Protección del Citomegalovirus Congénito

Julio César García CasallasQF MD Msc.

Departamento de Farmacología Clínica y TerapéuticaClínica Universidad de La Sabana

Profesor AsistenteUniversidad de La Sabana

julio.garcia@unisabana.edu.co

Citomegalovirus Congénito

Objetivos:

1. Ig G Anti CMV.

2. Perspectivas terapéuticas.

3. Pro Y Cons Inmunoglobulina Hiperinmune

PRINCIPALES CARACTERSTICAS DE LAS INMUNOGLOBULINAS

Características IgG IgA IgM IgD IgE

Concentración sérica (mg/dL) 1,000 200 120 3 0.05

Vida media en suero (días) 23 6 5 3 2

Sedimentación (S) 6-7 7 19 7-8 8

Valencia 2 4 10 2 2

Peso molecular (x 000) 150 160-400 900 180 190

Carbohidratos (%) 4 10 15 18 18

Cadenas pesadas µ

Cruza la placenta + 0 0 0 0

Funciones efectoras

IgGIgG IgMIgM IgAIgA IgEIgE IgDIgDAglutinaciónAglutinación ++ ++++++ ++ -- --PrecipitaciónPrecipitación ++++++ ++ ++ ++ --Fijación de Fijación de complementocomplemento

++ ++++++ -- -- --

NeutralizaciónNeutralización ++ ++++ ++ -- --OpsonizaciónOpsonización ++++ ++++++ -- -- --Citotoxicidad Ac Citotoxicidad Ac dependientedependiente

++++ -- -- ++ --

Inmunidad en Inmunidad en mucosasmucosas

-- -- ++++ -- --

Traspaso por Traspaso por placentaplacenta

++++ -- -- -- --

Tipos de reacción antígeno-anticuerpoTipos de reacción antígeno-anticuerpo

Fijación y Activación del Complemento

Inmunoglobulina Hiperinmune

• Pocas alternativas terapéuticas• Antivirales: Valaciclovir: Poca eficiencia clínica• Ganciclovir solo reportes de caso• Vacunas: Promisorias • Severidad de la infección: Inversa a la edad gestacional• Frecuencia de transmisión: 33% al 75%• Transporte de Ig G a partir de las 6 ss• Inmunidad humoral preexistente: Protege 66% a 93%• Daño en la inmunidad celular: Incrementa transmisión fetal

• Jauniaux E, Jurkovic D, Gulbis B, Liesnard C, Lees C, Campbell S. Materno-fetal immunoglobulin transfer and passive immunity during the first trimester of human pregnancy. Hum Reprod 1995; 10:3297–300.

• Adler SP, Nigro G. Findings and conclusions from CMV hyperimmune globulin treatment trials. J Clin Virol 2009; 46(suppl 4):S54–7.

Inmunoglobulina Hiperinmune

• Inmunoglobulina Hiperinmune: Actividad antiviral e Inmunomoduladora

• Balance entre el control de la infección y el procesoinmunopatológico

• Propiedades antivirales: •Bloquea las GP del CMV•Aumenta los títulos de Ig G antiCMV•Aumento de la IgG de avidez

• Propiedades Inmunomoduladoras:•Downregulation de la sintesis de IL•Bloquea los receptores Fc•Ac especifico frente a los receptores de la Linfocito T

• Nigro G, Adler S. Hyperimmunoglobulin for Prevention of Congenital Cytomegalovirus Disease. Clinical Infectious Diseases 2013;57(S4):S193–5

• Fouts AE, Chan P, Stephan JP, Vandlen R, Feierbach B. Antibodies against the gH/gL/UL128/UL130/UL131 complex comprise the majority of the anti-cytomegalovirus (anti-CMV) neutralizing antibody response in CMV hyperimmune globulin. J Virol 2012; 86:7444–7.

Inmunoglobulina Hiperinmune

• Modelos Animales:• Transmisión en Guinea Pig• Suero Gp B:

• Infección fetal: 39% al 0%• Muerte fetal: 83% al 13%

• Sobrevida fetal con Suero inmune: • Antes 51%• Después: 77% al 81%

• Modelo Murino: Disminución marcada en virus y lesión cerebral

• Bratcher DF, Bourne N, Bravo FJ, et al. Effect of passive antibody on congenital cytomegalovirus infection in guinea pigs. J Infect Dis 1995; 172:944–50.

• Chatterjee A, Harrison CJ, Britt WJ, Bewtra C. Modification of maternal and congenital cytomegalovirus infection by anti-glycoprotein B antibody transfer in guinea pigs. J Infect Dis 2001; 183:1547–53.

• Cekinović D, Golemac M, Pugel EP, et al. Passive immunization reduces murine cytomegalovirus-induced brain pathology in newborn mice. J Virol 2008; 82:12172–80.

ProsCons

Inmunoterapia

Inmunización pasiva en embarazadas con infección 1ria

181 embarazadas con inf. 1181 embarazadas con inf. 1riaria

79 c/amniocentesis79 c/amniocentesis

55 c/ LA (+) 24 c/ LA (-)55 c/ LA (+) 24 c/ LA (-)102 s/amniocentesis102 s/amniocentesis

37 c/ HG men 65 noG37 c/ HG men 65 noG

18 18 aborto abortoG1:31 c/ HG men * G1:31 c/ HG men *

G2: 14 s/HG men*G2: 14 s/HG men*

G3: 10 G3: 10 aborto aborto* se compararon resultados de ambos grupos* se compararon resultados de ambos grupos

Nigro NEJM 2005353,13 1350-62Nigro NEJM 2005353,13 1350-62

Inmunización pasiva en embarazadas con infección 1ria

• G1: Infusión de 1 dosis de 200U/kg globulina hiperinmune

para CMV. Si se detecataban hallazgos ecográficos

patológicos. 400mg/kg globulina hiperinmune para CMV( 1

o 2 dosis) por cordocentesis.

• G2: Inyección mensual de 100U/kg globulina hiperinmune

para CMV

Inmunización pasiva en embarazadas con infección 1ria

Resultados I:

• G1: 1 sólo RN con infección congénita

• G2: 7 RNs con infección congénita

-De las 47 embarazadas que no recibieron globulina

hiperinmune, 19 tuvieron RN infectados.

-La infección congénita se produjo en 28% de los RNs que

se infectaron entre la S16+/- 9.

Inmunización pasiva en embarazadas con infección 1ria

• Resultados II:

No se detectaron efectos adversos en las embarazadas que recibieron globulina hiperinmune.

Inmunoglobulina Hiperinmune

• Objetivo• Determinar el efecto de la IH en fetos infectados• Anormalidades US

• I H a la madre e intra amniótica• 5 pacientes: 3 con IH y 2 sin

• Los casos del estudio anterior• IH 200 mg/kg materno IV• IH 400 mg/kg fetal IA

Maidji E, Nigro G, Tabata T, et al. Antibody treatment promotes compensation for human cytomegalovirus-induced pathogenesis and a hypoxia-like condition in placentas with congenital infection. Am J Pathol 2010; 177:1298–310.

Inmunoglobulina Hiperinmune

• 26 placentas• Mujeres con infección el en primer trimestre• Consentimiento para tto IH

• I H se inicia la momento de la seroconversión

• No tabaquismo durante el tto

• 18 mujeres sin tto• 3 mujeres con IH• 5 controles

Maidji E, Nigro G, Tabata T, et al. Antibody treatment promotes compensation for human cytomegalovirus-induced pathogenesis and a hypoxia-like condition in placentas with congenital infection. Am J Pathol 2010; 177:1298–310.

Maidji E, Nigro G, Tabata T, et al. Antibody treatment promotes compensation for human cytomegalovirus-induced pathogenesis and a hypoxia-like condition in placentas with congenital infection. Am J Pathol 2010; 177:1298–310.

Maidji E, Nigro G, Tabata T, et al. Antibody treatment promotes compensation for human cytomegalovirus-induced pathogenesis and a hypoxia-like condition in placentas with congenital infection. Am J Pathol 2010; 177:1298–310.

Objetivo: Evaluar el engrosamiento de la placenta en mujeres con infección primaria por CMV durante el embarazo. Métodos: El estudio incluyó 92 mujeres con infección primaria por CMV durante el embarazo y 73 mujeres embarazadas CMV- seropositivas sin infección primaria por CMV . La transmisión del CMV neonatal se determinó por cultivo de CMV de muestras de orina. 32 mujeres se les administró IH para prevenir o tratar la infección por CMV intrauterina. EL grosor máximo de la placenta se midió mediante la exploración longitudinal al cabo 16 a 36 semanas de gestación. Resultados: En cada medición entre 16 y 36 semanas de gestación , tanto para las mujeres con y sin los fetos o recién nacidos enfermos, la administración de IH después de la infección primaria por CMV se asoció con reducciones estadísticamente significativas en el grosor de la placenta ( P < 0,001 ) . Conclusiones: La infección por CMV materna primaria y la enfermedad fetal o neonatal están asociadas con placentas engrosadas por US , que responden a la administración de IH. Estas observaciones sugieren que muchas de las manifestaciones de la enfermedad fetal y neonatal son causadas por insuficiencia placentaria.

LaTorre, R.; Nigro, G.; Mazzocco, M.; Best, A.M.; Adler, S.P. Placental enlargement in women with primary maternal cytomegalovirus infection is associated with fetal and neonatal disease. CID. 2006 Vol. 43 Nr. 8 Página: 994 - 1000

Inmunoglobulina Hiperinmune

• 15 mujeres recibieron 1 dosis IH

• 16 mujeres recibieron 2 0 3 dosis de IH

• IH después de confirmar vía Amniocentesis

• IH en intervalos de 2 a 4 semanas 200 U/kg

• Seguimiento por más de 1 año

Inmunoglobulina Hiperinmune

• Estudio prospectivo: Enero 2002• Transmisión vertical de CMV• Complicaciones

• Mujeres con Infx CMV primaria < 17 ss

• Enero 2007 se les ofreció IH: 200 U/Kg, 20-24 ss

• Inclusión: CMV por amniocentesis >20ss y 6 ss después de la infx

• Seguimiento al 1 año

708 mujeres incluidas, 446 con amniocentesis, 92 con infx

Inmunoglobulina Hiperinmune

• Objetivo: Investigar el uso off-label de IH• Prevención• Tratamiento• Incluyendo seguimiento a los niños

• Metodología: Estudio observacional restrospectivo

• Enero 2006 – Octubre 2010 • IH administrada después del Dx• Datos clínicos y virológicos hasta 12 a 36 meses del

infante• IH administrada por diferentes vías

Vs. 42.3 -50.9%Vs. 31.8 -44.3%

En conclusión, hay 4 razones principales a considerar la inmunización pasiva para el tratamiento o prevención de la infección fetal por CMV: (1) HIG ha demostrado ser eficaz en modelos animales; (2) HIG es derivada de la sangre purificada y puede ser pasteurizada, y por lo tanto se considera segura en términos de su capacidad de transmitir patógenos derivados de la sangre; (3) HIG muestra efectos inmunomoduladores que amplifican la capacidad del antígeno viral vinculante; (4) Preparaciones comerciales HIG están ampliamente disponibles.

• Nigro G, Adler S. Hyperimmunoglobulin for Prevention of Congenital Cytomegalovirus Disease. Clinical Infectious Diseases 2013;57(S4):S193–5

Pero...

Pero……

Además……

Esperamos...

GRACIAS