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Conceptos de sustitución terapéutica en drogas biológicas en la práctica clínica.
Cambio de especialidad Farmacéutica?
Dr Francisco Brenes Silesky
Agenda
1.Antecedentes.2. Desarrollo de un Fármaco3. Biodisponibilidad ,Bioequivalencia4. El concepto de sustitución terapéutica.5. Estudios de Bioequivalencia.6. Estudios de los Biosimilares7. Conclusiones.
Fármacos Producidos de forma biotecnológica
European Journal of Pharmaceutical Sciences 48 (2013) 428–441
Estudios preclínicosNueva Molécula
Farmacocinética y Farmacodinamia
Toxicidad
De la droga y sus metabolitos.Dosis mínima letal y acumulada.
Relación dosis y mecanismo de acciónÓrgano específica
Evaluación en Humanos
Pharmaceutical Research, Vol. 27, No. 1, January 2010
A B C
D
Solicitud Preclínica
Nombre del fármaco, estructura química y origen del nuevo medicamento.
Toxicidad, farmacología básica
Contraindicaciones y precauciones.
Métodos., equipo, planta industrial y controles empleados en la manufactura.
Empaque y procesamiento.
Pruebas de potencia, pureza y seguridad.
Nombre y acreditación de los investigadores
Pharmaceutical Research, Vol. 27, No. 1, January 2010
Estudios clínicos: Fase I
TolerabilidadToxicidad
Farmacocinética
Estudios en Humanos Sanos.
Intervalo terapéutico
Pharmaceutical Research, Vol. 27, No. 1, January 2010Lat. Am. J. Pharm. 26 (3): 468-74 (2007)
Estudios de fase IIEnsayos tempranos
Ensayos tardíos
Eficacia , seguridad y farmacocinética
Se evalúan diferentes dosificaciones
A dosis establecidas comparación con un tratamiento aprobado
Pharmaceutical Research, Vol. 27, No. 1, January 2010
Estudios de fase IIISeguridad y eficacia.
Aleatorios.Doble ciego.Controlados
Solicitud para un nuevo fármaco en cada indicación en la que fue evaluado
Molzon Justina. The common technical document the changing face of the new drug application
Nature Reviews Drug Discovery 2; 71-74 (2003)
Descubrimiento y desarrollo
Fase preclinica
Corto plazo
Fase clínica
Estudios en animales
Síntesis y purificación
Fase I
Fase II
Fase III Fase IV
Farmacovigilancia
Resumen de procesos de aprobación y vigilancia de Medicamentos
Este proceso de aprobación es igual para una droga sintética como de origen biológico
Largo plazo
Donde entra un estudio de equivalencia terapéutica
Medicamento en el mercado
•Industria•Universidades•Investigadores•C.R.O•Pacientes•Comités ética
Hay muchas cosas detrás de un medicamento
pre clínico
III
III
Segu
ridad
Efica
cia
Farm
acoc
inéti
ca
Pres
enta
ción
Farm
acod
inam
ia
Manufactura
Estudios de fase IV: Farmacovigilancia Medicamento Compañ
íaIndicación Toxicidad Acción
Baycol (cerivastatina)
Bayer Colesterol elevado
Rabdomiólisis
Retiro 2001
Propulsid (cisapride)
Janssen Anormalidad
motilidad GI
Arritmias Cardiacas
Retiro 2000
Rezulin (troglitazona)
Parke Davis/
Warner-
Lambert
Diabetes Tipo II
Toxicidad Hepática
Retiro 2000
Lumiracoxib Novartis
antiinflamatorio
Toxicidad Hepática
2008
Gershell LJ, et al. Timeline: A brief history of novel drug discovery
technologies.Nature Reviews Drug Discovery 2, 321 - 327 (01 Apr 2003)
El Producto
El proceso
El sustrato
La formulación
Fabricación Productos biológicos
biofarmacia
Escenario no controlado
Escenario controlado
El proceso ; la diferencia
Annals of Oncology 19: 411–419, 2008 The challenge of biosimilars H. Mellstedt1*, D. Niederwieser2 & H. Ludwig31Cancer Centre Karolinska, Department of Oncology, Karolinska University Hospital Solna, Stockholm, Sweden; 2Department of Hematology and Oncology,University of Leipzig, Germany; 3Department of Medicine, Center for Oncology and Hematology, Wilhelminenspital, Vienna, Austria
Herramienta 1:
La investigación y la manufactura es el elemento más importante que sustenta la calidad de los medicamentos.La vigilancia epidemiológica es una responsabilidad que nos permite garantizar factores de seguridad
Agenda
1.Antecedentes.2. Desarrollo de un Fármaco3. Biodisponibilidad ,Bioequivalencia4. El concepto de sustitución terapéutica.5. Estudios de Bioequivalencia.6. Estudios de los Biosimilares7. Conclusiones.
Evaluación entre Drogas
Evaluación farmacológica.
farmacocinética
farmacodinamia
fármaco economía
Interacción de organismo con el fármaco: determina parámetros relacionados con la biodisponibilidad: bioequivalencia
Mecanismo de acción eficacia y seguridad: confirma la equivalencia farmacéutica
Relación costo efectividad, costo beneficio y costo utilidad del medicamento: justifica o no la necesidad de un medicamento equivalente
Estudios para determinar intercambiabilidad
Estudios para determinar comparabilidad entre tratamientos
Utilidad
Biodisponibilidad y sustitución terapéutica.
Sustitución de una especialidad farmacéutica al cumplir con los requisitos de las farmacopeas.
No existían actividad terapéutica Congruente.
Fracaso terapéutico.
Disminución importante en la biodisponibilidad
60%
Pharmaceutical Research, Vol. 25, No. 8, August 2008 (# 2008) Bioavailability and Bioequivalence: Focus on Physiological Factors and VariabilityVangelis Karalis,1 Panos Macheras,1 Achiel Van Peer,2 and Vinod P. Shah3,4
Biodisponibilidad y BioequivalenciaDroga
Absorción.
Excreción
Metabolismo.
Distribución
Biodisponibilidad
FarmacocinéticaConcentración
Tiempo
BiodisponibilidadAUC
CME
CMax
CMNTX
Pharmaceutical Research, Vol. 25, No. 8, August 2008 (# 2008) Bioavailability and Bioequivalence: Focus on Physiological Factors and VariabilityVangelis Karalis,1 Panos Macheras,1 Achiel Van Peer,2 and Vinod P. Shah3,4
Factores que afectan la biodisponibilidad.
Propiedades físico químicas.Formulación.Proceso de fabricación.Dosificación forma farmacéutica.Envejecimiento del producto.
Ayuno.Motilidad gastrointestinal
Vaciado gástrico.Flujo sanguíneo
Distribución, metabolismo y excreción.
Condiciones fisiopatologicasEdad.
Polifarmacia.
Endógenos Exógenos
Fármaco
Pharmaceutical Research, Vol. 25, No. 8, August 2008 (# 2008) Bioavailability and Bioequivalence: Focus on Physiological Factors and VariabilityVangelis Karalis,1 Panos Macheras,1 Achiel Van Peer,2 and Vinod P. Shah3,4
Presentación y Acción terapéutica óptima.
Principio Activo
Acción terapéutica optima
Liberación
Concentración Eficaz.
En el sitio de acción.En forma uniforme.
No variaciones en los diferentes lotes..
Curva de biodisponibilidad consistente
Fase Biofarmacéutica: condicionante importante de la biodisponibilidad
Pharmaceutical Research, Vol. 25, No. 8, August 2008 (# 2008) Bioavailability and Bioequivalence: Focus on Physiological Factors and VariabilityVangelis Karalis,1 Panos Macheras,1 Achiel Van Peer,2 and Vinod P. Shah3,4
Fase Biofarmacéutica del producto comercial al efecto farmacológico.
Colocar el componente activo a disposición del organismo
Liberarse disolverse.
Tamaño de las partículas.Velocidad de disolución.
Solubilidad.
Presentación FarmacológicaExcipientes y principio activo
Pharmaceutical Research, Vol. 25, No. 8, August 2008 (# 2008) Bioavailability and Bioequivalence: Focus on Physiological Factors and VariabilityVangelis Karalis,1 Panos Macheras,1 Achiel Van Peer,2 and Vinod P. Shah3,4
Efecto del tamaño de la partícula en la absorción
TABLETA Gránulos PequeñasPartículas
Disgregación Desintegración
Disolución muy Limitada Disolución
LimitadaDisolución
óptima
[Fármaco] en solución
Disponible para
Absorción
WHO Expert Committee on Specifi cations for Pharmaceutical PreparationsGeneva, 24–28 October 2005The Annals of Pharmacotherapy n 2011 November, Volume 45
Efecto del tamaño de partículas
Pharmaceutical Research, Vol. 25, No. 8, August 2008
The Annals of Pharmacotherapy n 2011 November, Volume 45
Estabilidad de la formulación en clima tropical
100%
75%
50%
25%
98%
51%
12%
P 0,005
original
Copia 2
Copia 1
100%
42%
10,4%
0 3m 6m
Porcentaje de liberación en un periodo de 6 meses
European Journal of Pharmacology.2003. June 59(2) 135-141
Agenda
1.Antecedentes.2. Desarrollo de un Fármaco3. Biodisponibilidad ,Bioequivalencia4. El concepto de sustitución terapéutica.5. Estudios de Bioequivalencia.6. Estudios de los Biosimilares7. Conclusiones.
ConceptosCentro Activo Similar.
Potencia Similar.
Esquema deDosificación Similar.
Vía de administración
Similar.
Diferencias en empaques colorantes o ingredientes inactivos
Medicamento más barato Equivalente Farmacéutico
Controversies in Drug Substitution .Seema Z. Kazmi, PharmDAuthors and Disclosures. 11/07/2007
ConceptosCentro Activo Similar.
Potencia Diferente
Esquema deDosificación Diferente
Vía de administración Diferente
Diferencias en empaques colorantes o ingredientes inactivos
Medicamento más barato Alternativa Farmacéutica
Controversies in Drug Substitution .Seema Z. Kazmi, PharmDAuthors and Disclosures. 11/07/2007
BioequivalenciaDroga innovadora.
Equivalente Farmacéutico
Fármaco Bioequivalente: Biodisponibilidad similar se demuestra mediante un estudio de biodisponibilidad
Controversies in Drug Substitution .Seema Z. Kazmi, PharmDAuthors and Disclosures. 11/07/2007
Definición de medicamento genérico y medicamento multiorigen.
Mismo principio activo.
Misma Dosis.Misma forma farmacéutica
Se comercializan con el nombre genérico o no a un precio cuya evaluación fármaco económica
lo justifique
Estudios de equivalencia?
Equivalencia terapéutica Ínter cambiabilidad
Pharmaceutical Research, Vol. 27, No. 1, January 2010
Herramienta 3:
Se debe hacer estudio de bioequivalencia a la droga equivalente farmacéutico que se quiere definir como intercambiable.
Agenda
1.Antecedentes.2. Desarrollo de un Fármaco3. Biodisponibilidad ,Bioequivalencia4. El concepto de sustitución terapéutica.5. Estudios de Bioequivalencia.6. Estudios de los Biosimilares7. Conclusiones.
Agenda
1.Antecedentes.2. Desarrollo de un Fármaco3. Biodisponibilidad y Bioequivalencia.4. El concepto de sustitución terapéutica.5. Estudios de Bioequivalencia.6. Conclusiones.
Cadena de evaluaciónTest in vitro Test en el paciente
Disolución de la forma farmacéutica
A-Determinación de la curva de biodisponibilidadB-Estudio Farmacodinámico
Evaluación de resultado
Estudio clínico controlado
http:/ / wwwhttp:/ / www..fdafda..govgov// cdercder// obob// defaultdefault..htmhtmPARA MÁS INFORMACIÓN:
Requerimientos de bioequivalencia
Indice terapéutico estrecho.TX enfermedad Grave.Liberación Modificada.
Pobre absorciónPrimer paso.
Metabolismo HepáticoAbsorción y cinética
no lineal.Baja solubilidad
InestabilidadElevada proporción
de excipientesCombinaciones FijasEfecto no sistémico
cuya absorción sea riesgosa
Solución acuosa parenteralOrales sin excipientes
GasesReconstituyentes
Tópicos que no demuestren Absorción
Inhalados en suspensión acuosa
Oftálmicos u óticos con los
mismos excipientes y concentraciones
Siempre No Siempre
Therapeutic Equivalence Evaluations 27Th EditionPharmaceutical Research, Vol. 27, No. 1, January 2010
Perfil de Disolución de Tres Productos de equis principio activo
0
20
40
60
80
100
120
0 20 40 60 80 100 120
Tiempo (en minutos)
Porc
enta
je D
isue
lto (%
)
Producto A Producto B (Innovador) Producto C
Pharmaceutical Research, Vol. 27, No. 1, January 2010
Estudio de disoluciónNos establece una probabilidad de que la biodisponibilidad sea similar.Nos permite decir si no son equiparables dos moléculas.
Si nos define el concepto de bioinequivalencia
Diseño de un protocolo de determinación de Bioquivalencia
A
Comparadores
original
Misma dosisMisma víaMisma presentación*
Definir:Población
MetodologíaCriterios de inclusión y
exclusión.Metodología estadística
El objetivo primario es la variabilidad en la curva de biodisponibilidad
Bioequivalencia:MuestraIntervalo permitido 20%
IC 95%
Potencia 0,9-0,8
Coef variación que determina los estudios de la molécula original
Lat. Am. J. Pharm. 26 (3): 468-74 (2007)
Estudios de biodisponibilidadIgual biodisponibilidad.
Bajo las mismas condiciones.
No diferencias en la cantidad y velocidad de absorción
Garantíza :Eficacia
Seguridad.
Ínter cambiabilidad
Pharmaceutical Research, Vol. 27, No. 1, January 2010Lat. Am. J. Pharm. 26 (3): 468-74 (2007)
Criterios para establecer bioequivalencia.FIGURA 1: Curva concentración plasmática-tiempo, utilizada para medir la biodisponibilidad de un fármaco. En la ordenada se representan los niveles plasmáticos del fármaco, a los distintos tiempos que, tras su administración oral en una sola dosis, se indican en la abscisa.
FIGURA 2: Estudio cruzado realizado en nuestra unidad de Ensayos Clínicos en 16 voluntarios sanos, en el que se demuestra la buena equivalencia de dos formulaciones farmacéuticas orales de un antihistamínico H2. La ordenada indica las concentraciones plasmáticas del anti-H2, obtenidas a los tiempos después de la administración oral de una sola dosis, que se indican en la abscisa.
Pharmaceutical Research, Vol. 27, No. 1, January 2010
Tiempo
Conc
. san
guín
ea
c.m.t
c.m.e
Comparador A
Comparador B
Original
3 Medicamentos de diferentes casas farmacéuticas
La manufactura
WHO Expert Committee on Specifi cations for Pharmaceutical PreparationsGeneva, 24–28 October 2005
0 4 8 12 16 20 24
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
originaLP (100 mg)
copia LP (100 mg) (A)
copia LP (100 mg) (B)
Copia LP (100 mg) (C)
Tiempo postdosis (hora)
Plas
ma
Conc
entra
ción
(mm
ol/L
)
Concentración media plasmática de una molécula
original vs un genérico de alta manufactura
Hooper IT, et al. Clin Drug Invest 1996;12(5):259-270.
La biodisponibilidad y Sustitución de tratamiento
-La concentración y vida medio de producto sea proporcional al efecto y su rango de seguridad.-Que no sea un producto de manufactura biotecnológica.-Exista una metabolito o droga activa determinable en sangre.-Que su efecto clínico se de porque su efecto depende de concentraciones en plasma.-En estos caso un Bioequivalente es un sustituto terapéutico.
<http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/retacrit/H-872-en6.pdf> (Accessed 4 March 2008)
Herramienta 4
Un medicamento bioequivalente es un sustituto terapéutico.Si es demostrable que su concentración en sangre es proporcional a su efecto.No se aplica para una droga de índole biotecnologico
LimitantesSe detectan en Forma indirecta.Ejemplo Rituximab se determina ELISA AC contra fracción Murina.Su cinética depende de la dosis y forma de administración según indicación.
Los criterios de Bioquivalencia de Rituximab para linfoma deben ser diferentes que los que se usan para AR porque su cinética es diferente
Expert Opin. Biol. Ther. (2013) 13(7):1049-1062
American Journal of Transplantation 2011; 11: 1861–1867
Bioequivalencia luego de sustitución de tacrólimus
Agenda
1.Antecedentes.2. Desarrollo de un Fármaco3. Biodisponibilidad ,Bioequivalencia4. El concepto de sustitución terapéutica.5. Estudios de Bioequivalencia.6. Estudios de los Biosimilares7. Conclusiones.
Estudios farmacodinámicos comparativos en humanos
Droga A Diurético de asa
Droga B Diurético de asa
Tiempo o dosis
Efecto
Debe ser reproducible y preciso.
Útil cuando la concentración en sangre no es indicador de eficacia.
Útil cuando es difícil medir el producto en sangre u orina
Cam
bio
en lo
s ni
vele
s de
PA
med
ido
en m
mH
g
Pharmaceutical Research, Vol. 27, No. 1, January 2010Lat. Am. J. Pharm. 26 (3): 468-74 (2007)
Equivalencia terapéutica : íntercambiabilidad
PI PIFarmacéutica
Biológica
Estudios de eficacia y seguridadTerapéutica
Pharmaceutical Research, Vol. 27, No. 1, January 2010Lat. Am. J. Pharm. 26 (3): 468-74 (2007)
Equivalentes Farmacéuticos
Equivalentes Biológicos
Equivalentes Terapéuticos(sustitución terapéutica?)
Que podemos sustituir?
Cadena de evaluaciónTest in vitro Test en el paciente
Disolución de la forma farmacéutica
A-Determinación de la curva de biodisponibilidadB-Estudio Farmacodinámico
Evaluación de resultado
Estudio clínico controlado
exclusiónLa gran mayoría de fármacos cuyo efecto es proporcional a su concentración en sangre
Biosimilaresexcepciones
Ejercicio de comparabilidadConferencia Internacional Armonización
de los Requisitos Técnicos para el Registro
de Productos Farmacéuticos de Uso Humano ( ICH) y CHMP bajo buenas
prácticas de fabricación ( GMP)
Manufactura
Detección Actividad BiológicaDirecta
BiosimilarReferencia
La comparabilidad clínica y relación riesgo-beneficio
Comparabilidad clínica indicación
-normalmente se replica la experiencia de la droga innovadora.-no puede haber extrapolación de indicaciones.-se usan las mismas variables de resultado
seguridad
Agenda
1.Antecedentes.2. Desarrollo de un Fármaco3. Biodisponibilidad ,Bioequivalencia4. El concepto de sustitución terapéutica.5. Estudios de Bioequivalencia.6. Estudios de los Biosimilares7. Conclusiones.
ConclusionesEl desarrollo de productos innovadores es lo que realmente ha modificado la morbimortalidad de las patologías más prevalentes.
La ínter cambiabilidad de un medicamento va a depender de la equivalencia terapéutica lo cual lleva a una inversión económica e intelectual con la que deben estar comprometidas las casas que producen estos medicamentos .
La Bioequivalencia y la biosimilitud es su marca registrada ya que es un garante de la calidad de una alternativa terapéutica