Post on 28-Jul-2020
CICLO CELULAR
Ligando Fosforilación de RTK Activación de GTPasa
Ras Fosforilación de sustratos
Superfamilia Ras (GTPasa): Activación del ciclo celular
MAPK: Cinasa activada
Por Mitógeno
Activación del ciclo celular
DIFERENCIACION
DIVISION
SUPERVIVENCIA / MUERTE
CICLO
CELULAR
Resultado de la señal:
MPF: Factor promotor de la fase M (mitosis): CICLINA
Cdk: CINASA DEPENDIENTE de CICLINA
La presencia de ciclina B determina el progreso de mitosis en
ovocitos
Las cinasas dependientes de ciclinas (Cdk) transmiten la señal
Las ciclinas son las responsables del avance de cada fase del ciclo celular
COMPLEJOS HETERODIMÉRICOS CICLINA/CDK EJERCEN LA FUNCIÓN
La Cdk en complejo con la ciclina (CdkC) se ACTIVA por fosforilación
…Y también se puede INACTIVAR por fosforilación pero de otro aminoácido
Regulación del complejo CdkC por INHIBIDORES
Regulación del complejo CdkC por DEGRADACIÓN
E3: ubiquitin ligasa
Complejos Ciclina-Cdk a lo largo del ciclo celular
Tipos de ciclinas
La expresión de ciclinas es REGULADA a nivel DE TRANSCRIPCIÓN y TRADUCCIÓN
CycE CycA CycB
CycD
El ciclo celular progresa sólo si las condiciones son las óptimas
El ciclo celular progresa, solo si existen condiciones adecuadas
ATTTAATATTTT
TAAATTATAAAA
PROTEINAS ORC (1-6)
DNA
G2-M
M-G1
CDC6 CDT1
ORIGEN DE REPLICACION
PROTEINAS MCM (2-7)
G1-S
Preparación para la replicación
Complejo pre-replicativo
CDK2/CIC E,
CDC7/DBF 4,
CDC 45
SLD1, MCM1, MCM10
SLD2, SLD3
p
p p
p p
p p p p p p p p
ACTIVACION DEL ORIGEN
(asociación a MCM4, MCM7,
MCM2, MCM6) y P
FOSFORILACIÓN
Complejo pre-replicativo
G1-S
S
H H
E2F DP1 RNA POL II
ON
DNA POLIMERASAS
CDKs
PROTEINA CDC6
CICLINA A
CICLINA E PROTEINAS MCM
PCNA
DNA LIGASA
ACTIVACIÓN DE LA TRANSCRIPCION
MUCHAS OTRAS
HAT
G1/S y S
G2-M
El complejo APC promueve la separación de las cromátidas
Las células pueden tener mitosis sin citocinesis
Ejemplo: Desarrollo embrionario en Drosophila
REGULACION DEL CICLO
CELULAR
Punto de restricción
FACTORES DE
CRECIMIENTO
CELULAS ANIMALES
Señales extracelulares
Diferenciación
Apoptosis
G0
Regulación del ciclo celular
Regulación en el punto restrictivo G1/S
E2F: estimula la expresión de proteínas requeridas para
la síntesis de DNA
Rb (proteína de retinoblastoma): inhibe a E2F
G1
G2
S
M E2F
cdk1
ciclina B
Rb
Rb Rb
Rb Rb
E2F
E2F E2F
Rb
P P P P P P
P P P
P P P
P P
cdk1
ciclina A
cdk2
ciclina A
cdk2
ciclina A
cdk6
ciclina E
cdk4
ciclina D
G0
F. Crecimiento
(ras, myc, c-fos, jun)
p21
p21
p21
p16
p16
La actividad de la proteína Rb es inhibida por fosforilación
La proteína p53 inhibe la fosforilación de Rb y por ende el paso de G1/S
Las células perciben señales extracelulares que
determinan su proliferación o apoptosis
Muerte celular programada (Apoptosis)
Caspasa inactiva (zimogeno)
Caspasa
activa proteolisis
Activación de
endonucleasa
Degradación
de actina
Otros
blancos
Proteolisis
Célula
normal
Célula
apoptotica
Deglución por
macrófagos
Transducción de la señal de muerte celular programada
(Apoptosis)
Puntos de control del ciclo celular
1
2 3
La célula se prepara
El DNA se replica
Se corrigen errores
Profase
Pro-metafase
Metafase
Anafase
Telofase
E2F: Estimula
Rb: Inhibe
p53: Inhibe
Mitogenos
Hormonas
Factores de crecimiento
Falta de nutrientes
Radiación UV
Infección viral
Estrés térmico
DESBALANCE = TRANSFORMACION CELULAR
Los tejidos de un organismo multicelular mantienen su tamaño
gracias a una estricta regulación de ciclo celular y apoptosis
acorde a las señales extracelulares e intracelulares que
perciben las células
¿Qué es el cáncer?
• Las células cancerosas crecen y
proliferan desafiando los controles
del ciclo celular y son capaces de
invadir tejidos cercanos o colonizar
órganos lejanos.
1 sola célula
Más de 1 mutación
Cell 144: 646 (2011)
Cáncer = desbalance entre división celular y muerte
Agentes causantes de cáncer
Diferencias fenotípicas entre células normales y cancerosas (epitelio)
Genes que aumentan en actividad en el cáncer
proto-oncogenes proteína mutada (super-activa): oncogen
Genes que disminuyen en actividad en el cáncer
genes supresores de tumores
Oncogenes vs. Supresores de tumores
1 mutación súper-activa del oncogen es suficiente para
promover cáncer
Se requieren 2 mutaciones sobre el gen supresor para eliminar
su actividad y promover cáncer
Diferentes formas de generar un oncogen
La proteína Rb es un supresor de tumor
Diferentes formas de silenciar un supresor de tumores
Mutaciones en p53 (supresor de tumor) permiten a la célula proliferar aún con daño en el DNA
Algunas sustancias anti-proliferativas
Sustancia Modo de acción
Hidroxiurea Inhibidor de la ribonucleótido
reductasa
Análogos de acido
fólico (metotrexato)
Inhibidor de la dihidrofolato
reductasa (síntesis de DNA)
Análogos de pirimidina
(5-fluorouracilo)
Inhibe timidilato sintetasa, se
incorpora en RNA
Análogos de purina (6-
mercaptopurina)
Inhibición de enzimas para la
síntesis de DNA
Colchicina Inhibe el paso de metafase a
anafase, actúa sobre las
proteínas del huso mitótico
Vinblastina Interacciona con tubulina,
interfiere con el huso mitótico
Tratamientos específicos
(Tratamiento para leucemia)
(actúan sobre una vía u oncogén particular)
La droga bloquea la vía del oncogen
¿Cómo se regula la actividad de los complejos CdkC?
¿En cuál(es) fase(s) del ciclo celular el contenido de DNA es 4n?
¿Cuáles son los puntos de control del ciclo celular y en qué fases
ocurren?
Relaciona las cuatro ciclinas con las fases de ciclo celular que
regulan
¿Cómo describirías el cáncer desde el punto de vista genético?
¿Durante cuál fase del ciclo celular ocurre la primera
fosforilación de Rb? Explica su efecto a nivel molecular sobre la
progresión del ciclo celular