Post on 21-Nov-2015
ANESTSICOS LOCALES
Mg. Q.F. PATRICIA I. MINCHN HERRERA
Universidad Privada Antonio Guillermo Urrelo
Facultad de Ciencias de la Salud
Farmacia y Bioqumica
FARMACOQUMICA I
ANESTSICOS LOCALES
Son compuestos que disminuyen la excitabilidad de la clula como el resultado del bloqueo de los canales de sodio dependientes del potencial.
Son frmacos que, aplicados en concentracin suficiente en su lugar de accin, impiden la conduccin de impulsos elctricos por las membranas del nervio y el msculo de forma transitoria y predecible, originando la prdida de sensibilidad en una zona del cuerpo.
FARMACOQUMICA I
ANESTSICOS LOCALES: HISTORIA
A finales del siglo XIX, se descubri el 1er anestsico local: la cocana (Erythroxylum coca)
Albert Niemann (1860) asla la cocana y prob que
produca adormecimiento en la lengua.
Carl Koller (1884), Anestesia Tpica Ocular (Padre de la anestesia local)
William Halsted: Primer bloqueo del nervio.
Alfred Einhorn (1904), Procana
Lofgren (1943), Lidocana
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ANESTSICOS LOCALES: HISTORIA
FARMACOQUMICA I
Aparicin cronolgica de los anestsicos locales
Anestsico local Sntesis Introduccin en clnica
Cocana 1860 1984
Procana 1904 1905
Dibucana 1925 1930
Tetracana 1928 1932
Lidocana 1943 1947
Cloroprocana 1950 1952
Mepivacana 1956 1957
Prilocana 1959 1960
Bupivacana 1957 1963
Etidocana 1971 1972
Ropivacana 1957 1997
Levobupivacana 1972 1999
ANESTSICOS LOCALES
Desde el punto de vista estructural, tienen su origen en el alcaloide cocana derivado del tropano (p.a de las hojas
de coca: Erythroxilon coca).
Relacin estructural entre procana y cocana
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ANESTSICOS LOCALES
Tetracana Lidocana Isogramina
Anestsicos Locales
FARMACOQUMICA I
ANESTSICOS LOCALES: ESTRUCTURA
QUMICA - ACTIVIDAD
Los anestsicos locales son bases dbiles cuya estructura consiste en un radical aromtico
ligada a una amina sustituida a travs de un
enlace amida o ster.
Las diferencias entre los AL esteres o amidas se relacionan con su posibilidad de producir efectos
adversos y los mecanismos por los que se
metabolizan
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Presentan Cuatro zonas bien diferenciadas:
Un anillo aromtico.
Un grupo X intermedio.
Una cadena carbonada.
Una amina terciaria (zona polar)
ANESTSICOS LOCALES: ESTRUCTURA
QUMICA - ACTIVIDAD
Relacin estructura actividad de los Anestsicos Locales
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Anillo Aromtico o Grupo lipoflico:
Esencial para la accin anestsica local.
Mayormente consiste en un grupo fenilo sustituido con grupos dadores de electrones en posicin orto y/o para.
Importante en el paso a travs de la membrana celular
Liposolubilidad asociado a Potencia
Liposolubilidad, Peso Molecular, Tamao, velocidad de difusin, confiere a la molcula propiedades de
difusin, fijacin y actividad.
ANESTSICOS LOCALES: ESTRUCTURA
QUMICA - ACTIVIDAD
FARMACOQUMICA I
Anillo Aromtico o Grupo lipoflico:
La actividad anestsica local est directamente relacionada
con la lipofilia global de la molcula.
En la serie de las aminoamidas, los grupos o,o-dimetilo son esenciales para proteger el grupo amida frente a la hidrlisis
metablica.
Esto proporciona compuestos de mayor duracin de accin (Tocanida, Propoxicana)
ANESTSICOS LOCALES: ESTRUCTURA
QUMICA - ACTIVIDAD
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Anestsicos Locales con mayor resistencia frente a la hidrlisis
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Grupo X intermedio o Unin:
Ester ( - COOH) y Amida (- NH2)
Tambin se conocen anestsicos locales derivados de carbamatos, amidinas, cetonas y teres.
En los steres (anlogos de la procana), es esencial la presencia de grupos dadores de electrones por efecto
resonante sobre el anillo aromtico (Hbrido de resonancia)
ANESTSICOS LOCALES: ESTRUCTURA
QUMICA - ACTIVIDAD
FARMACOQUMICA I
ANESTSICOS LOCALES: ESTRUCTURA
QUMICA - ACTIVIDAD
FARMACOQUMICA I
Grupo X intermedio o Unin:
Anlogamente, en la serie de las amidas (anlogos de la
lidocana) existe tambin la participacin de dos formas
resonantes sin la intervencin de los sustituyentes del anillo
aromtico.
ANESTSICOS LOCALES: ESTRUCTURA
QUMICA - ACTIVIDAD
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Grupo X intermedio o Unin:
Parece indicar que cuanto mayor sea el carcter
zwitterinico de la estructura, mayor ser la afinidad del compuesto sobre el receptor.
Una prueba indirecta de ello es que la insercin de un grupo metileno entre el anillo aromtico y el grupo carbonilo en la
procana, lo que impide la participacin de la forma resonante
II, conduce a un compuesto prcticamente desprovisto de
actividad anestsica local.
ANESTSICOS LOCALES: ESTRUCTURA
QUMICA - ACTIVIDAD
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Grupo X intermedio o Unin:
Influye en la duracin de los efectos anestsicos.
Influye en la toxicidad.
Unin, determina el tipo y sitio de metabolismo de los A.L.
ANESTSICOS LOCALES: ESTRUCTURA
QUMICA - ACTIVIDAD
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Cadena Intermedia:
Debe tener un largo de 2 a 7 Carbonos o 6 7 nm
Menor a 2 C, sin actividad de A.L.
Mayor a 7 C, pierde la potencia
Puede tener alguna ramificacin, la que da lugar a compuestos con una mayor resistencia frente a la
hidrlisis (Hexilcana, meprilcana).
ANESTSICOS LOCALES: ESTRUCTURA
QUMICA - ACTIVIDAD
FARMACOQUMICA I
FARMACOQUMICA I
Cadena Intermedia:
Estereoselectividad: no se ha observado diferencias de
actividad importantes entre enantimeros, en aquellos casos
en los que existe algn centro estereognico en la molcula.
Funcin: alineacin del grupo Amino Especie de correa, permitiendo la asociacin de la amina
hidroflica con el canal del Sodio y la Lipoflica se mantiene
dentro de la membrana
ANESTSICOS LOCALES: ESTRUCTURA
QUMICA - ACTIVIDAD
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Zona Polar o Grupo Hidroflico:
La mayora presentan una Amina Terciaria sustituida con grupos
lipfilos y voluminosos.
Puede formar parte de un heterocclico (piperidina, pirrolidina o morfolina)
Pobre Solubilidad, es preparada como una Sal, Clorhidrato
Funcin: asociarse a los canales del Sodio, interrupcin reversible de la actividad neural
ANESTSICOS LOCALES: ESTRUCTURA
QUMICA - ACTIVIDAD
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FARMACOQUMICA I
FARMACOQUMICA I
ANESTSICOS LOCALES: CLASIFICACIN QUMICA
STERES AMIDAS
Procana Tetracana 2-cloroprocana
Etidocana Mepivacana Bupivacna Levobupivacana Prilocana Lidocana Ropivacana
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ANESTSICOS LOCALES: CLASIFICACIN CLNICA
FARMACOQUMICA I
ANESTSICOS LOCALES: CLASIFICACIN CLNICA
FARMACOQUMICA I
ANESTSICOS LOCALES: PROPIEDADES
FSICO-QUMICAS
1. LIPOSOLUBILIDAD 2. pKa 3. UNIN A PROTENAS PLASMTICAS 4. PESO MOLECULAR
NO FSICO-QUMICAS
1. DIFUSIBILIDAD EN LOS TEJIDOS
2. VASOACTIVA INHERENTES
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ANESTSICOS LOCALES: PROPIEDADES
1. Liposolubilidad:
Propiedad que permite atravesar tejidos y captacin en la membrana de la fibra nerviosa.
Responsable de la potencia del A.L.
Potencia in vitro vs Potencia in vivo.
Reside en el anillo aromtico
FSICO-QUMICAS
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ANESTSICOS LOCALES: PROPIEDADES
2. pKa
pKa. Es aquel pH en donde existe 50% de la formas ionizadas y 50% de formas no ionizadas.
Determina el tiempo de inicio del bloqueo de conduccin.
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ANESTSICOS LOCALES: PROPIEDADES
2. pKa
Puede afectarse por la temperatura
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ANESTSICOS LOCALES: PROPIEDADES
3. Unin a Protenas
El grado de unin a protenas es directamente proporcional a la duracin de accin.
A mayor unin a protenas, su efecto es ms prolongado
Mayor unin a protenas, menor fraccin libre.
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ANESTSICOS LOCALES: PROPIEDADES
3. Unin a Protenas
FARMACOQUMICA I
ANESTSICOS LOCALES: PROPIEDADES
1. Difusibilidad en los Tejidos
Es aquella propiedad que permite penetrar en el tejido independientemente de su
Liposolubilidad o pKa.
Ej. 2- Cloroprocaina
NO FSICO-QUMICAS
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ANESTSICOS LOCALES: PROPIEDADES
2. Vasoactiva inherente
Depende del grado de vasodilatacin que produce el anestsico local
In vitro la Lidocaina tiene mayor potencia que la Mepivacana para bloquear el Nervio aislado
In vivo estos dos agentes tienen similar potencia, posiblemente por la mayor vasodilatacin que
produce la Lidocana.
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CANALES DE SODIO DEPENDIENTES DE UN POTENCIAL
Esquema del Funcionamiento del Canal de Sodio
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Fuente: Whizar V et al. Toxicidad de los Anestsicos Locales. Mxico,
FARMACOQUMICA I
Esquema del canal de sodio con sus
4 dominios. Se piensa que cada
dominio contiene 6 hlices que
atraviesan la membrana celular. Las
estrellas verdes localizadas entre
los segmentos conectores 5 y 6
representan los sitios donde actan
algunas toxinas celulares (TTX). La
compuerta de inactivacin del canal
de sodio est sealada por la flecha
azul ente los dominios 3 y 4, sitio
donde actan los anestsicos
locales
Cambios de conformacin de los canales de sodio
vistos desde el interior celular. El dibujo de la
izquierda es un canal activado o abierto por donde
pasan unos 7000 iones de Na+ por milisegundo,
que es el tiempo que dura abierto. La imagen de la
derecha muestra el canal cerrado por la compuerta.
Esta ltima conformacin que tambin se obtiene
por efecto de los anestsicos locales, y se impide
el paso de los iones Na+ a travs del canal,
manteniendo la membrana despolarizada.
www.chemsoc.org
ANESTSICOS LOCALES: MECANISMO DE ACCIN
Los Anestsicos locales al ser aplicados en la
cercana de una estructura neural (nervios
perifricos o neuroeje) producen un bloqueo de
conduccin reversible que se traduce como
perdida de la sensibilidad, del dolor y en
ocasiones bloqueo motor de la regin inervada
por las estructuras neurales involucradas.
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ANESTSICOS LOCALES: MECANISMO DE ACCIN
FARMACOQUMICA I
ANESTSICOS LOCALES: MECANISMO DE ACCIN
FARMACOQUMICA I
Membrana celular con sus tres capas y estructuras proteicas transmembrana. Ntese que estas
estructuras atraviesan la membrana en toda su extensin. La imagen azul es un canal de sodio, el canal
se muestra extendido en el recuadro inferior.
Fuente: Whizar V et al. Toxicidad de los Anestsicos Locales. Mxico,
ANESTSICOS LOCALES: METABOLISMO
Anestsicos locales tipo ster: por las pseudocolinesterasas plasmticas, que producen hidrlisis del enlace ster, dando lugar a metabolitos inactivos fcilmente eliminados va renal.
- cido paraaminobenzoico (PABA): Reacciones alrgicas
Anestsicos locales tipo amida: su metabolismo es a nivel microsomal heptico, por mecanismos de hidrlisis, oxidacin y glucoronidacin.
-ortotoluidina (prilocana): metahemoglobinemia
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ANESTSICOS LOCALES: EXCRECIN
Se produce por va renal, en su gran mayora en forma de metabolitos inactivos ms
hidrosolubles, aunque un pequeo porcentaje
puede hacerlo en forma inalterada.
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GRACIAS POR SU
ATENCIN
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