, en relación con su utilidad como agentes terapéuticos.
Estudios fitoquímicosIdentificación de componentes aislados de varias especies iberoamericanas
Quimiododulación de bioactividad: mejora de los líderes naturales mediante manipulación química
Quimioinducción de bioactividad: generación de nuevos tipos de actividades
¿Cual es el panorama actual del usode los “Productos Naturales”
en la Terapéutica?
“Producto Natural”Uso directo o semidirecto >>> fitofármaco
fitomedicamento
“Compuesto Natural” sus derivados y análogosCompuestos puros >>> fármaco
medicamento
NATURAL COMPOUNDS USED IN THERAPEUTICS
OO
OO
O
O
HOOH
HO
HOO
O
OH
OH
digoxina
atropina
colchicina
quinina
morfinapodofilotoxina
SUSTANCIA TIPO ESTRUCT. ACTIVIDAD FUENTE
Ajmalina Alc. indólico antiarrítmica Rauwolfia serpentinaAlantolactona Sesquiterpenoide antihelmínt. Inula helenium
Atropina Alc. tropánico anticolinérg. Atropa belladona
Boldina Alc. aporfínico diurética Peumus boldus
Cinarina Ac. quínico colag., hipolip. Cynara scolymus
Codeína Alc. fenantrénico analg. antitus. Papaver somniferum
Colchicina Fenilpropanoide antigotosa Colchicum autumnale
Digoxina Glicoesteroide cardiotónica Digitalis lanata
Ergometrina Alc. indol.-pept. Antiadrenérg. Claviceps purpurea
Esculina Glucocumarina vasoprotect. Aesculus hippocas.
Fisostigmina Alc. indólico colinérgica Physostigma venen......./....
COMPUESTOS NATURALES EN USO TERAPEUTICO DIRECTO
..../....
Kelina Furocromano vasodilat. Ammi visnaga
Morfina Alc. fenantrénico analgésica Papaver somniferum
Noscapina Alc. isoquinolico antitusiva Papaver somniferum
Podofilotoxina Lignano citotóxica Podophyllum peltatum
Quercetina Flavonoide astringente Rhododend. cinnabar.
QUININA Alc. quinolínico antipalúdica Cinchona officinalis
Reserpina Alc. indólico antihipertens. Rauwolfia serpentina
Silimarina Flavolignano hepatoprotec. Sylibum marianum
Tubocurarina Alc. bisisoquin. relaj. muscular Chondoden. toment.
Vincristina Alc. bisindólico antineoplásica Catharantus roseus
Yohimbina Alc. indólico antiadrenérg. Corynanthe yohimbe
Catálogo de Especialidades Farmacéuticas (España, 2006) ~ 110 sustancias
...Algunos (DIGOXINA, MORFINA, VINCRISTINA, …) muy importantes…
Durante la década de los noventa, una parte importante de los nuevos fármacos comercializados en el mundo, fueron Compuestos Naturales, derivados o análogos de ellos.
Los tipos principales fueron:
- Betalactamas, macrolidas, tetraciclinas, aminoglicósidos, oligopéptidos, (semisíntesis).
- Esteroides, prostanoides, purinas, nucleósidos, pterinas, (semisíntesis, síntesis).
- Alcaloides, terpenoides, lignanos, cumarinas, ...(metabolitos secundarios, semisíntesis, síntesis).
Algunos ejemplos….
COMPUESTOS NATURALES Y RELACIONADOS
INTRODUCIDOS EN TERAPEUTICA RECIENTEMENTE
O
O
O
ARGLABINA Artemisia glabellaanticanceroso1999, Rusia
ARTEMISININAArtemisia annuaantipalúdico2000, India
O
O
O
O
OH
HO
HO
OH
OH MASOPROCOL Larrea tridentataPrevención melanoma1992, USA
COMPUESTOS NATURALES INTRODUCIDOS EN LA TERAPEUTICA DURANTE LOS 90
Ejemplos DE DERIVADOS:
DOSMALFATO, Diosmina, Antiulceroso, 2000, España
O
OR
O
OR
RO
O
O
OR
RO
ORO
O(R)
OMe
ROOOH
R = SO3[Al2(OH)5]
O2SO-Na+
COOHECABET SÓDICO ácido deshidroabiéticoantiulceroso, reparador1993, Japón
N
NH
N
O
O
N
NH
H
CABERGOLINAácido lisérgicoInhibidor de prolactina1993, Bélgica ……
2 SO2NHO
O
O
O
O
O
TOPIRAMATOderiv. fructosa,antiepiléptico1995, USA
N
OH
OH
OH
OH
OH
MIGLITOL deriv. desoxinojirimicina,antidiabético1998, Alemania
NO
XN
O
R
N
O
OH
HO
Atropina,
GRANISETRONA,TROPISETRONA (X = N, R = Me) (X = CH, R = H)
Antieméticos 1991, GB 1992, Suiza
NALMEFENO morfinadependencia opioides1995, USA
relajante muscular
ATRACURIO BESILATO X = -(CH2)2COO-(CH2)5OOC(CH2)2Y = PhSO3
- , R1, R2 = H laudanosina1995, GB
DOXACURIO CLORURO X = -OOC-(CH2 )2-COO-, Y = Cl,R1, R2 = -OCH3 1991, GB MIVACURIO CLORURO X = -OOC-CH2CH=CHCH2-COO-, Y = Cl, R1= H, R 2 = -OCH3 1992, GB
CH3O
CH3O
NX
CH3O
R2
CH3OR1
2
+
2Y-
ACIDO GÁLICO (taninos), “inactivo”Algunos fármacos derivados:
Amoproxam, butobendina, ácido capobénico, (arritmias),cinepazet (angina), cinepazida, dilazep (vasodilatadores),decimemida (anticonvulsiva), dimetofrina (hipertensora)…..
...... tricetamida, trimetozina (sedantes),trimazosina (antihipertensora), trimebutina (antiespasmódica),trimetobenzamida (antiemética), trimetoprima (antibacteriana),trimetrexato (antineoplásico), tritiozina (antiulcerosa).
MATERIAS DE PARTIDA EN LA QUIMIOINDUCCIÓN DE BIOACTIVIDAD
USO DE LOS COMPUESTOS NATURALES “INACTIVOS”
…y ¿Qué sucede en el siglo XXI?
… se puede constatar que, también hoy, … y ciertamente más que en tiempos pasados,
los Compuestos Naturales tienen gran relevancia y participación, en el descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos !!
Fármacos Autorizados en el Mundo (período 2001 - 2006)
2001 2002 2003 2004 2005 2006Total (%)
Compuestos Naturales Análogos y derivados 12 14 12 8 7 7 60
(39%)
Productos (naturales)Biotecnológicos 6 1 9 2 6 5 29
(13%)
Otros 7 18 6 9 11 15 66(48%)
Total 25 33 27 19 24 27 155
Ensayos Clínicos con Compuestos Naturalesy Derivados (período 2001 - 2004)
Año Nombre (comercial) Líder Tipo Patología
2001 ertapenem (Invanz) tienamicina deriv. antibact.2001 caspofungin (Cancidas) pneumocandina B semisint. antifung. 2001 telithromycin (Ketek) eritromycina semisint. antibact. 2001 pimecrolimus (Elidel) ascomicina semisint. dermatit. 2002 galantamine (Reminyl) galantamina PNat Alzheimer2002 micafungin (Funguard) FR901379 semisint. antifung.2002 amrubicin HCl (Calsed) doxorrubicina deriv. cáncer 2002 biapenem (Omegacin) tienamicina deriv. antibact.2002 nitisinone (Orfadin) leptospermona deriv. tirosinemia2003 miglustat (Zavesca) desoxinojirimicin semisint. Enf. Gaucher2003 mycophenolate sodium mycofenólico a. PNat inmunosup.
(Myfortic) 2003 rosuvastatin (Crestor) mevastatina deriv. dislipemia2003 pitavastatin (Livalo) mevastatina deriv. dislipemia2003 daptomycin (Cubicin) daptomycina PNat antibact.2004 everolimus (Certican) sirolimus semisint inmunosup.
M.S. Butler, Nat. Prod. Rep., 2005, 22, 162-195
Ensayos Clínicos con Compuestos Naturalesy Derivados (período 2005 - 2007)
Año Nombre (comercial) Líder Tipo Patología
2005 dronabinol + dronabinol +cannabidol (Sativex) cannabidol PNats dolor
2005 fumagillin (Flisint) fumagillin PNat antiparasit.2005 doripenem (Finibax) thienamycina deriv. antibact.2005 tigecycline (Tygacil) tetracyclina semisint. antibact.2005 ziconotide (Prialt) ziconotide PNat dolor2005 zotarolimus (Endeavor) sirolimus semisint. cirug.cardiov. 2006 anidulafungin (Eraxis) echinocandina B semisint antifung.2006 exenatide (Byetta) exenatide-4 PNat diabetes2007 lisdexamfetamine amphetamina deriv. ADHD
(Vyvanse) 2007 retapamulin (Altabax) pleuromutilina semisint. antibact.top.2007 temsirolimus (Torisel) sirolimus semisint. cáncer2007 trabectedin (Yondelis) trabectedina PNat cáncer2007 ixabepilone (Ixempra) epothilona B semisint. cáncer
M.S. Butler, Nat. Prod. Rep., 2008, 25, 475–516
los Compuestos Naturales proporcionan:
-Agentes terapéuticos directos. … algunos totalmente imprescindibles
- Modelos y material de partidapara preparar derivados y análogos que mejoren las cualidades de los bioactvos naturales.
… incluso los aparentemente inútiles, si son abundantes, pueden servir como
- Material de partidapara sintetizar nuevos líderes bioactivos y fármacos.
¿ Papel de la Química en el Ámbito de la Bioactividad ?
SEMISÍNTESIS y SÍNTESIS de sustancias bioactivas
- Preparación del Compuesto Natural bioactivo
- Transformación de Productos Naturales bioactivos, y- Síntesis de series de análogos tratando de mejorar sus
propiedades farmacológicas.QUIMIOMODULACION DE LA BIOACTIVIDAD
- Transformación de Productos Naturales INACTIVOS en moleculas bioactivas.
QUIMIOINDUCCION DE BIOACTIVIDAD
Introducciónevolución y actualidad de los compuestos naturales, en relación con su utilidad como agentes terapéuticos.
Estudios fitoquímicosIdentificación de componentes aislados de dos especies iberoamericanas
Quimiododulación de bioactividad: mejora de los líderes naturales mediante manipulación química
Quimioinducción de bioactividad: generación de nuevos tipos de actividades
Estudios fitoquímicosIdentificación de componentes aislados de dos especies iberoamericanas
Plumeria pudica
Notholaena nivea. niveaCuti-Cuti
Plumeria pudica Jacquin.Apocynaceae
Colombia, Venezuela, Curaçao
Sin antecedentes FitoquímicosOtras especies del Género contienen:
Iridoides, lignanoides, flavonoides.
Sin antecedentes de uso medicinal o de bioactividadP. rubra, P. alba, P. Phagedaenica y P. sucubase usan como antiverrucosas
Estudios fitoquímicosbioguiados por la citotoxicidad antineoplásica y por el estudio espectroscópico de los extractos de varias especie venezolanas
IRIDOIDES
OO
H3COH
H
H
O
OCH3O
OH
5a
HO
O
H3COH
H
H
HO
OCH3O
5b
OO
H3COH
H
H
HO
OCH3O
6 O
O
CH3O
H
H
HO
O
OCH3O
7
OHO OH
OHO OH
OH
OH
O
OH O
OH
OH
OHO OH
OH
OH
allamcidinas plumierida
FLAVONOIDES
8
O
OH
HO
OH O
OCH3
O
OH
HO
OH O
OH
O
O
HO
OH O
OH
O
O
HO
OH O
OHOH OH
OOH
OHHO
O
O
HOOHOH
HOOHOH
CH3
9 10 11
metil-canferol quercetina α-arabinosil-canferol rutinosil-quercetina
O
O
HH
OH
HOOCH3
OCH3
2
1
4
5
1
7
9 7´
9´
O
O
HH
OH
HOOCH3
OCH3
21
4
5
2
HO
7
9 7´
9´
O
O
HH
OH
HOOCH3
OCH3
2 1
4
5
3
H3CO 7
9
9´
7´
H3COOCH3
O
OO
OH
OCH3
O
4
H3COOCH3
O
OO
OH
OCH3
O
4a
LIGNANOIDES de Plumeria pudica
podofilotoxina
pinorresinoles
ciclolignanos
HO
26 CO2H1
4 6
810
11 13
15
18
20
22
23 24
25
27
28
2930
12 HO
30
CO2H
29
13
TRITERPENOIDES
OTROS COMPONENTES
CO2CH3
OCH3
OH
14
CO2CH3
OH16
CO2CH3
OH
15
Sin antecedentes fitoquímicos de la variedadOtras variedades de la especie contienen:Triterpenoides, estilbenoides, flavonoides.
Uso medicinal como antidiabética
Estudios fitoquímicosbioguiados por la actividad antidiabética
Notholaena nivea. niveaFam. polypodiaceae
Subfam.: gymnogramnoidaeHelecho endémico Andino
(500 - 4000 msnm)
Notholaena nivea Estudio Fitoquímico Bioguiado
Componentes ACTIVOS identificados:
5-hidroxi-7,4’-dimetoxiflavona (6)quercetina (11)
Flavonoides
O
OR2
OH
R1O
O
11
O
OH
OH
HO
O
OH
R1 R2
H H 8H CH3 9
CH3 CH3 10
O
OR2
OR1
CH3O
O
R1 R2
H H 5H CH3 6
CH3 CH3 7CH2N2H CH3 6
11
COMPONENTES AISLADOS: FENOLICOS
COMPONENTES AISLADOS: FENOLICOS
R 1 R 2
COOH H 1H H 2H CH3 3
Estilbenoides
OCH3
OCH3
R2O
R1
OCH3
OCH3
H3CO
OCH3
OCH3
CH3O
H3CO 54
COOH H 1
COMPONENTES IDENTIFICADOS: TRITERPENOIDES
ácido mangiferólico
COOH
HO
Cicloartanos
R3
R1
R2
R1 R2 R3 R1 R2 R3
OH H=O
=O
OH H=O
=O
OH H=O
=O
COMPONENTES AISLADOS: TRITERPENOIDES
R1
H
H
R2
12
18
Oleananos
OH
OH
R2
R1
1812
R1 O
Hopanos
di-nor-hopanoR1 R1
R1
OH
H
Quimiododulación de bioactividad: mejora de los líderes naturales
Síntesis y bioactividad de dímeros y pseudodímeros de podofilotoxinas
PODOFILOTOXINA
AntineoplásicaTóxico
AntivirusCondiloma acuminado
OH
O
O
OCH3
H3CO OCH3
O
O
Inhibidor muy potente de la polimerizacion de tubulinaen el sitio de la colchicina
etopósido (R=H)etopofós (R=PO3H2)tenipósido (2-tienilo)
O
O
H3COOR
OCH3
O
O
O
OO
O
OHHO
H3C
Neoplasmas:LinfomasLeucemiasCarcinomasSarcomas
Adversosmielosupresiónresistenciasbaja biodisponibilidad
Inhibidores de laTopoisomerasa II de ADN
Epipodofilotoxinas en Fases Clínicas
Superan la resistencia de algunas líneas neoplásicas
Damayanthi, and Low, J. W. Curr. Med. Chem. 1998, 5, 205-252. Xiao, Z. et al, J. Med. Chem. 2004, 47, 5140-5148.
Neoplasmas resistentesTOP53 GL331 NK631
O
H3COOH
OCH3
O
O
O
NNCH3
CH3
CH3
O
N
H3COOH
OCH3
O
O
O
H
NO2
O
O
H3COOH
OCH3
O
O
O
OO
O
NHO
S
Carcinoma Gástrico Vía oral
PODOFILOTOXINA
Inhibición de la topoisomerasa II
Epimerización
Epimerización
Disminución de la actividad
Desmetilación
Jordan, A. et al, Med. Res. Rev. 1998, 18, 259-296. Hande, K. R. European Journal of Cancer. 1998, 34, 1514-1521Meresse, P. et al. Curr. Med. Chem. 2004, 11, 2443-66. You, Y. Curr. Pharm. Des. 2005, 11, 1695-717
OH
O
O
OCH3
H3CO OCH3
O
O
7
4´
8´
SE PUEDE CONSEGUIR LA DUALIDAD DE MECANISMO?β-hidroxilignanos antitubulina? α-hidroxilignanos antiTOPO II?
.... mediante la incorporación de agrupaciones de diferente tamaño y naturaleza en C-7, con disposiciones alfa y beta
serie podo
O
OO
OH
OCH3
OCH3H3CO
O
R
HIPÓTESIS
serie epipodo
O
OO
OH
OCH3
OCH3H3CO
O
R
enlace C - C 7-OH beta7-OH alfa
O
R
H3COOR´
OCH3
O
O
O
OH
podofilotoxina H2N
Topo IIsubunit
H2NTopo IIsubunit
ETOPOSIDO
O-
DNA strand
P
O
O
OH
E. Eich et al. Planta Med. 1991 57, A7
PODOFILOTOXINA
PSEUDODIMERONORBORNILPODOFILOTOXINA
ETOPODOSIDO
DIMEROPODOFILOTOXINA
Ar
O
OO
O
O
R2 R1+
O
Rendimiento: 85-98%epipodo/podo: 7/3
epipodo podo
Obtención de Derivados
Ar
O
OO
O
R1R2
protocolo 1TiCl4/Zn/THF24 h/60 ºC
MXAr
O
OO
O
R1R2
MXR
H2/Pd-CH
76
Ar
O
OO
O
R1R2
OH
+
HO
protocolo 2
Ar
O
OO
O
R1R2
OHHO
TiCl4/Zn/THF4 h/-10 ºC
MXE MXP
REACCIÓN DE ACOPLAMIENTO DE McMURRY
Ar
O
OO
O
Ar
O
OO
O
Ph
M3
M9Ar
O
OO
O
Ph
M11
Ar
O
OO
O
H
Ar
O
OO
O
HH
M3R
M7RAr
O
OO
OM7
Derivados de Olefinación e Hidrogenación
OHHO OHHOO
OHOO
H OHOH
OH
OH
OHPh OHPh
OH
OH
OCH3
H3CO
OH
OH
OCH3
H3CO
OHHO OHHO
OHOH
OH
OH
OH
HOH
OH
HOH
O
OHHO
O
OHHO
OHOH
Ph OHHO
S
OHHO OHHO
H
OHHOH
OH
OH
OH
OH
OHHO
OH
Ph OH
Ph
Ar
O
OO
O
7
Derivados Pinacolínicos
Ar
O
OO
O
OHOH
Ar
O
OO
O
OHOH
SK-BR3 0,200,200,20
A549HT29
0,402,000,80
0,030,03 = 30 nM0,03
9,008,00
20,00
OO
O
Ar O
OH
O
HO
OO
O
Ar O
OH
O
HO
OO
O
Ar O
H OO
Ar
O
OO
O Ar
O
OO
O
H
OO
O
Ar O
OH
OH
6,00 4,00 0,080,006 = 6 nMA549
Evaluación de citotoxicidad GI50 = µM
GB P0514685.7 (19/07/05); PCT 0517685.7WO 2007/010307 A1
12 nM 600 nM6 nMA549
Comparación de potencias "in vitro"
etopósido (R=H)
OH
O
O
OCH3
H3CO OCH3
O
OO
O
H3COOR
OCH3
O
O
O
OO
O
OHHO
H3C
podofilotoxinaM15E
OO
OO
OH
OH
H3COOCH3
OCH3
GI50
Quimioinducción de bioactividad
HO
OCH3
COOH
OCH3
ACIDO ISONOTHOLAENICO
4,8% (CH2Cl2) Cuti CutiNotholaena nivea
USALQuimicaFarmac.
UPAO UNMSMPUCPdiabetes
UMSA. La PazParasitosis
CIBIS, Xochitepec, Méx.: ansiolisis. King´s College, London: vasodilatación.Universitá di Pavia, Italia: antihistamínico. ISCIII, Madrid; UCÓrdoba: anti-VIH. FAES FARMA, Leioa, Esp. antidepresión. UNRosario, Arg.: Antifúngicos....ISCIII, Madrid; CSIC, Granada: Anti-plasmodio, ...
Red X.AProyectos X.5, X.7, X.8, X.11
UNT. TucumánUCHI. Santiago de Chile
Otros bioensayos:- Citotoxicidad (antineoplásica)
Parentesco estructural con combretastatinas, y otrosestilbenoides antimitóticos y antioxidantes.
- Antiparasitaria Antecedentes propios de actividad antileishmania in vitro e in vivo de analógos y heteroanálogos de combretastatinas
- AntiadrenérgicaAntecedentes propios de efectos antiadrenérgicos dederivados fenólicos e hidroxibenzoicos
HO
OCH3
COOH
OCH3
ACIDO ISONOTHOLAENICO
BioactividadEsperada:
Antidiabética
Hallada: No hipoglucemia, No antihiperglucemia
Resultados:
- Citotoxicidad: P388: CI50 >10 μg/mL
- Antiadrenérgica34% de relajación, a conc. 10-4 M, sobre anillos deaorta de rata estimulados con Fenilefrina (10-5 M )
- AntiparasitariaLeishmania donovani: CI50 > 30 μg/mLTrypanosoma cruzi: CI50 >100 μg/mLPlasmodium falciparum: CI50 10/36 μg/mL
HO
OCH3
COOH
OCH3
ACIDO ISONOTHOLAENICO
N
HO
Cl
N
Ciclazindol
N
N
HO
Cl
Mazindol
NN
ON
N
SMeCOOEt
Ftalazinonas
NN
O
ClAzelastina
NCH3
Act. adrenérgica, antiparasitaria
Cl
N
Cl
NH2
NH
Cl
ClN
NH
NH2
O H
Clonidina Guanabenz Guanfacina
α2Cl N
HN H
NCl
N
NHNHN
R
HNN
Nafazolina Tetrahidrozolina Oximetazolina
α1
N
N NMeO
MeONH2
N OO
Prazosina
N
Me
N
N
HO
H
Fentolamina
HN
OCH3
HO
CH3OC NO
DCC
1d
> 10 μg/ml34,0 (% relajación 10 -4)
5 μg/ml51,2 (% relajación 10 -4 )
OCH3
HO
CH3O
OMe
O
1aOCH3
AcO
CH3O
OH
O
OCH3
HO
CH3O 1c
1b
CH2N2
Ac2O
H +
reflujo
Derivados del ác. IsonotholaénicoCitotoxicidad / relajación
OCH3
CH3O
HO
OH
O
ácido Isonotholaénico (1)
Síntesis de Análogos deácido IsonotholaénicoHO
OCH3
COOH
OCH3
Y
O
O
O
X YCOOH
O
O
X+
Benzalftalidas
N-R
O
Y
X
HO
Isoindolinonas
OR
O
O
X
Y
Dihidroestilbenoides
O
NN
R
Y
X
Ftalazinonas
W
Z
O
N-RX Estilbenamidas
Y
N
N
HOY
Pirimido[2,1-a]isoindoles
N
N
HOY
Imidazo[2,1-a]isoindoles
Bioevaluaciones:.
Vasodilatación USAL, UDPisa, KCL
Antihistamínicas UDPisa
Ansiolíticas CIBIS-IMSS-Méx.
Antidepresivas FAES-FARMA, Esp.
Antiparasitarias IIFB- UMSA, Bol.
Anti-VIH ISCIII, UCO, Esp.
Antituberculosis CNI-IMSS, Méx.
Antifúngicas UNR, Arg.
….
Bioevaluaciones:
Antineoplásicas +Antiparasitarias + + + + (in vivo)Anti-VIH + +Antituberculosas +Antifúngicas +
Bioevaluaciones:
Antineoplásicas +Antiparasitarias + + + + (in vivo)Anti-VIH + +Antituberculosas +Antifúngicas + +
Vasodilatación + + + + (in vivo)Antihistamínicas + + Ansiolíticas + + + (in vivo)Antidepresivas +
ActividadAntiadrenérgica
Act. Adrenérgica
25
50
75
0
10 -4 10 -4 10 -5 10 -6 10 -7
PE (10-4 M)X
100
concentración
rela
jaci
ón
10 -5
Relajación vascular inducida por ftalazinonas
0
20
40
60
80
100
120
-8 -7 -6 -5 -4
log (fenilefrina) M
% C
ontr
acci
—n
Control F-061 F-081 F-071 F-091
% c
ontra
cció
n
Contracción producida por NE, en presencia de F-061
0
20
40
60
80
100
120
-9 -7 -5 -3
log [Noradrenalina (M
Control 1x10-6 3x10-6 1x10-5
Aorta de rata α1D
Contracción producida por PEen presencia de F-061
0
25
50
75
100
125
150
175
-7 -6 -5 -4 -3 -2
log [Fenilefrina (M)]
Control 1x10-6 5x10-6 1x10-5
Bazo de rata α1B
Contracción producida por NE, en presencia de Ftalazinonas (10-6 M)
-10
10
30
50
70
90
110
-7,5 -6,5 -5,5 -4,5 -3,5
log [Noradrenalina (M)]
control F-011 F-050 F-060 F-061
Vaso deferente de rata α1A
Act. anti-Histamínica
-10
10
30
50
70
90
110
-8 -6 -4 -2
log [Histamina (M)]
Control
F-041
F-031
F-050
F-060
F-063
F-011
F-021
F-061
Efectos de la histamina sobre tráquea de cobaya en presencia de diversas ftalazinonas (10-5 M)
-10
10
30
50
70
90
110
-8 -7 -6 -5 -4 -3 -2
log [Histamina (M)]
Control
1x10-6
3x10-6
1x10-5
3x10-5
Efecto contráctil de histamina en presencia de F-050
Act. anti-Histamínica
Actividades Antiparasitarias
NUEVOS LÍDERES ANTI-Leishmania spp.
L. Donovani (PP75), CI50 = 5 μg/mL
ON
OCH3
HO
OCH3
N
N
HO
NO2Tripo. CI50 = 2,3 μg/mL
I. VG = 30
Epi. CI50 = 10 μg/mLI. BENZ = 1,1
NUEVO LÍDER ANTI-Trypanosoma cruzi y T. brucei
NUEVO LIDER ANTIPLASMODIO
CI50 F32(S) D2(R) 1,6 ng/mL
! 8 veces más potente que cloroquina !
Colaboraciones:QUIMICA – USAL / PUCPDra. Esther del Olmo, USAL Ing. Olga Lock. PUCP, Lima, PerúDr. J. Luis López-Pérez. USAL Dr. Marlon García Armas, UPAO, Trujillo, PerúDra. M.Inés Ybarra, Tucumán, ArgentinaDra. Bianca Barboza, Santiago, ChileDr. Alejandro Zamilpa, CIBIS, Xochitepec, MéxicoDra. Ana E. García-Cadenas. USALMSc. Louise D. Chiaradia. UFSC. Florianópolis,Brasil.Lic. Sobinson A. Mananandro. Madagascar
BIOACTIVIDADDra. Hilda Jurupe. UNMSM. Lima, PerúDr. Alberto Giménez, IIFB, UMSA, La Paz, BoliviaDra. Antonieta Rojas, IICS, UNA, Asunción, ParaguayDr. Hernán Sagua, Univ. Antofagasta, Chile.Dr. Jaime Tortoriello, CIBIS-IMSS, Xochitepec, MéxicoDr. Albert Ferro, King’s College, London. UKDra. Cintia Boselli, Universita degli studi di Pavia, ItaliaDr. Aurelio Ojales, FAES FARMA, Leioa. EspañaDrs. José Alcamí, ISCIII. Madrid y Eduerdo Muñoz. UCOrdoba
Financiación:MCYT, CICYT, JCyL, FEDER-CEFAES - FARMA
Cooperación: CYTED-SUBPROG.X; Red X.A,Proy.X.5, X.7, X.8, X.11
Becas:AECID - ICI, ALFA, ALBAN - UEUSAL- B Santander
UNIVERSIDAD DE SALAMANCA1218