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CDK4/6抑制剂—晚期乳腺癌治疗变革者
江苏省肿瘤医院 张莉莉
2018年10月27日
主要内容
Ø概述
ØCDK4/6 抑制剂一线治疗临床研究
ØCDK4/6 抑制剂治疗内分泌耐药临床研究
中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范CSCO乳腺癌指南中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识
内分泌治疗是首选的治疗
对于HR阳性晚期乳腺癌患者,推荐内分泌治疗作为初始治疗, 除非患者存在危及生命的疾病、或辅助内分泌治疗期间出现快速内脏复发转移的患者
对于HR阳性晚期乳腺癌患者,首选内分泌治疗即使存在内脏转移,除非内脏危象或内分泌耐药的顾虑
ER和/或PR阳性的复发或转移性乳腺癌患者,适合接受初始内分泌治疗
对于HR阳性或未知的晚期乳腺癌患者,内分泌为基础的治疗是首选的治疗选择
国内外共识一致推荐内分泌治疗是HR+/HER2– mBC的标准治疗
1. Rugo H, et al. J Clin Oncol 2016;34:3069–103; 2. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2017;28:16–33/Breast 2017;31:244–593. NCCN Guidelines: Breast Cancer. Version 2:2017. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf; 4. Guidelines of the AGO breast committee. Diagnosis and Treatment of Patients with Primary
and Metastatic Breast Cancer 2017. https://www.ago-online.de/fileadmin/downloads/leitlinien/mamma/2017-03/AGO_englisch/PDF_Gesamtdatei_englisch/Updated%20Guidelines_2017.pdf. Accessed October 2017
HR+HER2-ABC内分泌治疗进展
2013• NSAI• SAI• 氟维司群• 他莫昔芬或托瑞
芬• 醋酸甲地孕酮• 氟甲睾酮• 炔雌醇
2014• NSAI• SAI• EVE+EXE• 氟维司群• 他莫昔芬或托瑞
芬• 醋酸甲地孕酮• 氟甲睾酮• 炔雌醇
2015• NSAI• SAI• EVE+EXE• Palbociclib+LET• 氟维司群• 他莫昔芬或托瑞芬• 醋酸甲地孕酮• 氟甲睾酮• 炔雌醇
2016• NSAI• SAI• EVE+EXE• Palbociclib+LET• Palbociclib+FUL• 氟维司群• 他莫昔芬或托瑞芬• 醋酸甲地孕酮• 氟甲睾酮• 炔雌醇
2017• NSAI• SAI• EVE+EXE/FUL/TAM• Palbociclib+AI/FUL• Ribociclib+AI• Abemaciclib+FUL• 氟维司群• 他莫昔芬或托瑞米芬• 醋酸甲地孕酮• 氟甲睾酮• 炔雌醇• Abemaciclib
2018• NSAI• SAI• EVE+EXE/FUL/TAM• Palbociclib+AI/FUL• Ribociclib+AI/TAM• Abemaciclib+FUL/AI• 氟维司群• 他莫昔芬或托瑞米芬• 醋酸甲地孕酮• 氟甲睾酮• 炔雌醇• Abemaciclib
晚期乳腺癌一线内分泌治疗疗效——PFS
1. Mouridsen H, et al. J Clin Oncol 2001;19:2596–606; 2. Mouridsen H, et al. J Clin Oncol 2003;21:2101–9 3. Bonneterre J, et al. Cancer 2001;92:2247–58; 4. Nabholtz JM, et al. J Clin Oncol
2000;18:3758–675. Paridaens RJ, et al. J Clin Oncol 2008;26:4883–90; 6. Robertson JF, et al. Lancet 2016;388:2997–3005
7. Finn RS, et al. N Engl J Med 2016;375:1925–36; 8. Ribociclib EU SmPC, August 2017
0中位 TTP/PFS (月)
12 246 18
AI + CDK4/6 抑制剂24.8–28.2 月7–8
SERD16.6 月6
AI10–16 月6–8
SERM~6 月1–5
晚期乳腺癌内分泌耐药人群治疗的疗效——PFS
1. Yardley DA, et al. Adv Ther 2013;30:870–84; 2. Palbociclib EU SmPC, May 2017
3. Turner NC, et al. SABCS 2016 (Abstract P4-22-06); 4. Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010;28:4594–600 5. Baselga J, et al. Lancet Oncol
2017;18:904–16; 6. Sledge GW, et al. J Clin Oncol 2017:35;25:2874–84
AI 3.2 月1
SERD4.6–6.5 月2–4
AI + mTOR 抑制剂7.8 月1
SERD + CDK4/6 抑制剂 11.2–16.4 月2,3,6
SERD + PI3K 抑制剂6.9 月5
中位 TTP/PFS (月)0 6 123 9
CDK4/6 抑制剂: 全新的机制
Figure adapted from 1. Tripathy D, et al. Clin Cancer Res 2017;23:3251–622. Lundberg AS, Weinberg RA. Mol Cell Biol 1998;18:753–61
3. Harbour JW, et al. Cell 1999;98:859–694. Finn RS, et al. Breast Cancer Res 2016 2016;18:17
5. Finn RS, et al. Breast Cancer Res 2009;11:R776. Sutherland RL, Musgrove EA. Breast Cancer Res 2009;11:112
• 抑制CDK4/6-Cyclin D 信号通路1–3
= 抑制细胞增殖
• 抑制上游ER 信号通路,阻滞 ER+ 乳腺癌细胞于 G1 期4
– 降低Cyclin D1-CDK4/6 活性,增强对CDK的抑制 4
– 协同作用5,6
8
CDK4/6 抑制剂概览
化学物 剂量方案 获批 毒性谱 CDK4/6 体外 IC 50 (nM)
哌柏西利 Palbociclib(PD-0332991)
3/4 周 III; FDA/EMA 获批 嗜中性粒细胞减少/骨髓毒性
CDK4 (cyclinD1): 11CDK6 (cyclinD2): 15
瑞波西利Ribociclib (LEE011)
3/4 周 III; FDA/EMA 获批 嗜中性粒细胞减少/骨髓毒性肝功能异常QTc
CDK4 (cyclinD1): 10CDK6 (cyclinD2): 40
阿贝西利Abemaciclib (LY285219)
持续给药 III; FDA 腹泻嗜中性粒细胞减少/骨髓毒性肌酐 ↑
CDK4 (cyclinD1): 2CDK6 (cyclinD1): 5
Finn RS, et al. Breast Cancer Res 2016;18:17
主要内容
Ø概述
ØCDK4/6 抑制剂一线治疗临床研究
ØCDK4/6 抑制剂治疗内分泌耐药临床研究
10
CDK4/6 抑制剂一线治疗数据
研究 分期, 治疗组 患者数 (n) ORR (%) 中位 PFS,(月) 风险比, HR
PALOMA-1 Phase 2, 来曲唑+哌柏西利 165 39 vs 55 10.2 vs 20.2 0.49
PALOMA-2 Phase 3, 来曲唑+哌柏西利 666 44 vs 55 14.5 vs 27.6 0.58
MONALEESA-2 Phase 3, 来曲唑+ 瑞波西利 668 37 vs 53 16.0 vs 25.3 0.56
MONARCH 3 Phase 3,NSAI+ 阿贝西利
493 40 vs 55 14.8 vs 28.2 0.54
MONALEESA-7 Phase 3, ET + OS+ 瑞波西利
672 36 vs 51 13.0 vs 23.8 0.55
Ettl & Krämer. Tumorzentrum München - Jahrbuch 2018
PALOMA-1/ TRIO-18:来曲唑palbociclib一线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌的随机II期研究
研究设计 研究结果: palbociclib 显著延长PFS
Turner NC,et al. 2015 ASCO Abstract LBA502
PALOMA-2:来曲唑+palbociclib/安慰剂一线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌的随机III期研究
• 统计学设计:期望得到PFS增加,HR为0.69(意味着进展风险31%),需要347个事件• 90%的效力、单侧α=0.025
统计假设:• 安慰剂组+来曲唑组中位PFS:9个月• Palbociclib+来曲唑组中位PFS:13个月
• 对疗效终点进行了盲法的独立中心疗效评估
绝经后ER+ HER2- ABC• 晚期一线治疗• 排除AI耐药患
者
随机分组
N=666 Palbociclib(125mg QD 3/1方案+来曲唑(2.5mg QD)
安慰剂(3/1时间表)+来曲唑(2.5mg QD)
• 主要终点:研究者评估PFS
• 次要终点:缓解率、OS、安全性、生物标志物、患者报告转归
• 分层因素:-转移灶(内脏/非内脏)-无病间期(de novo MBC; ≤12月;>12月,)-既往内分泌治疗(是/否)
Finn R, et al. 2016 ASCO Abstract 507.
PALOMA-2: 来曲唑+palbociclib显著延长PFS
Rugo HS, et al. Presented at SABCS 2017 (Abstract P5-21-03)
100
80
60
40
20
00 10 20 30 40 502 4 6 8 12 14 16 18 22 24 26 28 32 34 36 38 42 44 46 48
HR=0.56 (95% CI: 0.461–0.687), p<0.000001
Investigator-assessed PFS*
Data cutoff date: February 26, 2016‡ Data cutoff date: May 31, 2017§
PAL + LET PBO + LET PAL + LET PBO + LET
mPFS, months (95% CI) 24.8 (22.1–NE) 14.5 (12.9–17.1) 27.6 (22.4–30.3) 14.5 (12.3–17.1)
PFS HR (95% CI) 0.576 (0.463–0.718) 0.563 (0.461–0.687)
1-sided p value <0.000001 <0.000001
Patients at risk:444 32
5224
164
24
424
391
359
353
294
268
260
239
216
204
192
168
150
126
83
64
5 4 2 0222 12
873
45
5 0204 169 147 143 114 100 96 80 70 61 55 46 38 34 26 19 2 2 2 2
PAL + LET*PBO + LET*
Time (months)
PFS
(%)
PAL + LETPBO + LET
14
PALOMA-2: 亚组人群疗效 (1/2)
Rugo HS, et al. Presented at SABCS 2017 (Abstract P5-21-03)
15
PALOMA-2:亚组人群疗效 (续, 2/2)
Rugo HS, et al. Presented at SABCS 2017 (Abstract P5-21-03)
PALOMA-2: 不同转移部位的PFS
Turner NC, et al. Ann Oncol 2018 [Epub ahead of print]
仅骨转移内脏转移PAL + LET
(n=214)PBO + LET
(n=110)
Median (95% CI) PFS, months
19.3 (16.4–22.2)
12.9 (8.4–16.6)
HR (95% CI) 0.63 (0.47–0.85)
P value <0.005
PAL + LETPBO + LET
No. at risk214 184 163 135 114 64 23 4110 78 66 51 41 24 9 1 0
Time (months)
PFS
(%)
0 4 8 12 16 20 24 28 32 360
20
40
60
80
100
PBO + LET
PAL + LET
Censored
PAL + LET (n=103)
PBO + LET (n=48)
Median (95% CI) PFS, months
NR (24.8–NR)
11.2 (8.2–22.0)
HR (95% CI) 0.36 (0.22–0.59)
P value <0.0001
91 86 78 74 46 25 3 2 035 31 21 21 11 3 0
PFS
(%)
0 4 8 12 16 20 24 28 32 360
20
40
60
80
100
PBO + LET
PAL + LET
Censored
PAL + LETPBO + LET
No. at risk Time (months)
PALOMA-2:不同无治疗间期/无病间期的PFS
Finn RS, et al. ASCO 2018. Abstract 1023.
PALOMA-2 STEPP by TFI (from end of neo/adjuvant therapy to recurrence)Data cutoff: May 31, 2017
STEPP analyses suggest that PFS outcomes are not impacted by TFI in PALOMA-2 among patients who had received adjuvant therapy
HR+/HER2–转移性乳腺癌一线治疗方案:哌柏西利+来曲唑将中位PFS延长至>2年
P<0.001HR: 0.56 (95% CI: 0.46–0.69)
PAL+LET LET
在PALOMA-2中,作为HR+/HER2–转移性乳腺癌患者的一线治疗方案,与安慰剂+来曲唑相比,哌柏西利+来曲唑的
中位PFS显著较高
哌柏西利 +AI 一线内分泌治疗
ANA2-5 LET6-7
中位PFS (月数)
EXE5,8
中位PFS (月数)9-10
一线单药化疗
中位TTP (月数)11
11–14.6
Nab-PAC 300 mg/m2 q3w和150
mg/m2
DOC100 mg/m2
7.8
国际指南推荐,联合治疗前应用单药序贯化疗,除非存在立即危及生命的疾病12-13
紫杉烷和蒽环类药物的证据是最强的13
3.9PAC 200 mg/m2†
DOX 75 mg/m2
7.5 7.3
CAP 2000 mg/m2
中位 PFS (月数)1
13.5(范围为
8.2–13.5)
14.7(范围为
9.4–14.7)
13.8(范围为
9.9–13.8)
16.6
FUL8
1. Finn RS, et al. N Engl J Med 2016;375:1925–36; 2. Mehta RS, et al. N Engl J Med 2012;367:435–44; 3. Bonneterre J, et al. J Clin Oncol 2000;18:3748–57; 4. Nabholtz JM, et al. J Clin Oncol 2000;18:3758–67; 5. Iwata H, et al. Breast Cancer Res Treat 2013;139:441–51; 6.Hortobagyi GN, et al. N Engl J Med 2016;375:1738–48; 7. Mouridsen H, et al. J Clin Oncol 2003;21:2101–9; 8. Paridaens RJ, et al. J Clin Oncol 2008;26:4883–90; 9. Paridaens RJ, et al. J Clin Oncol 2000;18:724–33; 10. Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol 2009;27:3611–9; 11. Kaufmann M, et al. Eur J Cancer 2010;46:3184–91; 12. Partridge AH, et al. J Clin Oncol 2014;32:3307–29; 13. Cardoso F, et al. The Breast 2017;31:244‒59; Ann Oncol 2017;28: 16–33 Results for chemotherapy summarised in Sachdev JC, Jahanzev M. Clin Breast Cancer 2016;16:73–81.
MONALEESA-2:Ribociclib+来曲唑的III期、双盲、安慰剂对照研究
• 根据有/无肝脏和/或肺转移进行分层
• 18个月内,每8周进行评估; 18个月之后,每12周进行评估
• 最终分析计划在出现302例PFS事件时进行
– 在单侧α=2.5%的条件下,需93.5%的效力方可检测33%的风险降低 (风险比0.67)
• 中期分析计划在出现~70%PFS事件后进行
- Two-look Haybittle-Peto 终止标准:风险比≤0.56和p<0.0000129
主要终点• PFS(地方评估标准:
RECIST v1.1)
次要终点• OS(主要)• ORR• CBR• 安全性
Ribociclib (600mg/天)连续给药3周/停药1周
+ 来曲唑 (2.5mg/天)
n=334
安慰剂 +
来曲唑 (2.5mg/天)n=334
•绝经后HR+/HER2- 晚期乳腺癌妇女
•既往未接受针对晚期疾病的治疗
•N=668
R 1:1
Gabriel N. Hortobagyi, Salomon M. Stemmer, Howard A.Burris, et al.2016-ESMO-LBA1
RIB + LET
(n=334)PBO + LET
(n=334)
No. of events 140 205
Median PFS, mo 25.3 16.0
Hazard ratio (95% CI) 0.568 (0.457, 0.704)
p value 9.63×10–8
No. of patients at riskRIB + LETPBO + LET
334334
294279
277265
257239
240219
227196
207179
196156
188138
176124
164110
13293
9763
1710
4634
117
12
00
Kaplan–Meier of investigator-assessed PFS
Time (months)
100
0
20
40
60
80
Prob
abili
ty o
f PFS
(%)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 26 2822 24 30 32 34
PBO + LET (n=334)Censored
RIB + LET (n=334)
MONALEESA-2: 来曲唑+ ribociclib 显著延长PFS
Adapted from Ribociclib EU SmPC, August 2017Hortobagyi GN, et al. ASCO 2017 (Abstract 1038)
Median PFS
MONARCH 3: Abemaciclib联合阿那曲唑用于绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的随机对照研究
(N = 493)
2017年ESMO
AI+CDK4/6抑制剂:入组人群特征
患者特征
研究
PALOMA-2 MONARCH-3 MONALEESA-2
哌柏西利 + 来曲唑阿贝西利 +
NSAIs 瑞波西利+ 来曲唑
一线 – 新诊断 ✔ ✔ ✔
一线 DFI <12 月 ✔ X(未纳入)✔(仅占1.2%研究
人群)
一线 DFI >12 月 ✔ ✔ ✔
绝经后 ✔ ✔ ✔
MONALEESA-7: ET ± ribociclib 治疗绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的III期临床研究
• 绝经前/围绝经期HR+,HER2- ABC
• 针对晚期病情没有接受过内分泌治疗
• 针对晚期病情≤1L化疗
• N=672
Ribociclib(600mg/d,3w-
on/1w-off)+他莫西芬/NSAI +戈舍瑞林
N=335
安慰剂+他莫西芬/NSAI +
戈舍瑞林N=337
R 1:1分层:是否肝/肺转移针对晚期是否化疗内分泌治疗(他莫西芬 vs NSAI)
主要终点:• PFS(局部评估根
据RECISTv1.1)次要终点:• OS(主要)• ORR• CBR• 安全性• 患者报告结果
肿瘤评估每8周进行一次共18个月,之后每12周评价一次主要分析计划于329个PFS事件发生后− 95% 效能检测风险减少33%(HR=0.67)与单边α= 2.5%,相应的增加中位PFS至13.4个月(安慰剂组中位PFS为9个月),样本量为660例
试验设计
2017; San Antonio, Texas. Abstract GS2-05
MONALEESA-7:ET + ribociclib 显著延长PFS
2017; San Antonio, Texas. Abstract GS2-05
P
FS率
, %
14 16
时间,月No. at risk
Ribociclib + 他莫昔芬/NSAI 335 301 284 264 245 235 219 178 136 90
273 248 230 207 183 165 124 94 62
54
31
40
24
20
13
3
3
1
1
0
0安慰剂 + 他莫昔芬/NSAI 337
1086420
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
3028262422201812
PFS (研究者评估)
Ribociclib + 他莫昔芬/NSAI
n = 335
安慰剂 + 他莫昔芬/NSAI
n = 337事件数, n (%) 131 (39.1) 187 (55.5)中位PFS, 月 (95% CI)
23.8 (19.2–NR) 13.0 (11.0–16.4)
风险比 (95% CI)
0.553 (0.441–0.694)
单侧 P 值 .0000000983
PALOMA-4:哌柏西利±来曲唑用于亚洲绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌的Ⅲ期研究
• a参与国家/地区包括中国,中国香港,新加坡,中国台湾,泰国,其中285例来自中国
• DC, 疾病控制; DFI, 无病间期; DoR, 缓解持续时间; ER+,雌激素受体阳性; HER2–,人表皮生长因子受体2阴性。; HR, 风险比; ITT, 意向治疗;
OR, 客观缓解; OS, 总生存期; PFS,无进展生存期; PK, 药代动力学; PRO,患者报告结果; QD, 一日一次
clinicaltrials.gov NCT02297438
Ⅲ期, 国际 ,多中心,随机,双盲,安慰剂对照试验
安慰剂 (3 周用药/1 周停药方案)
+ 来曲唑 (2.5 mg QD)
哌柏西利 (125 mg QD, 3 周用药/1 周停药方案)+ 来曲唑 (2.5 mg QD)• 亚洲绝经后女性
• ER+/HER2– 晚期乳腺癌
• 无既往晚期乳腺癌全身抗癌治疗
1:1随机
主要终点: 当地(研究者)评估的PFS (213 例患者)
次要终点: OS; OR; DoR; DC; 安全性; PRO; 肿瘤标记
物; PK
• 分层因素: DFI(辅助治疗结束至复发转移间期), 既往治疗, 病灶部位, 地区/种族
主要内容
Ø概述
ØCDK4/6 抑制剂一线治疗临床研究
ØCDK4/6 抑制剂治疗内分泌耐药临床研究
CDK4/6 抑制剂治疗内分泌耐药的研究数据
Ettl & Krämer. Tumorzentrum München - Jahrbuch 2018
研究 分期, 治疗组 患者数 (n) ORR (%)中位
PFS,(月) 风险比, HR
PALOMA-3 Phase 3, 氟维司群+哌柏西利
521 11 vs 27 4.6 vs 11.2 0.50
MONARCH 2
Phase 3, 氟维司群+abemaciclib
669 21 vs 48 9.3 vs 16.4 0.55
MONARCH 1
Phase 2, abemaciclib 单药
132 20 6.0 0.56
MONALEESA-3
Phase 3,氟维司群+ribociclib 726 29 vs 41 12.8 vs 20.5 0.59
PALOMA-3:氟维司群 ± 哌柏西利治疗内分泌耐药乳腺癌的III期临床研究
• HR+ 、HER2- ABC
• 绝经前/围绝经期*/后
• 既往内分泌治疗进展
- 正在辅助或辅助治疗12
个月内
- ABC内分泌治疗中进展
• ≤1次既往针对进展疾病
化疗
Palbociclib(125mg QD: 给3W/停1W)+
氟维司群(500gm IM Q4W)
安慰剂(125mg QD: 给3W/停1W)+
氟维司群(500gm IM Q4W)
R2:1
N=521
n=347
n=174
分层因素:
•内脏转移
•对既往内分泌治疗的敏感性
•绝经前/围绝经期vs绝经后
* 绝经前/围绝经期患者使用戈
舍瑞林,绝经后患者必须是既
往芳香化酶抑制剂治疗进展
Turner N, et al. N Engl J Med. 2015; 373: 209-219.
PALOMA-3: 氟维司群 ± 哌柏西利治疗内分泌耐药型乳腺癌的PFS (ITT 人群)
1. Adapted from Cristofanilli M, et al. Lancet Oncol 2016;17:425–392. Adapted from Palbociclib EU SmPC, May 2017
Time (months)
PFS
(%)
0
20
40
60
80
100
PBO + FUL
PAL + FUL
PFS
(%)
0
20
40
60
80
100
Time (months)1 2 3 4 5 8 9 10760 1511 12 13 14
PBO + FUL
PAL + FUL
2 4 6 8 10 16 18 20 2214120
347174
No. at riskPAL + FULPBO + FUL
347174
276112
24583
21562
18951
16843
3811
124
21
16915
13729
No. at riskPAL + FULPBO + FUL
23 October 2015 data cutoff216 March 2015 data cutoff1
333165
281112
273105
24783
24480
20259
19758
9122
8522
3213
0237
72
71
10
PAL + FUL
(n=374)
PBO + FUL
(n=174)Median (95% CI) PFS, mo
11.2 (9.5, 12.9)
4.6 (3.5, 5.6)
HR (95% CI) 0.497 (0.398, 0.620)
p value <0.00001
PAL + FUL
(n=374)
PBO + FUL
(n=174)Median (95% CI) PFS, mo
9.5 (9.2–11.0)
4.6 (3.5, 5.6)
HR (95% CI) 0.46 (0.36–0.59)
p value <0.00001
No. of patients at risk Time (months)
100
0
20
40
60
80
PFS
(%)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
PBO + FUL + GOSCensored
PAL + FUL + GOS
PALOMA-3: 绝经前内分泌耐药型乳腺癌的PFS
Adapted from Loibl S, et al. Oncologist 2017;22:1–11
Pre-/perimenopausal (n=108)
PAL + FUL + GOS
(n=72)
PBO + FUL + GOS
(n=36)
Median (95% CI) PFS, mo
9.5 (7.4, NE)
5.6 (1.8, 7.6)
HR (95% CI) 0.50 (0.29, 0.87)
2-sided p value 0.013
PAL + FULPBO + FUL
7236
6934
5520
5420
5119
4014
4014
174
174
53
51
20
2 1 0
31
PALOMA-3: ITT人群OS显著延长
Massimo Cristofanilli ,et al 2018年ESMO
32
PALOMA-3:根据既往内分泌反应分组的OS
Massimo Cristofanilli ,et al 2018年ESMO
研究设计ü HR+/HER2- 晚期乳腺癌
ü 绝经前/围绝经期a或绝经后
ü 内分泌治疗耐药
• 新辅助或辅助内分泌治
疗1年内复发
• 一线内分泌治疗进展
ü MBC期间未接受化疗
ü ECOG PS≤1分
按2:1随机分
组
N=669
Abemaciclib:
150mgb BID(持续
方案)氟维司群:500mgc
安慰剂 BID(持续方
案)
氟维司群:500mgc
主要终点 ü 研究者评估的PFS
次要终点 ü OS,缓解率,临床获益率,安全性
分层因素 ü 转移部位ET耐药(原发 vs 继发)4,5
• 统计学分析:90%效能需要378次事件,单边检验的α=0.025,假设HR临界值=0.703
• 入组患者来自19个国家的142个中心
a需要接受GnRHa治疗
b入组178例患者时修订研究方案,所有新纳入及正在接受治疗的患者剂量由200mg减至150mg BID
c根据说明书使用氟维司群剂量
4. Cardoso F, et al. Breast. 2014;23(5):489-502. 5. Cardoso F, et al. Ann Oncol. 2014;25(10):1871-88.
MONARCH 2:Abemaciclib+氟维司群用于内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌
No. of patients at riskABE + FULPBO + FUL
Time (months)
100
0
20
40
60
80
Prob
abili
ty o
f PFS
(%)
0 3 6 12 15 21 24 309 18 27
PBO + FULCensored
ABE + FUL
MONARCH 2: 氟维司群 ± abemaciclib治疗内分泌耐药型乳腺癌的PFS
Adapted from Sledge GW, et al. J Clin Oncol 2017;35:2875–84
446223
314123
281103
23480
17161
6513
21
00
324
10132
367165
Investigator-assessed PFS
ABE + FUL(n=446)
PBO + FUL(n=223)
Median PFS, mo 16.4 9.3
HR (95% CI) 0.553 (0.449, 0.681) Log-rank p value <0.001
• 前18个月每8周进行肿瘤评估,随后每12周进行
• 计划在~364个PFS事件后进行主要分析– 95%的效力检测到风险降低33%(风险比0.67),单侧=2.5%,相当于中位PFS增加至13.4个月(安慰剂
组中位PFS为9个月)以及660例患者的样本量
MONALEESA-3:Ribociclib+氟维司群的III期安慰剂对照研究
Slamon DJ, et al. ASCO 2018. Abstract 1000.
ECOG PS,美国东部肿瘤协作组体力状态;RECIST,实体肿瘤疗效评估标准。*氟维司群第1周期D1,D15静脉给药,随后每28天/周期的D1静脉给药。
• HR+/HER2-的ABC绝经后女性和男性
• 既往未接受或接受≤1线的针对晚期疾病的内分泌治疗(N=726)
Ribociclib 600mg/d,口服,治疗3周/休息1周+氟维司群500mg*(n=484)
安慰剂+氟维司群500mg*(n=242)
主要终点• PFS(按RECIST v1.1当地评估)次要终点• OS• 总缓解率• 临床获益率• 至缓解时间• 缓解持续时间• 至ECOG PS确定恶化的时间• 患者自述结果• 安全性• 药代动力学
分层因素:• 有/无肝脏/肺转移灶• 既往接受内分泌治疗
R2:1
• 风险比为0.593相当于Ribociclib vs. 安慰剂组进展风险降低41%
MONALEESA-3主要终点:PFS (研究者评估)
Slamon DJ, et al. ASCO 2018. Abstract 1000.
PFS (研究者评估)
Ribociclib组 (n=484)
安慰剂组 (n=242)
事件数, n (%) 210 (43.4) 151 (62.4)
中位PFS (月)(95%CI)
20.5(18.5-23.5)
12.8(10.9-16.3)
HR (95%CI) 0.593 (0.480-0.732)
单侧P值 0.00000041
0
40
80
PFS
(%)
100
60
0 2 4 6 8 10 12 14时间 (月)
20
16 18 20 22 24 26
Ribociclib+氟维司群安慰剂+氟维司群
不同内分泌治疗状态患者的PFS
0
40
80
PFS (
%)
100
60
0 2 4 8 12 16 20 22
时间 (月)
20
246 16 14 18 26
0
40
80
PFS (
%)
100
60
0 2 4 8 12 16 20 22
时间 (月)
20
246 16 14 18 26
一线 二线+早期复发患者
Ribociclib+氟维司群安慰剂+氟维司群
Ribociclib+氟维司群安慰剂+氟维司群
PFS (研究者评估)Ribociclib
组 (n=238)
安慰剂组 (n=129)
事件数, n (%) 76 (31.9%) 66 (51.2%)
中位PFS (月) NR 18.3
HR (95%CI) 0.577 (0.415-0.802)
PFS (研究者评估) Ribociclib组(n=236)
安慰剂组 (n=109)
事件数, n (%) 131 (55.5%) 84 (77.1%)
中位PFS (月) 14.6 9.1
HR (95%CI) 0.565 (0.428-0.744)
Slamon DJ, et al. ASCO 2018. Abstract 1000.
‡ABC初治;§既往接受至多1线ABC患者的内分泌治疗。
CDK4/6 抑制剂: 联合氟维司群治疗晚期乳腺癌的研究设计
1. Cristofanilli M, et al. Lancet Oncol 2016;17:425–39 2. Sledge GW, et al. J Clin Oncol 2017:35;25:2874–84
PALOMA-3 MONARCH 2 MONALEESA-3
设计 III期, 安慰剂对照 III期, 安慰剂对照 III期, 安慰剂对照
研究治疗 哌柏西利 + 氟维司群Abemaciclib + 氟维
司群Ribociclib + 氟维司
群
患者人群任意线数的内分泌耐药,
≤1线晚期化疗≤1线内分泌耐药,不允许既往晚期化疗
0,或≤1线内分泌治疗,
不允许既往晚期化疗
患者数 521 669 726
AI + 依维莫司7–9 月
氟维司群+CDK4/6i10–16 月
AI + CDK4/6i7–9 月 ?
AI + 依维莫司7–9 月 ?
激素受体阳性晚期乳腺癌的诊治变革
传统内分泌单药治疗
B.
AI + CDK4/6i25 月
AI 单药 8–14 月
氟维司群 50022 月
靶向联合内分泌治疗策略
0 5 10 15 20 25 30 35累积 PFS (月) OS
氟维司群6.5 月 ?
依西美坦3–4 月
AI + 依维莫司7–9 月 ?
一线治疗 二线治疗 延缓至化疗时间 OS
A B C
(如, 内分泌治疗敏感, 非内脏转移,标记物)
2012;30:2718–2724; 10. Cristofanilli M, et al. Lancet Oncol. 2016;17:425–439; 11. Sledge GW, et al. J Clin Oncol. 2017;25:2875–2884; 12. Robertson J, et al. Lancet. 2016;388:2997–3005; 13. Finn R, et al. N Engl J Med. 2016;375:1925–1936.AI, aromatase inhibitor; HR, hormone receptor; mBC, metastatic breast cancer; OS, overall survival; PFS, progression-free survival
1. Bonneterre J, et al. Cancer. 2001;92:2247–2258; 2. Mouridsen H, et al. J Clin Oncol. 2003;21:2101–2109; 3. Mehta RS, et al. N Engl J Med. 2012;367:435–444; 4. Bergh J, et al. J Clin Oncol. 2012;30:1919–1925; 5. Chia S, et al. J Clin Oncol. 2008;26:1664–1670; 6. Johnston SR, et al. Lancet Oncol. 2013;14:989–998; 7. Baselga J, et al. N Engl J Med. 2012;366:520–529; 8. Massarweh S, et al. Breast Cancer Res Treat. 2014;143:325–332; 9. Bachelot T, et al J Clin Oncol.
A.
C.
内分泌单药用于优选人群
小 结• HR+/HER2- mBC优选内分泌治疗
• CDK4/6抑制剂进一步改变了HR+/HER2 ABC治疗格局
– 晚期一线数据显著改善患者无进展生存期,达到2年以上
– 无论内分敏感或内分泌耐药人群,联合的内分泌治疗药物,绝经状态,均有获益
– 联合治疗较内分泌单药改善患者客观缓解率、临床获益率
– 中性粒细胞减少症是最常见的不良事件,但伴发热者<2%,安全性易于管理
• 哌柏西利是首个获批的靶向细胞周期调控类的药物,已于2018年8月6日在国内获批
Thank you