Post on 21-Aug-2020
Biomarcadores. Aplicación clínica
Cáncer de pulmón
Lorena Bellido Hernández Servicio de Oncología Médica, Hospital Clínico Universitario de Salamanca.
Grupo CANC-01, IBSAL.
Índice
• Visión global sobre el cáncer de pulmón – Magnitud del problema
– Subtipos de cáncer de pulmón
– Diagnóstico
– Modalidades terapéuticas
• Biomarcadores en cáncer de pulmón y terapia dirigida. – EGFR
– ALK
– ROS-1
– BRAF
– Otros
Magnitud del problema
Factores de riesgo
• Tabaco – Presente en el 80-90%
– Nº cigarrillos, duración
• Factores ocupacionales y ambientales – Asbesto, radón, clorometiléter, hidrocarburos aromáticos
policíclicos, níquel...
• Otros: – Asociación a sarcoidosis, esclerodermia, fibrosis pulmonar.
Subtipos histológicos
• Carcinoma no microcítico de pulmón (CNMP) 80%
– Carcinoma escamoso o epidermoide
– Adenocarcinoma
– Carcinoma de células grandes
• Carcinoma microcítico de pulmón (CMP)
Clínica
• Manifestaciones locorregionales:
– Tos persistente, disnea, hemoptisis.
– Sobreinfección
– Síndrome de Pancoast
– Compresión de nervios: frénico, vago, recurrente
– Síndrome de vena cava superior
– Afectación pleural, pericárdica...
Clínica II
• Manifestaciones de la enfermedad a
distancia
– Síndrome general
– Según localización de las metástasis
* Síndromes paraneoplásicos
Diagnóstico
• Historia clínica detallada
• Exploración física
• Pruebas complementarias
– Radiografía de tórax
– TC (estudio de extensión)
– RM (determinados casos)
– Gammagrafía ósea
Diagnóstico II
– PAAF guiada por TC o ecografía
– Broncoscopia con biopsia, cepillado bronquial
y broncoaspirado
– Mediastinoscopia
– PET
– Ecobroncoscopia (EBUS)
– Ecoendoscopia (EUS)
Diagnóstico CNMP
Diagnóstico molecular histológico
• EGFR, ALK, ROS-1
– Recomendado en todos los pacientes con histología de
adenocarcinoma, especialmente en las mujeres, no fumadores o poco fumadores y en los exfumadores.
– También en pacientes con carcinoma epidermoide no fumadores.
• BRAF en todos los pacientes con afectación metastásica.
Biopsia líquida
Biopsia líquida: impacto en decisiones clínicas
Determinación de PDL-1
• Expresión del ligando de muerte celular programada 1 (PDL-1) por inmunohistoquímica.
– Biomarcador predictivo de respuesta a inmunoterapia con fármacos que inhiben el eje PD-1/PDL-1
– Expresión dinámica y heterogénea
Biomarcadores-Recomendaciones
Estadificación: TNM AJCC, 8ª ed.
Estadificación: TNM AJCC, 8ª ed.
Estadificación: TNM AJCC, 8ª ed.
Estadificación: TNM AJCC, 8ª ed.
Factores pronósticos
• En estadios precoces:
– Tamaño del tumor
– Afectación ganglionar
– Grado histológico
– Afectación de la pleura visceral
– Invasión vascular
Factores pronósticos
• En enfermedad localmente avanzada o
metastásica:
– ECOG
– Pérdida de peso
– Comorbilidad
Tratamiento
• Cirugía
• Radioterapia
• Tratamiento sistémico
– Quimioterapia
– Antiangiogénicos
– Antidianas moleculares
– Inmunoterapia
Cirugía (CNMP)
• Enfermedad locorregional
– Lobectomía o resección pulmonar anatómica y linfadenectomía
• Enfermedad avanzada:
– Oligometastásica
– Paliativa (compresión medular)
Radioterapia
• Adyuvante
– Márgenes positivos (si macroscópicos: QT+RT)
– N2
• Como tratamiento primario – SBRT, alternativa a cirugía (<5 cm y N0)
– Irresecables: RT + QT, concomitante o secuencial.
Radioterapia II
• Enfermedad oligometastásica
• Profiláctica (CMP)
• Paliativa
Quimioterapia
• Adyuvante
• Neoadyuvante – Estadios IIIA con N2 no bulky
• Concomitante con RT – IIIB
– CMP estadio limitado
Quimioterapia en enfermedad
avanzada • 1ª línea
– Dobletes con platino.
• CNMP: Taxanos, vinorelbina, gemcitabina, pemetrexed.
• CMP: Etopósido
– Monoterapia (edad avanzada, comorbilidad, regular estado general)
• 2ª línea...
Tratamiento del CNMPavanzado en el
año 2000
Tratamiento del CNMP avanzado
actualmente • Quimioterapia
+/- antiangiogénicos
• Terapia dirigida (tumores con mutación tratable)
• Inmunoterapia
+/- quimioterapia
Índice
• Visión global sobre el cáncer de pulmón – Magnitud del problema
– Subtipos de cáncer de pulmón
– Diagnóstico
– Modalidades terapéuticas
• Biomarcadores en cáncer de pulmón y terapia dirigida. – EGFR
– ALK
– ROS-1
– BRAF
– Otros
Dianas moleculares en CNMP
Dr Joel Neal. UpToDate
Cáncer de pulmón: “múltiples
enfermedades infrecuentes”
EGFR mutado
* Epidermal Growth Factor Receptor
• Aprox. 15% de los ADC (caucásicos)
• Mayor frecuencia en: – Adenocarcinoma
– Asiáticos
– Mujeres
– No fumadores
ITK anti-EGFR
• 1ª generación: – Gefitinib
– Erlotinib
• 2ª generación: – Afatinib
• 3ª generación: – Osimertinib
Frente a QT (dobletes con platino):
> Supervivencia libre de progresión
> Tasa de respuestas
< Toxicidad
> Calidad de vida
En 2ª línea (T790M+): mejor que QT En 1ª línea, frente a gefitinib o erlotinib: > Supervivencia libre de progresión > Duración de la respuesta < Toxicidad
Mecanismos de resistencia EGFRm
Tratamiento secuencial en EGFR+
ALK reordenado
* Anaplastic Lymphoma Kinase
• 4-5% de los ADC
• Mayor frecuencia en: – Adenocarcinoma
• Células en anillo de sello/ subtipo acinar
– Pacientes más jóvenes
– No fumadores
Tratamiento ALK+ • ITK 1ª generación:
– Crizotinib
• ITK 2ª generación: – Ceritinib
– Alectinib
– Brigatinib
• ITK 3ª generación: – Lorlatinib
Mejor que QT en 1ª línea y sucesivas (> SV y rtas)
En 1ª línea: mejor que QT ( >SLP y DR)
En 2ª línea, tras crizotinib: mejor que QT (>SLP, >TR)
En 2ª línea, tras crizotinib: mejor que QT (SLP, > rtas SNC, < tox.)
En 1ª línea: mejor que crizotinib (>SLP, < tox., >rtas SNC)
En 1ª línea: mejor que crizotinib (>SLP, >TR y en SNC)
En 2ª línea: mejores resultados que QT.
3ª línea, tras crizotinib y otro ITK de 2ª generación.
2ª línea tras alectinib o ceritinib.
*No ha sido comparado con QT tras resistencia a alectinib, pero resultados
mejores que los observados con QT tras resistencia a otros ITK
Tratamiento secuencial en ALK+
ALK+:¿Qué hacer en la práctica clínica?
ROS-1 reordenado
* c-ROS oncogen 1
• 1-2%
• Más frecuente en: – Adenocarcinoma
– Pacientes más jóvenes
– No fumadores
ITK ROS-1+
• Crizotinib – Mejor que QT.
• Otros “inhibidores de ALK”, no aprobados para ROS-1+: – Ceritinib
– Lorlatinib (actividad tras crizotinib)
• Nuevos inhibidores, en investigación: – Cabozantinib
– Entrectinib, etc
BRAF
UpToDate
BRAF mutados
• 1-3% de CNMP
• Dabrafenib + trametinib
– Eficacia en pacientes pretratados y en 1ª
línea, con mutación V600.
Otras dianas
• Fusión NTRK – 1% CPNM
– Inhibidor TRK: larotrectinib
• HER2 mutado – Trastuzumab
• MET – Crizotinib
– Cabozantinib
• RET – Cabozantinib, vandetanib, alectinib...
Conclusiones
• El conocimiento de las vías moleculares involucradas en la carcinogénesis del cáncer de pulmón ha llevado al desarrollo de tratamientos dirigidos.
• Los biomarcadores más útiles para predecir la eficacia de los tratamientos dirigidos en CNMP son alteraciones genómicas somáticas (“driver mutations”)
– EGFR
– ALK
– ROS-1
– BRAF
• Tratamientos dirigidos: Mayor supervivencia libre de progresión y mayores respuestas, con menor toxicidad respecto al tratamiento con quimioterapia.
¡GRACIAS!