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BIOTRANSFORMACION
Q.F. Freddy E. Ventura NombertoProfesor de la Cátedra de Farmacología y
Bases Terapéuticas-UDCH-2003
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CONCEPTO:“Cambios bioquímicos en el organismo, mediante los cualessustancias extrañas se convierten en otras más ionizadas,más polares, más hidrosolubles y más fácilmente eliminablesque la sustancia original” Factor limitante de la duración de acción de los fármacos.
PROCESOS QUE SE PRESENTAN:
1. BIOACTIVACION:FARMACO METABOLITO
(inactivo) (activo)Ej: SULINDACO al sufrir reducción a nivel de grupo sulfóxido
2. BIOINACTIVACION:FARMACO METABOLITO
(activo) (inactivo)Ej: ACh al sufrir hidrólisis por la AChasa
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BIOTRANSFORMACION DE FASE I Y FASE II
Rx de Biotransformación de Fase I (de Funcionalización) – Introducen o exponen un grupo funcional del fármaco (-OH, -SH2, -NH2)
– Suelen culminar en la pérdida de la Actividad Farmacológica. – Hay excepciones de intensificación de la Actividad Farmacológica.
Ej Sulindaco.
– Tenemos las sgtes. Rxs: * Oxidación * Reducción
* Hidrólisis * Decarboxilación
Rx de Biotransformación de Fase II (Conjugación o Biosíntesis) – Conjugación con: Ac. Glucurónico, Sulfato, Glutation, AA, Acetato,etc
– Síntesis: En que un grupo voluminoso se fija a la molécula del fármacoEj: el metabolito Glucurónido de Morfina analgésico más potente que lamorfina.
– También cuando productos de Fase I no se eliminan con rapidez,entonces se combina con un sustrato endógeno y forman un conjkugado
altamente polar.
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OXIDACION
Principal catalizador de las Rxs de Biotransformación de FaseI de fármacos: Cit. P-450
Existen varios centenares de Isoformas de Cit. P-450Pueden ser:
CONSTITUTIVAS
Estar presentes cuando se sintetizan en Respuesta a una señal
adecuada que suele proporcionar un producto químico exógeno.
NOMENCLATURA DE LOS Cit P-450
Isoforma de Producto génico concretoOrígen humano CYP 1 A 2 de la subfamilia
Familia Subfamilia
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FAMILIAS DEL Cit P-450 Y LAS ISOFORMASIMPORTANTES PARA EL METABOLISMO OXIDATIVO DE
FARMACOS
FAMILIA ISOFORMA SUSTRATOFARMACOLOGICO
CYP 1 CYP 1 A 2 Teofilina
CYP 2 CYP 2 D 6 Codeína
CYP 3 CYP3 A 4 Ciclosporina
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ISOFORMA CARACTERISTICA
CYP 1 A 2 Metabolismo de la Teofilina
CYP 2 E 1 Isoforma lábil inducida por el consumo crónico dealcohol
CYP 2 D 6 •Metabolismo oxidativo de muchos fármacos entre
ellos: Antagonistas de receptores B-adrenérgicos(propranolol, timolol, atenolol, etc)
•Desmetilación de Antidepresivos tricíclicos:
Imipramina, Amitriptilina, Amoxapina, Nortriptilina
*Desmetilación de la Codeína a Morfina
CYP 3 A 4 Responsable de la eliminación presistémica Intestinalde muchos fármacos que presentan escasabiodisponibilidad.
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SISTEMA DE OXIDASAS DE FUNCION MIXTA
Los citocromos P-450 requieren la presencia de un
sistema de Oxidasas de Función Mixta
Este Sistema está compuesto de :
O2
NADPH-Cit P-450 reductasa NADPH
En éste sistema enzimático, las Isoformas P-450 estánpresentes en mayor cantidad respecto a la Cit P-450
reductasa.
Ver el siguiente Gráfico que representa el proceso por elcual los Cit P-450 OXIDAN los sustratos farmacológicos.
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REDUCCION
Vía metabólica usada por el SULINDACO (profármaco)que experimenta REDUCCION del grupo sulfóxido para
producir SULFURO DE SULINDACO (metabolito activo)Inhibidor de la COX y que se utiliza en tratamiento de laInflamación asociada con la ARTRITIS REUMATOIDEA.
PREDNISONA (profármaco) que experimentaREDUCCION del grupo CETONA para producir elGlucocorticoide PREDNISOLONA (metabolito activo)
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FARMACOS Y PROFARMACOS Y SUS METABOLITOSACTIVOS CLINICAMENTE IMPORTANTES
FARMACO METABOLITO ACTIVO
Alopurinol Oxipurinol
Diazepam Desmetildiazepam
Imipramina Desmetilimipramina
PROFARMACO METABOLITO ACTIVO
Codeína MorfinaPrednisona Prednisolona
Sulindaco Sulfuro de Sulindaco
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HIDROLISIS
Puede ocurrir espontáneamente debido a la inestabilidad delos Grupos sustituyentes de la molécula del fármaco. Ej:
AAS Humedad Acido Salicílico
Sulfasalazina flora bacteriana Acido aminosalicílico
+ Sulfapiridina
Seudocolinesterasa
Bambuterol pulmonar Terbutalina
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METABOLISMO DE FASE II (conjugación )
Implica fijación mediada por enzimas, de porciones activadas(Ac. Glucurónico, Sulfato, Glutation, Acetato,etc) a un grupo del
fármaco o metabolito generado por el metabolismo de Fase IEj:
Glucosa-1-P + DPU DPU-Glucosa + PP
DPU-Glucosa + 2NAD+ + H2O DPUGA + 2NADH + 2H+
O O
DPUGA + HO-C- UGT O-C-
HOOC
Acido Benzoico Benzoilglucurónido + DPU
DPUGA = Complejo difosfato de uridina-Acido glucurónico
UGT = Complejo UP-glucuronosiltransferasa
PP = Pirofosfato
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CONJUGACION
En general, las reacciones de conjugación son procesos de INACTIVACION
EXCEPCIONES:
PROCAINAMIDA Acetilación Acetilprocainamida(antiarrítmico)
MORFINA Glucuronación Morfina-6-glucurónido(analgésico mas potente)
MINOXIDIL Sulfatación Sulfato de minoxidil
(antihipertensivo,vasodilatador)
Las reacciones de conjugación más importantes se producen con el AcidoGlucurónico
Una función Renal deteriorada tiene implicaciones terapéuticas y tóxicas enlas reacciones de conjugación en los ejemplos anteriores.
Acetiladores lentos pueden aparentar ser Acetiladores rápidos si es q ue los
fármacos son administrados con Alcohol.
LUGAR DONDE OCURRE LA BIOTRANSFORMACION
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LUGAR DONDE OCURRE LA BIOTRANSFORMACION.
HIGADO Principal lugar de Biotransformación
Pero: Mayoría de tejidos puede metabolizar fármacos específicos(Riñón, sistema GI., pulmones, Bazo, plasma sanguíneo, etc)
SISTEMAS ENZIMÁTICOS:
1. MICROSOMAL: Familia de enzimas constituida por el Sistema deMonoxigenasa del Citocromo P-450. Tenemos:
A. Oxidasas
B. Reductasas: Azo y Nitrorreductasas, (reducción de
compuestos azoicos, ésteres nítricos)C. Esterasas: Hidrólisis de Esteres: Meperidina o Petidina.
D. Glucuroniltransferasa: Conjugación con Acido Glucurónico.
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SISTEMAS ENZIMATICOS:2. NO MICROSOMAL:
Contiene enzimas referentes al metabolismo de sustancias naturalesdel Organismo.
A. LAS MITOCONDRIAS:* Oxidaciones Celulares
* Monoaminooxidasas: en mitocondrias de hígado, riñón, mucosaintestinal, y tejido nervioso. Actúa sobre las Catecolaminas.
* Glicinacinasa: en mitocondrias hepáticas y Renales, que provocaconjugación con Glicina.
B. CITOSOL (Fracción soluble)
* Sulfotransferasas: Conjugación con sulfato (hígado)
* Metiltransferasas: metilación de Histamina, Ad, NAd (riñón)
* Deshidrogenasas: Oxidación de alcoholes (hígado)C. PLASMA SANGUÍNEO:
* Seudocolinesterasa: hidrólisis de Procaína y Succinilcolina
D. SRE (sistemas reticuloendotelial):
* Acetilasas: conjugación con A. Acético (hígado, bazo y pulmón)
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FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACION
FACTORESFARMACOLOGICOS
•Inductores enzimáticos
•Inhibidores enzimáticos
•Dosis
•Vías de administración
•Unión a proteínas plasmáticas
FACTORES QUIMICOS •Posición de los grupos
funcionalesFACTORES FISIOLÓGICOS •Edad
•Sexo
•Nutrición
•Gestación•Hormonas
FACTORES GENÉTICOS •Diferencias entre especies
•Diferencias entre una misma
especie
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FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACION
INDUCTORES ENZIMATICOS: Aumentan la tasa de biotransformación y disminuyen la actividad odisponibilidad del fármaco original. Ejemplos:
1. INH, Alcohol (crónico), Acetona Inducen al Cit. CYP2E1
2. Fenobarbital Induce al Cit. CYP2B13. Benzopireno, Metilcolantreno Inducen al Cit CYP1A1
4. Glucocorticoides, Macrólidos Inducen al CYt CYP3A4
AUTOINDUCCION : Cuando un fármaco induce la biotransformación de otro y también de si
mismo. Ej: CARBAMAZEPINA.
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INHIBIDORES ENZIMATICOS
Inhibir las enzimas de Biotransformación, ocasiona Mayores niveles delfármaco original, Prolongación de los Efectos Intrínsecos y una mayor
Incidencia de Intoxicación medicamentosa. Ejemplos:
1. Quinidina Inhibe a la familia CYP2D6
2. Cimetidina y Ketoconazol Inhiben el metabolismo oxidativo,
impidiendo que sustratos endógenos(testosterona), u otros fcos. Administ.simultáneamente sean metabolizados
“Inactivadores suicidas”: Secobarbital, Noretindrona, Etinilestradiol;
culminan en la destrucción del HEM de las enzimas del Cit P-450
“Inhibidores Multienzimáticos”:
* Antabús o Disulfirám.
* IMAO (inactivan todas las enzimas que llevan como coenzima Fosfatode Piridoxal)
EDAD
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EDAD: Mayor susceptibilidad de actividad farmacológica o Tóxica de los
fármacos se presenta en ancianos y neonatos
En éstos grupos los fármacos se metabolizan a menor velocidad.
Ej. Hiperbilirrubinemia en neonatos por disminución notable de laglucoronidación.
SEXO:
Relacionado claramente con Hormonas androgénicas. Ratas adultos jóvenes de sexo masculino metabolizan los fármacos con
mayor rapidez que las hembras maduras.
NUTRICION: Alimentos asados al carbón inducen a las CYP1A
Jugo de Toronja inhibe las CYP3A sobre el metabolismo de fármacoscoadministrados
Fumadores metabolizan algunos fármacos más rápido que los no
fumadores, debido a Inducción Enzimática.
GENETICOS
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GENETICOS: Factor que mejor explica las enormes diferencias en
Biotransformación entre individuos de una población determinada.
Las diferencias FENOTIPICAS ha hecho que se clasifique a las
personas en:
1. METABOLIZADORES EXTENSOS (RAPIDOS)
2. METABOLIZADORES LIMITADOS (LENTOS)
Se ha demostrado mayor incidencia de Efectos adversos en losmetabolizadores lentos por el metabolismo deficiente.
Ejemplo:
El primer polimorfismo genético descrito es el de la N-Acetilación
de la INH (hace más de30 años).
INCIDENCIA DE ACETILADOR LENTO:
EEUU 50% (en raza blanca y negra)
EUROPEOS 60-70%
ASIATICOS 5-10%