Post on 22-Oct-2021
Rafael BañaresHospital General Universitario Gregorio Marañón/IISGM
CiberehdFacultad de Medicina. Universidad Complutense
Madrid
Beta-Bloqueantes en la Cirrosis:¿desde cuando y hasta cuando?
Una visión cinematográfica
• El actor principal• Los Betabloqueantes
• El guión• La Historia Natural de la Cirrosis
• La película• Desde Cuando y Hasta Cuando
Una visión cinematográfica• El actor principal• Los Betabloqueantes
• El guion• La Historia Natural de la Cirrosis
• La película• Desde Cuando y Hasta Cuando
Efectos relevantes de los beta-bloqueantes en la Cirrosis (“o como le va el papel al actor”)
El Corazón
El lecho vascular hepático
El Flujo sanguíneoesplácnico
El Riñón
La circulaciónsistémica
↓ flujo sanguíneo esplácnicosecundario a vasoconstricciónesplácnica y ↓ gasto cardíaco
↓ presión portal
↓ flujo sanguíneos esplácnico yporto-colateral
↓ flujo y presión variceal
Mejoría de la integridad de la barrera intestinal
↓ traslocación bacteriana, ↓ estado inflamatorio
Efectos hemodinámicos
Efectos no hemodinámicos
Consecuencia deseable: ↓ hemorragia y mortalidad por hemorragia
Consecuencia deseable: ↓ PBE y mortalidad no relacionada con hemorragia
β-bloqueantes
Gastocardíaco
↓ Flujo → ↓ presiónporto-colaterales (varices)
Vasoconstricción (resistencia arteriolar)
esplácnica
Vasoconstricción colaterales porto-sistémicas (varices)
Necesidad de utilizar betabloqueantes no cardioselectivos en la cirrosis
Flujo sanguíneoesplácnico
Presión portal(GPVH)
bloqueo β-1 bloqueo β-2
El efecto beneficioso de los β-bloqueantes en la presión y el flujo variceal es mayor que su efecto reductor de la presión
portal
GPVH Presión variceal
Flujo vena ácigos
F Feu et al. Hepatology 1993
Efectos relevantes de los beta-bloqueantes en la Cirrosis (“o como le va el papel al actor”)
↓ flujo sanguíneo esplácnicosecundario a vasoconstricciónesplácnica y ↓ gasto cardíaco
↓ presión portal
↓ flujo sanguíneos esplácnico yporto-colateral
↓ flujo y presión variceal
Mejoría de la integridad de la barreraintestinal↓ traslocación bacteriana/PBE,↓ estado inflamatorio
Efectos hemodinámicos Efectos no hemodinámicos
Mecanismos del efecto beneficioso de los β-bloqueantes en la cirrosis
Consecuencia: ↓ hemorragia ymortalidad por hemorragia
• ↓ presión portal(por ↓ flujo sanguíneo esplácnico secundario avasoconstricción esplácnica y ↓ gasto cardíaco)
• ↓ flujo y presión variceal(por ↓ flujo sanguíneos esplácnico yporto-colateral)
Consecuencia: ↓ PBE ymortalidad no relacionada con hemorragia
• ↓ traslocación bacteriana/PBE,↓ estado inflamatorio
(por mejoría de la integridad de la barreraintestinal)
Efectos hemodinámicos Efectos no hemodinámicos
Tránsitointestinal
%
Cen
tro g
eom
étric
o
M Pérez-Páramo et al. Hepatology 2000
Sobrecrecimiento bacteriano intestinal
Placebo Propranolol Placebo Propranolol
p<0.01p<0.01
%
Traslocaciónbacteriana a GLM
Placebo Propranolol
p<0.01
Los β-bloqueantes aceleran el tránsito intestinal y reducen el sobrecrecimiento y la traslocación bacteriana
en ratas con cirrosis
Modificado de U Thalheimer et al. Gastroenterology 2007
Efecto de β-bloqueantes Respondedores No-respondedores
GPVH ↓ >20% o <12 mmHg Sí No
↓ flujo sanguíneo vena ázigos Sí Sí
↓ presión variceal Sí Sí
↓ infección bacteriana Sí Sí
El efecto beneficioso de los β-bloqueanteses superior a su efecto reductor de la presión portal
Mecanismos fisiopatológicos
El actor parece bastante bueno
Una visión cinematográfica• El actor principal• Los Betabloqueantes
• El guión• La Historia Natural de la Cirrosis
• La película• Desde Cuando y Hasta Cuando
Una visión fisiopatológica de la progresión de la hepatopatía crónica
De la lesión crónica a la fibrosis significativa
Enf Hepáticacrónica avanzada
Cirrosiscompensada
Cirrosisdescompensada
Daño crónico tisular, inflamación, fibrogénesis
Hipoxia tisular, angiogénesis
Hipertensión portal, carcinogénesis
Fracaso parenquimatoso
Enfermedad sistémica
Trasplante hepático
• No traslocación bacteriana • No ↑ actividad sistema nervioso simpático • Reserva cardiaca compensadora intacta
βB = supervivencia βB↑ supervivencia:↓ hemorragia variceal↓ traslocación bacteriana
βB ↓ supervivencia:↓ reserva cardiaca compensadora (→ ↓ perfusión tisular → SHR)
Reserva cardiaca
Ventanaabierta
Ventanacerrada
Mortalidad
Cirrosisprecoz
Cirrosis descompensada(varices medianas-grandes)
Cirrosis terminal(ascitis refractaria)
Traslocaciónbacteriana intestinal
Actividad sistemas renina-aldosterona y nervioso simpático
Hipótesis de la ventana: Los β-bloqueantes mejoran la supervivencia sólo durante un periodo de la cirrosisA Krag, R Wiest, A Albillos, L Gluud. Gut 2012
• ↑ riesgo traslocación bacteriana • ↑ actividad sistema nervioso simpático • Reserva cardiaca compensadora intacta: presión arterial y perfusión tisular protegidas
• ↑ riesgo traslocación bacteriana • Estimulación máxima del sistema nervioso simpático • Daño en la reserva cardiaca compensadora
• No traslocaciónbacteriana
• No ↑ actividad sistema nervioso simpático
• Reserva cardiaca compensadora intacta
Reserva cardiaca
Mortalidad
Cirrosisprecoz
Cirrosis descompensada(varices medianas-grandes)
Cirrosis terminal(ascitis refractaria)
Traslocaciónbacteriana intestinal
Actividad sistemas renina-aldosterona y nervioso simpático
Historia natural de la cirrosis y escenarios para el uso de los β-bloqueantes: Bases para la Hipótesis de la ventana
A Krag, R Wiest, A Albillos, L Gluud. Gut 2012
• ↑ riesgo traslocaciónbacteriana
• ↑ actividad sistema nervioso simpático
• Reserva cardiaca compensadora intacta: presión arterial y perfusión tisular
protegidas
• ↑ riesgo traslocaciónbacteriana
• Estimulación máxima del sistema nervioso simpático • Descenso de la reserva cardiaca compensadora
Una visión cinematográfica• El actor principal• Los Betabloqueantes
• El guión• La Historia Natural de la Cirrosis
• La película• Desde Cuando y Hasta Cuando
• No traslocaciónbacteriana • No ↑ actividad sistema nervioso simpático • Reserva cardiaca compensadora intacta
Reserva cardiaca
Ventanaabierta
Ventanacerrada
Mortalidad
Cirrosisprecoz
Cirrosis descompensada(varices medianas-grandes)
Cirrosis terminal(ascitis refractaria)
Traslocaciónbacteriana intestinal
Actividad sistemas renina-aldosterona y nervioso simpático
Hipótesis de la ventana: Los β-bloqueantes mejoran la supervivencia sólo durante un periodo de la cirrosisA Krag, R Wiest, A Albillos, L Gluud. Gut 2012
• ↑ riesgo traslocación bacteriana • ↑ actividad sistema nervioso simpático • Reserva cardiaca compensadora intacta: presión arterial y perfusión tisular protegidas
• ↑ riesgo traslocación bacteriana • Estimulación máxima del sistema nervioso simpático • Daño en la reserva cardiaca compensadora
Profilaxis pre-primaria
GPVH >10 mmHg
0
-20
-15
% de cambio
GPVH <10 mmHg
El propranolol reduce menos el GPVH en pacientes sin hipertensión portal significativa (GPVH <10 mmHg)
0
-3
-1.5
mmHg de cambio
P<0.01
P<0.01
Grupo GPVH <10
(n = 50)
Grupo GPVH ≥10 sin varices
(n = 79)
Grupo GPVH ≥10 con varices pequeñas(n = 114)
Presión arterial media (mmHg) 94 ± 12 97 ± 12 96 ± 12
Índice cardiaco (L/min.m2) 2.8 ± 0.5 3.1 ± 0.8* 3.4 ± 1.0*
Resistencia vascular sistémica (dyn.s.cm-5) 1475 ± 358 1508 ± 451 1248 ± 395 #
C Villanueva et al. Hepatology 2015
Falta de eficacia del timolol en la prevención del desarrollo
de varices
Influencia del grado de hipertensión portal basal en el
desarrollo de varices
Groszmann et al. NEJM 2005
El uso de betabloqueantes (timolol) no previene el desarrollo de varices en la cirrosis
No está todo perdido para los betabloqueantes en la enfermedad precoz: Estudio Predesci
(Villanueva et al. AASLD 2016)
HR: 0.51, 95%CI: 0.27-‐0.97P= 0.041 (Gray Test)
A B
HR: 0.60, 95%CI: 0.33-‐1.12P= 0.11 (log-‐Rank)
PROBABILITY OF SURVIVAL WITHOUT DECOMPENSATION
PROBABILITY OF DECOMPENSATION OR DEATH (NON-‐LIVER RELATED DEATH AS
COMPETING EVENT)
• No traslocaciónbacteriana • No ↑ actividad sistema nervioso simpático • Reserva cardiaca compensadora intacta
Reserva cardiaca
Mortalidad
Cirrosisprecoz
Cirrosis descompensada(varices medianas-grandes)
Cirrosis terminal(ascitis refractaria)
Traslocaciónbacteriana intestinal
Actividad sistemas renina-aldosterona y nervioso simpático
Historia natural de la cirrosis y escenarios para el uso de los β-bloqueantes: Bases para la Hipótesis de la ventanaA Krag, R Wiest, A Albillos, L Gluud. Gut 2012
• ↑ riesgo traslocaciónbacteriana • ↑ actividad sistema nervioso simpático • Reserva cardiaca compensadora intacta: presión arterial y perfusión tisular protegidas
• ↑ riesgo traslocación bacteriana • Estimulación máxima del sistema nervioso simpático • Daño en la reserva cardiaca compensadora
Profilaxis primaria Profilaxis secundaria
Metanálisis de ligadura frente a betabloqueantes en la profilaxis del primer episodio de hemorragia
Menor incidencia de primera hemorragia con LEB. ¡¡Seguimiento no prolongado!!
Efecto no observado en los mejores estudios
Metanálisis de ligadura frente a betabloqueantes en la profilaxis del primer episodio de hemorragia
Idéntica mortalidad
β-bloqueantes en la prevención del resangrado variceal478 pacientes, 12 ensayosSeguimiento medio, 2 años
Libres de resangrado
B Bernard et al. Hepatology 1997
Supervivencia
Análisis de sensibilidadMayor eficacia en pacientes graves
• Pero nadie usa los β-bloqueantes de forma aislada• Dicho de otro modo: • ¿Es útil combinar β-bloqueantes con la ligadura endoscópica?
Odds ratioCI 95%
1
Child An=82 (44/38)
Favorececombinación
Favorecemonoterapia
0 0.5 2 4
0.83 (0.55-1.26)
Child B-Cn=316 (174/142)Globaln=398
P = 0.04
P = 0.9
P = 0.38
MOR heterogeneity= 1.4Interaction= 0.006
Child An=105 (51/54)
0.43 (0.27-0.67)
Child B-Cn=316 (156/160)Globaln=421
P = 0.04
P = 0.002
P = <0.001
MORheterogeneity=1.2Interaction= 0.3
EVL +bB
EVL
50Global
25
0
%
33%
17%
EVL
Child A
21%
5%
EVL
Child B-C
37%
21%
bB +LEB
bB
50Global
25
0
40%37%
bB
Child A48%
bB +LEB
26%
bB
Child B-C
38%
bB +LEB
39%
EVL +bB
EVL +bB
β Bloq vs. LEB+ β Bloq
LEB vs. LEB + β BloqStudies: Ahmad09, GPagan09, Lo09
Studies: Lo00, Peña05, Ahmad09, Kumar09
Relevancia del β-bloqueante en la prevención del resangrado
Relevancia del β-bloqueante en la mortalidad
1
Child An=82 (44/38)
Favorececombinación
Favorecemonoterapia
0 0.5 2 4
1.09 (0.67-1.78)
Child B-Cn=316 (174/142)Globaln=398
P = 0.14
P = 0.31
P = 0.71
MOR heterogeneity=1.0Interaction= NS
Odds ratioCI 95%
bB +LEB
bB
Global
20%22%
bB
Child A
16%
bB +LEB
5%
bB
Child B-C
21%
bB +LEB
26%30
15
0
%
Estudios: Ahmad09, GPagan09, Lo09
β Bloq vs. LEB+ β Bloq
Child An=105 (51/54)
0.46 (0.25-0.85)
Child B-Cn=316 (156/160)
Globaln=421
P = 0.9
P = 0.009
P = 0.013
MOR heterogeneity=2.03Interaction= 0.3
30Global
15
0
%16%
8%
Child A
4% 4%
Child B-C
20%
10%
LEB+bB
LEB EVL EVL LEB+bB
LEB+bB
Estudios: Lo00, Peña05, Ahmad09, Kumar09
LEB vs. LEB + β Bloq
M Senzolo et al. Liver Int 2009
Meta-análisis de 3 RCTs y 3 estudios retrospectivos644 pacientes
Favorecepropranolol
Favorece control
0.42 (0.26-0.70)0.41 (0.27-0.54)
↓ Riesgo 12% (IC 5.5-18)
Los β-bloqueantes disminuyen el riesgo de desarrollar PBE en la cirrosis
• No traslocación bacteriana • No ↑ actividad sistema nervioso simpático • Reserva cardiaca compensadora intacta
Reserva cardiaca
Mortalidad
Cirrosisprecoz
Cirrosis descompensada(varices medianas-grandes)
Cirrosis terminal(ascitis refractaria)
Traslocaciónbacteriana intestinal
Actividad sistemas renina-aldosterona y nervioso simpático
Historia natural de la cirrosis y escenarios para el uso de los β-bloqueantes: Bases para la Hipótesis de la ventanaA Krag, R Wiest, A Albillos, L Gluud. Gut 2012
• ↑ riesgo traslocación bacteriana • ↑ actividad sistema nervioso simpático • Reserva cardiaca compensadora intacta: presión arterial y perfusión tisular protegidas
• ↑ riesgo traslocación bacteriana • Estimulación máxima del sistema nervioso simpático • Daño en la reserva cardiaca compensadora
Supervivencia Predictores independientes de muerte
meses Hazard ratio
151 pacientes con cirrosis y ascitis refractaria
T Sersté et al. Hepatology 2010
¡Qué difícil es crear y qué fácil es destruir!Saturno devorando a su hijo
SersteHepatology 2010
MandorferGastro2014
LeitheadGut2014
BossenHepatology2016
MookerjeeJ Hepatol2016
BB No BB BB No BB BB No BB BB No BB BB No BB
Pacientes 77 74 245 362 159 163 562 636 164 185
Población Ascitis refractaria
Ascitis ±PBE
Ascitis en lista espera TH
3 RCT satavaptán en ascitis
ACLF
Ascitis refractaria (%)
100 100 ? 35 37 46 53 ?
Varices (%) 100 4 90 62 ? ? ? ? ?
Hemorragia previa (%) ? ? 18 15 40 25 30 13 43 17
MELD basal 19 19 21 20 17 16 12 11 27 29
PAM (mmHg) 103 123 83 77 89 86 85 83 79 78
Muerte (%) 82 46
Ascitis38 50
22 29 24 27 25 34Después PBE53 34
Conclusión Nocivos
Beneficiosos en ascitis Beneficiosos,
incluso en ascitis refractaria
Neutra Beneficiosos en ACLFNocivos en
episodio de PBE
Efecto de los β-bloqueantes en la cirrosis con ascitis
A Albillos et al. Hepatology 2016
SersteHepatology 2010
MandorferGastro2014
Leithead Gut2014
BossenHepatology2016
MookerjeeJ Hepatol2016
BB No BB BB No BB BB No BB BB No BB BB No BB
Pacientes 77 74 245 362 159 163 562 636 164 185
Población Ascitis refractaria
Ascitis ±PBE
Ascitis en lista espera TH
3 RCT satavaptánen ascitis
ACLF
Ascitis refractaria (%) 100 100 ? 35 37 46 53 ?
Varices (%) 100 4 90 62 ? ? ? ? ?
Hemorragia previa (%) ? ? 18 15 40 25 30 13 43 17
MELD basal 19 19 21 20 17 16 12 11 27 29
PAM (mmHg) 103 123 83 77 89 86 85 83 79 78
Muerte (%) 82 46
Ascitis38 50
22 29 24 27 25 34Después PBE53 34
Conclusión Nocivos
Beneficiosos en ascitis Beneficiosos,
incluso en ascitis refractaria
Neutra Beneficiosos en ACLFNocivos en
episodio de PBE
Efecto de los β-bloqueantes en la cirrosis con ascitis
A Albillos et al. Hepatology 2016
SersteHepatology 2010
MandorferGastro2014
Leithead Gut2014
BossenHepatology2016
MookerjeeJ Hepatol2016
BB No BB BB No BB BB No BB BB No BB BB No BB
Pacientes 77 74 245 362 159 163 562 636 164 185
Población Ascitis refractaria
Ascitis ±PBE
Ascitis en lista espera TH
3 RCT satavaptánen ascitis
ACLF
Ascitis refractaria (%) 100 100 ? 35 37 46 53 ?
Varices (%) 100 4 90 62 ? ? ? ? ?
Hemorragia previa (%) ? ? 18 15 40 25 30 13 43 17
MELD basal 19 19 21 20 17 16 12 11 27 29
PAM (mmHg) 103 123 83 77 89 86 85 83 79 78
Muerte (%) 82 46
Ascitis38 50
22 29 24 27 25 34Después PBE53 34
Conclusión Nocivos
Beneficiosos en ascitis
Beneficiosos, incluso en ascitis refractaria
Neutra Beneficiosos en ACLFNocivos en
episodio de PBE
Efecto de los β-bloqueantes en la cirrosis con ascitis
SersteHepatology 2010
MandorferGastro2014
Leithead Gut2014
BossenHepatology2016
MookerjeeJ Hepatol2016
BB No BB BB No BB BB No BB BB No BB BB No BB
Pacientes 77 74 245 362 159 163 562 636 164 185
Población Ascitis refractaria
Ascitis ±PBE
Ascitis en lista espera TH
3 RCT satavaptánen ascitis
ACLF
Ascitis refractaria (%) 100 100 ? 35 37 46 53 ?
Varices (%) 100 4 90 62 ? ? ? ? ?
Hemorragia previa (%) ? ? 18 15 40 25 30 13 43 17
MELD basal 19 19 21 20 17 16 12 11 27 29
PAM (mmHg) 103 123 83 77 89 86 85 83 79 78
Muerte (%) 82 46
Ascitis38 50
22 29 24 27 25 34Después PBE53 34
Conclusión Nocivos
Beneficiosos en ascitis
Beneficiosos, incluso en ascitis refractaria
Neutra Beneficiosos en ACLFNocivos en
episodio de PBE
Efecto de los β-bloqueantes en la cirrosis con ascitis
A Albillos et al. Hepatology 2016
Situación Clínica Recomendaciones
Descompensación con ascitis. No hemorragia previa
Evaluación para trasplanteEvaluar Varices/Iniciar Profilaxis primaria con BB o ligaduraNo utilizar carvedilolNo utilizar dosis altas de propranolol
Vamos a contar la película a un amigo
Situación Clínica Recomendaciones Descompensación con Ascitis. No hemorragia previa
Evaluación para trasplante
Evaluar Varices/Iniciar Profilaxis primaria con BB o ligaduraNo utilizar carvedilolNo utilizar dosis altas de propranolol
Descompensación con ascitis. Hemorragia previa
Ligadura y betabloqueantesLa ascitis no es una contraindicación para BBNo utilizar carvedilol/No utilizar dosis altas de propranololSi hay inestabilidad hemodinámica: Suspender BB y considerar su reintroducción cuando desaparezcaSi hay recidiva hemorrágica, considerar TIPS
Situación Clínica Recomendaciones Descompensación con Ascitis. No hemorragia previa
Evaluación para trasplante
Evaluar Varices/Iniciar Profilaxis primaria con BB o ligaduraNo utilizar carvedilolNo utilizar dosis altas de propranolol
Descompensación con Ascitis. Hemorragia previa
Ligadura y betabloqueantesLa ascitis no es una contraindicación para BBNo utilizar carvedilolNo utilizar dosis altas de propranololSi hay inestabilidad hemodinámica: Suspender BB y considerar su reintroducción cuando desaparezcaSi hay recidiva hemorrágica, considerar TIPS
Hipotensión o intolerancia a BBAtención a la Historia de Hemorragia
Diagnóstico de la hipotensiónReducción de dosis de BBCambiar de carvedilol a propranololProfilaxis primaria: LigaduraProfilaxis secundaria: Intentar mantener BB a dosis más bajas
Situación Clínica Recomendaciones Descompensación con Ascitis. No hemorragia previa
Evaluación para trasplante
Evaluar Varices/Iniciar Profilaxis primaria con BB o ligaduraNo utilizar carvedilolNo utilizar dosis altas de propranolol
Descompensación con Ascitis. Hemorragia previa
Ligadura y betabloqueantesLa ascitis no es una contraindicación para BBNo utilizar carvedilolNo utilizar dosis altas de propranololSi hay inestabilidad hemodinámica: Suspender BB y considerar su reintroducción cuando desaparezcaSi hay recidiva hemorrágica, considerar TIPS
Hipotensión o intolerancia a BB Diagnóstico de la hipotensiónReducción de dosis de BBCambiar de carvedilol a propranololProfilaxis primaria: LigaduraProfilaxis secundaria: Intentar mantener BB a dosis más bajas
Ascitis refractaria Interrumpir o reducir BB si: i) PAS<90 mmHg ii) Creatinina>1,5 mg/dL iii) Na<130 mEq/LNo carvedilolProfilaxis primaria: LigaduraProfilaxis secundaria: Intentar mantener BB a dosis más bajasEvaluar para TIPS