Post on 22-Aug-2020
UNIVERSIDAD DE CHILE
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS Y FARMACÉUTICAS
CUMPLIMIENTO DEL TRATAMIENTO CON CICLOSPORINA Y
FÁRMACOS CONCOMITANTES DE TRASPLANTADOS
RENALES DEL HOSPITAL CARLOS VAN BUREN, SSVSA
Residencia para optar al Título de Profesional Especialista en Farmacia Clínica y
Atención Farmacéutica
QF. ROSA JULIA SANDOVAL GUZMÁN
DIRECTOR: CO-DIRECTOR: PROF. INÉS RUIZ ALVAREZ DR. JOSÉ TORO CORNEJO UNIVERSIDAD DE CHILE HOSPITAL CARLOS VAN BUREN
Santiago, Chile
2010
UNIVERSIDAD DE CHILE
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS Y FARMACÉUTICAS
INFORME DE APROBACIÓN
RESIDENCIA
Se informa a la comisión de Postgrado de la Facultad de Ciencias Químicas y
Farmacéuticas que la Residencia presentada por la candidata
ROSA JULIA SANDOVAL GUZMÁN
Ha sido aprobada por la Comisión de Residencia como requisito para optar al
Título de Profesional Especialista en Farmacia Clínica y Atención Farmacéutica,
en el examen de defensa de residencia rendido el día ...… de .……………. de 2010.
Directora de Residencia:
Prof. Inés Ruiz A. …………………………………..
Co-Director de Residencia:
Dr. José Toro C. …………………………………..
Comisión de Residencia:
Prof. Inés Ruiz A. (Presidente) .................................................
Mg. Ariel Castro L. …………………………………..
Dra. Marcela Jirón A. …………………………………..
PRESENTACIÓN A CONGRESOS
Sandoval R., Ruiz I., Toro J.
“CUMPLIMIENTO DEL TRATAMIENTO CON CICLOSPORINA Y FÁRMACOS
CONCOMITANTES DE TRASPLANTADOS RENALES DEL HOSPITAL CARLOS VAN
BUREN”.
XX Congreso Latinoamericano y del Caribe de Trasplante y II Congreso Chileno de
Trasplante desarrollado en la ciudad de Viña del Mar entre el 22 y 26 de septiembre de
2009.
A mis Padres,
por continuar con su cariño, diaria entrega y
por conservar el nido para nosotros.
A mis hermanos, Elías, Fernando y Pablo,
por darle matices a mis días, por alegrarme y cuidar de mi.
A Gabriel y Nicolás,
por ser mi fuente de energía y el motor de mis sonrisas.
A Sebastián,
por rodearme de magia e iluminar con amor la vida que soñamos.
A Dios,
por acompañarme en todo momento.
AGRADECIMIENTOS
Agradezco a la Profesora Inés Ruiz A. por la colaboración, la dedicación, y el
tiempo que invirtió durante las diferentes etapas que debió atravesar este trabajo para
llegar a su fin. Igualmente, le agradezco al Dr. José Toro C. por la oportunidad que me
brindó de realizar este estudio en su Unidad, de abrirme las puertas de su equipo, por
su excelente disposición y tiempo.
A la Srta. Maritza Cofré, de la Unidad de Capacitación del Servicio de Salud
Viña del Mar-Quillota por orientarme en el modo de presentar, administrativamente,
este trabajo en el Hospital Carlos Van Buren.
Mis agradecimientos a las Secretarias Srta. Carol Fierro y Srta. Erika Gandolfo
por haber agilizado los trámites administrativos que hicieron posible realizar este
trabajo.
A la Técnico Paramédico del Poli de Nefrología Sra. María Antonieta Guaico por
todo lo facilitadora, proactiva y cariñosa que fue conmigo y con la labor que realicé. A
la Sra. Eugenia González, su compañera, quien también me brindó su ayuda y apoyo.
A EU Carolina Oshiro, EU Alejandro Urbina y EU María Acum, de la Unidad de
Trasplante, por su orientación, información y cooperación, que hizo posible
comprender los procesos por los cuales debían pasar los trasplantados renales, lo que
me brindó una visión más integral del tema.
A la Jefa de Farmacia QF Paulina Córdova, por permitirme acceder a la
farmacia ambulatoria y a los datos que este trabajo requería. A la QF María Eugenia
Fuenzalida, Jefa de Farmacia Ambulatoria como a todo el personal de esta farmacia,
por capacitarme en el sistema informático y por todas las facilidades que me dieron
para realizar este estudio. A la QF Eliana Rojas, por su capacidad docente y facilitarme
datos de los pacientes hospitalizados.
A Álvaro Reyes, por su disposición para responder mis dudas estadísticas y del
programa STATA.
A la Prof. María Nella Gai por resolver mis inquietudes farmacocinéticas.
A los Profesores informantes, Marcela Jirón y Ariel Castro, por mejorar con sus
aportes este trabajo; y por haberme entregado las herramientas necesarias para
llevarlo a cabo.
A mis compañeras y amigas, Andrea y Paola, gracias por hacerme sentir este
proceso más compartido, más conversado, con muchos aprendizajes, por haberme
permitido entrar en sus vidas y gracias por haber llegado a la mía.
A mi amiga Yusfeye, por acompañarme en las buenas y en las no tan buenas,
por ser apoyo y partner, por tolerar mis obsesiones y compartir mis locuras, gracias por
llegar juntas a una de nuestras metas y por todo su cariño.
Mi gratitud también queda para cada una de las personas trasplantadas renales
que participaron de este estudio; quienes, simplificaron mi labor y me enseñaron
mucho más de lo que esperaba.
Finalmente, muchas gracias a todos los que cooperaron de manera directa o
indirecta en este trabajo.
TABLA DE CONTENIDOS
Página
INDICE DE TABLAS ii
INDICE DE FIGURAS Y FLUJOGRAMAS iii
INDICE DE ANEXOS iv
RESUMEN v
SUMMARY vii
INTRODUCCIÓN 1
OBJETIVOS 9
METODOLOGÍA 10
RESULTADOS 15
DISCUSIÓN 32
CONCLUSIONES 40
GLOSARIO 42
BIBLIOGRAFÍA 43
ANEXOS 52
ii
INDICE DE TABLAS
Página
Tabla 1. Características sociodemográficas de los trasplantados renales 16
Tabla 2. Datos clínicos de los trasplantados renales 17
Tabla 3. Caracterización de utilización de fármacos 17
Tabla 4. Terapias concomitantes al tratamiento inmunosupresor 18
Tabla 5. Nº de pacientes que usaron fármacos concomitantes que
alterarían los niveles plasmáticos de CsA 19
Tabla 6. Distribución de los resultados de los niveles plasmáticos de
CsA, de acuerdo al número de determinaciones realizadas 20
Tabla 7. Atrasos y omisiones de dosis anotados por los pacientes en
el registro de cumplimiento 25
Tabla 8. Respuestas a las preguntas 1, 2, 3, 4 y 6 del Cuestionario
Morisky-Green Modificado (CMGM) 26
Tabla 9. Respuesta 5 del CMGM respecto del conocimiento del
paciente sobre los beneficios de su terapia 26
Tabla 10. Causas de no cumplimiento informadas en el registro de
cumplimiento 30
Tabla 11. Asociaciones encontradas de acuerdo a la variable y
métodos utilizados 31
iii
INDICE DE FIGURAS
Página
Figura 1. Esquemas inmunosupresores de los trasplantados renales 18
Figura 2. Productos naturales utilizados por los pacientes, los que podrían
modificar los niveles plasmáticos de CsA o alterar la inmunidad 19
Figura 3. Resultados del nivel de CsA en pacientes con 1 determinación 20
Figura 4. Resultados del nivel de CsA de acuerdo al nº de determinaciones
realizadas 21
Figura 5. Comparación de cumplimiento en cuanto al recuento de
fármacos en domicilio 23
Figura 6. Representación del cumplimiento con el tratamiento de CsA
según el registro de cumplimiento 24
Figura 7. Representación del cumplimiento con el tratamiento de azatioprina
según el registro de cumplimiento 24
Figura 8. Representación del cumplimiento del tratamiento con prednisona
según el registro de cumplimiento 24
Figura 9. Representación del cumplimiento del tratamiento con ketoconazol
según el registro de cumplimiento 24
INDICE DE FLUJOGRAMAS
Flujograma 1. Proceso por el cual debió pasar cada paciente del estudio 56
iv
INDICE DE ANEXOS
Página
Anexo 1. Consentimiento informado 52
Anexo 2. Ficha 53
Anexo 3. Registro de cumplimiento 54
Anexo 4. Cuestionario Morisky-Green modificado 55
v
RESUMEN
En trasplantados renales el no cumplimiento está asociado a altos riesgos de
rechazo y pérdida del injerto.
El objetivo del presente estudio fue evaluar el cumplimiento del tratamiento con
ciclosporina (CsA) y fármacos concomitantes en pacientes trasplantados renales
atendidos ambulatoriamente en el Hospital Carlos Van Buren.
El cumplimiento se estimó mediante concentración plasmática (Cpl) de los
inmunosupresores, recuento de fármacos, registro de retiro de medicamentos desde
farmacia, registro de cumplimiento y cuestionario Morisky-Green modificado (CMGM).
La farmacoterapia utilizada por los pacientes se clasificó en CsA, otros
inmunosupresores (IS) (azatioprina, prednisona, sirolimus, everolimus y micofenolato),
inhibidores de la CYP3A4 (ketoconazol y diltiazem) y otros fármacos (antagonistas H2,
hipotensores, etc.).
De acuerdo a lo señalado para cada método, los sujetos fueron clasificados
como cumplidores o no cumplidores. Se usó el promedio como medida estadística.
Para estudiar la asociación entre el cumplimiento y las variables sociodemográficas,
clínicas o farmacológicas se utilizó el modelo de regresión logística y como parámetro
de cuantificación de riesgo se usó el Odds Ratio (OR) con el programa STATA 9.1®.
En el período de estudio, los pacientes trasplantados renales que tenían
indicada CsA eran 61 y fueron reclutados 59 (96,7%) de ellos, los que firmaron un
formulario de consentimiento informado. El esquema IS más utilizado fue CsA asociado
a azatioprina y prednisona. El 55,9% de los pacientes tenía incorporado en su terapia
un inhibidor CYP3A4. El fármaco concomitante al tratamiento IS más indicado fue la
ranitidina (32,2%).
De acuerdo a los métodos empleados para estimar cumplimiento, se encontró
que los porcentajes de pacientes clasificados como cumplidores para CsA estuvieron
entre 23,7% y 49,2%. En base a las Cpl de CsA, se encontró que el 28,8% de los
pacientes obtuvieron Cpl dentro del rango terapéutico y que el 49,2% retiró a tiempo
sus medicamentos desde la farmacia.
Usando el registro de cumplimiento se obtuvo que el 29,2% de los pacientes
omitió 1 dosis de CsA en 1,4 meses, valor similar al 23,7% que omitió dosis de CsA
vi
según el CMGM. La percepción de cumplimiento fue del 89% para CsA; 94% para los
otros IS, 88% para los inhibidores CYP3A4 y un 90% para los otros fármacos. El 16,9%
declaró no conocer el beneficio a largo plazo de la CsA, un 47,5% el de ninguno de los
otros IS que tenían indicados y un 78,8% desconocía el de los inhibidores de la
CYP3A4.
El análisis de los datos mostró riesgos de no cumplir con el tratamiento de CsA
relacionados a la edad, años de trasplante, ciudad de origen, volumen de CsA menor a
0,5ml por dosis, usuario de CsA vencida y el médico que los atiende.
Al igual que en estudios internacionales, se observó un alto porcentaje, entre
50,8% y 76,3% de pacientes trasplantados renales que no cumplen con la prescripción
de CsA, aún cuando se perciben como cumplidores. Es necesario generar estrategias
para una educación continua a los pacientes, con controles permanentes de
cumplimiento a los IS, supervisando la forma en que toman sus medicamentos y los
almacenan, además de evaluar conductas que perjudiquen su terapia y al injerto, como
son la automedicación y el uso de plantas medicinales.
vii
SUMMARY
Noncompliance to immunosuppresants is associated with high risk of rejection
and loss of graft in renal transplanted patients.
The objective of present study was evaluate the noncompliance of the treatment
with cyclosporine (CsA) and concomitant medication in renal transplanted ambulatory
patients in the Carlos Van Buren Hospital.
Compliance was estimated by means of serum immunosuppressant
concentrations (Cpl), recount of medications, pharmacy refill record, compliance record
and Morisky-Green modified questionnaire (CMGM). The pharmacotherapy used by the
patients was classified in CsA, other immunosuppressants (IS) (azathioprine,
prednisone, sirolimus, everolimus and mycophenolate), CYP3A4 inhibitors
(ketoconazole and diltiazem), and other medications (antagonists H2, hypotensive,
etc.).
The subjects were classified as compliers or non-compliers according to each
method. The average was used as the statistical measure. To study the association
between the compliance and the sociodemographic, clinical or pharmacological
variables the logistic regression data analysis was performed using with the package
STATA 9.1®.
During the period of study, the renal transplanted patients that had been
indicated CsA were 61 of which 59 were recruited (96.7 %), after they signed an
informed consent form. The IS most used scheme was CsA associated to azathioprine
and prednisone. 55.9% of the patients had also an inhibitor CYP3A4 in the therapy. The
most indicated concomitant medication to treat IS was ranitidine (32.2%). According to
the methods employed for estimating compliance, it was found that the percentages of
patients classified as compliers for CsA fluctuated between 23.7% and 49.2%. Based
on the Cpl of the CsA, it was found that 28.8% of the patients presented Cpl within the
therapeutic range and that 49.2% withdrew on time their medications from the
pharmacy.
Using the compliance record 29.2% of the patients omitted 1 CsA doses in 1.4 months,
a similar value to the 23.7% that omitted one doses of CsA according to the CMGM.
The perception of compliance was 89% for CsA; 94% for other IS, 88% for the inhibitor
viii
CYP3A4 and 90% for other medications. 16.9% of the patients declared that they did
not to know the long-term benefits of CsA; 47.5% of other IS and 78.8% of the inhibitor
CYP3A4.
The analysis of the information showed that the risk of noncompliance with CsA
treatment was related to age, years of transplantation, city of origin, volumes of CsA
doses smaller than 0,5ml; expired CsA users and the doctor in charge of the case.
As in international studies, a high percentage was observed, between 50.8%
and 76.3%, of renal transplanted patients did not comply with the CsA prescription,
even when they perceived themselves to be compliers. It is necessary to generate
strategies for a continuous education to the patients, with permanent compliance
control of the IS, supervising the manner in which they take and store their medications.
In addition it is necessary to evaluate behaviours that injure their graft therapy it, for
example, automedication and the use of medicinal plants.
1
INTRODUCCIÓN
Cumplimiento Farmacológico
Los vocablos “cumplimiento”, “adherencia” y “constancia” son comúnmente
utilizados en la literatura para describir las conductas relacionadas con la ingesta de
medicamentos1,2. “Cumplimiento” es el término tradicional, pero sugiere un abordaje
pasivo en el cual el paciente sigue el consejo y las instrucciones del prestador de
servicios de salud1. En 1976 el cumplimiento terapéutico se describió como el grado en
que la conducta del paciente en relación ya sea con la ingesta de los medicamentos, el
seguimiento de la dieta o la modificación del estilo de vida, coincide con la prescripción
médica3. “Adherencia” es también un término utilizado para medir la conducta
relacionada con la ingesta de medicamentos y se asemeja al cumplimiento en el
sentido de que indica en qué medida el paciente sigue el régimen de medicación
indicado1,4. La diferencia entre los términos “adherencia” y “cumplimiento” radica en
que la adherencia implica una decisión consensuada del paciente y el prestador de
servicios de salud acerca de las opciones de tratamiento más adecuadas para el
paciente1,4. La definición adoptada por el grupo de trabajo sobre adherencia al
tratamiento prolongado de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en el año 2003
corresponde a “el grado en que el comportamiento de una persona (tomar el
medicamento, seguir un régimen alimentario y ejecutar cambios del modo de vida) se
corresponde con las recomendaciones acordadas de un prestador de asistencia
sanitaria”1,2,4. En la actualidad el término adherencia generalmente se prefiere para
describir las conductas relacionadas con la ingesta adecuada de medicamentos 1,4.
“Constancia” es un vocablo relacionado que describe la capacidad del paciente
de continuar tomando la medicación durante el término previsto1. En el caso de
enfermedades crónicas, puede ser que el medicamento deba ser ingerido durante
meses, años o incluso de por vida. En algunos casos, es posible que el paciente tome
el tratamiento en la forma indicada pero que no obtenga la receta para reponer el
medicamento luego de que se acabe el otorgado con la primera receta. En este caso el
paciente podrá ser considerado “adherente” mientras se encuentra bajo terapia pero no
será precisamente un paciente “constante”1.
2
En general, uno de los mayores inconvenientes al comparar trabajos sobre
cumplimiento corresponde a la definición de no adherencia o incumplimiento y al(los)
método(s) empleado(s) para su determinación5.
Los factores asociados a la falta de adherencia terapéutica son múltiples según
la literatura, así como las causas del no seguimiento del tratamiento referidas por los
propios pacientes y el personal de salud6. Para que el paciente cumpla con su
tratamiento farmacológico y puedan observarse los resultados clínicos esperados, los
medicamentos deben estar disponibles. Para ello, la Unidad de Farmacia de un
hospital, debe cumplir con las funciones7 de programación de las necesidades de
medicamentos, adquisición, recepción, almacenamiento, distribución y dispensación.
En la medida que cada una de estas funciones se realice, se espera que la
farmacia asegure la existencia continua y oportuna de los medicamentos. Sin embargo,
en Chile existen imponderables que pueden llevar a quiebres de stock debido a no
disponibilidad en el laboratorio, retiro por parte del Instituto de Salud Pública de la
totalidad del medicamento o de algún(os) lote(s) por denuncias de calidad, orden de no
despacho por no pago, paro del hospital o del sector público, entre otros. Lo que
provoca que el paciente interrumpa su tratamiento farmacológico, de manera
involuntaria.
Magnitud y Consecuencias de la no Adherencia
La OMS considera la falta de adherencia a los tratamientos crónicos y sus
consecuencias negativas tanto clínicas como económicas, un tema prioritario de salud
pública8. Además, la OMS establece que la adherencia a terapias de enfermedades
crónicas en países desarrollados promedia el 50%1,6.
Actualmente se estima que la no adherencia en Estados Unidos implica para el
sistema de salud un incremento de USD $100 mil millones por año, además se le
atribuye el 10% de las admisiones hospitalarias y del 23% al 40% de las admisiones en
instituciones para adultos mayores1.
3
El informe del año 2002 sobre causas de muerte de los Centros para el Control
de Enfermedades (CDC), sugiere que la no adherencia a los medicamentos es la
cuarta causa de mortalidad por año en Estados Unidos1.
Métodos para estimar Cumplimiento
Los métodos disponibles para medir el cumplimiento al tratamiento se clasifican
en directos objetivos, indirectos objetivos e indirectos subjetivos 2,4,9.
Los métodos objetivos directos se basan en la observación de la ingesta del
fármaco o en la determinación del fármaco, de sus metabolitos o de sustancias
trazadoras en algún fluido biológico, frecuentemente sangre u orina, entregando
evidencia de que el medicamento ha sido administrado. En general, son específicos y
obtienen índices de incumplimiento más elevados que los métodos indirectos4,9.
Los métodos objetivos indirectos valoran el incumplimiento a partir de
circunstancias que se relacionan con él y con el grado de control de la enfermedad.
Los más utilizados son el recuento de comprimidos, monitores electrónicos acoplados
al envase de los medicamentos, valoración de la asistencia a las citas previas
programadas, control de registros de retiro de fármacos desde la farmacia, valoración
de la eficacia terapéutica alcanzada y valoración de los efectos adversos de los
medicamentos4,9.
A excepción de la monitorización electrónica, los métodos indirectos son
sencillos, baratos y fáciles de aplicar en la asistencia diaria10. Los monitores
electrónicos están considerados como la mejor herramienta de medida de adherencia
disponible9. La utilización de aparatos de registro electrónico aunque permite controlar
la hora y la fecha de apertura del frasco, dando más objetividad a la determinación, son
caros y sólo se usan en los ensayos clínicos y no son efectivos para medicamentos
líquidos4,9,11,12. Además, el registro de apertura de un envase no significa que el
medicamento haya sido tomado o administrado.
4
Los métodos subjetivos valoran las conductas y los conocimientos sobre la
enfermedad y el tratamiento que tienen los pacientes. Son sencillos, económicos y los
más adecuados cuando la población a valorar es amplia; pero son poco objetivos ya
que la información que utilizan suele provenir del propio enfermo, de un familiar, o del
médico lo que hace que, en general, sobreestimen la adherencia al tratamiento4. Los
más utilizados4,9,11 son el juicio del médico acerca de cómo el enfermo cumple y las
entrevistas al paciente. Estas últimas son métodos muy fiables si el enfermo se
confiesa mal cumplidor (alto valor predictivo positivo), pero cuando se comparan con
otros métodos más exactos, se comprueba que un número importante de enfermos
que aseguran tomar el medicamento, no dicen la verdad. Entre las técnicas de
entrevista destacan diversos cuestionarios y la comprobación fingida de detección de
un fármaco en un fluido biológico o “bogus pipeline”4.
Aún no existe consenso en la forma de medir la adherencia10. Si bien, la
mayoría de estudios la expresan como la proporción de días en que se ha tomado el
mismo número de dosis que las prescritas, durante un periodo de tiempo
determinado10,13, otros la consideran como el porcentaje de días con mal
cumplimiento10. Mientras otros, usan escalas de adherencia, obteniendo rangos de
respuestas14 o por ecuaciones que arrojan porcentaje de cumplimiento (PC),
considerándose cumplidor a los sujetos con un PC entre 80 y 110%15. Para el caso del
cuestionario de Morisky-Green, basta con una respuesta negativa para considerarlo no
adherente1,15.
Los cuestionarios (Morisky-Green, SMAQ) si bien sobreestiman la
farmacoadherencia y tienen baja sensibilidad, en algunos estudios se correlacionan
con los monitores electrónicos, además son simples, baratos y rápidos de usar, evitan
equipos y metodología sofisticada, proporcionando información que explica la variación
en patrones de farmacoadherencia y respuesta clínica de la terapia farmacológica9.
La medición de la adherencia no cuenta con un “gold standard” y en muchas
ocasiones se precisa de varios métodos para evitar la sobreestimación11,15. Si bien la
determinación sanguínea de los niveles plasmáticos es una medida objetiva, presenta
5
variabilidad individual4,9,12 asociada a grado de obesidad16, días post trasplante16,
creatinina sérica16 y a los polimorfismos existentes en los procesos de absorción,
metabolización y excreción de la ciclosporina17,18. Además, este método solamente es
útil como indicador de no adherencia para medicamentos con tiempos de vida media
largos19.
De los métodos indirectos, es muy utilizado el cuestionario de Morisky-Green
modificado que, combinado con el recuento de comprimidos, permite una buena
aproximación al resultado de adherencia10,15.
Tratamientos Inmunosupresores y Cumplimiento
Algunos estudios en trasplantados definieron incumplimiento cuando se dejó de
tomar una dosis, independientemente del número y la frecuencia, por lo que el
resultado era dicotómico: adherente o no adherente13. La definición más común de no
adherencia corresponde a la falta, olvido o alteración de al menos una dosis por mes
para fármacos que se administran en una toma diaria9. Un estudio realizado en
trasplantados cardíacos clasifica como no adherente al sujeto que no tomó el 3% de la
dosis de ciclosporina mensual, con lo cual aumenta el riesgo de episodios de
rechazo20. La toma del medicamento de 2 a 2,5h después del horario indicado, al
menos una vez por mes, también se define como no adherencia20. Otros autores
definen la no adherencia sobre el 10 a 20% de no ingesta de la dosis mensual, vale
decir, consideran como adherente el olvido de 3 a 6 comprimidos mensuales, en
fármacos de una toma diaria20.
La importancia de medir el cumplimiento a los tratamientos con
inmunosupresores en Chile está dada porque constituye un tratamiento necesario para
el individuo trasplantado y para la sobrevida del injerto, porque actualmente existe un
número considerable de trasplantados en control y por la existencia de una lista de
espera para trasplante renal que supera las mil personas, además del alto costo de los
inmunosupresores y por las consecuencias que determina el no cumplimiento. Según
un metanálisis, el riesgo de fracaso del injerto aumenta 7 veces en sujetos no
adherentes comparado con sujetos adherentes (IC: 95%, 4%-12%)20. Además de la
6
pérdida del injerto, es importante considerar todos los costos directos e indirectos
asociados a un trasplante que se ven afectados por la falta de cumplimiento.
La literatura expone que muchos de los receptores de trasplantes de órganos
sólidos no toman su tratamiento inmunosupresor (TI) como fue prescrito19. La no
adherencia al TI después del trasplante es una de las principales causas de rechazo
y/o pérdida del injerto, y muerte19,21.
Para los trasplantes renales, la pérdida del injerto como consecuencia de un
inadecuado cumplimiento terapéutico fue descrita por primera vez en 1975 por Owens
y cols, señalando una prevalencia del 2% de abandono voluntario de los
inmunosupresores22. A pesar de las consecuencias de la no adherencia a la TI, que
incluyen disminución en la calidad de vida, aumento en los costos de salud,
requerimiento de diálisis, morbilidad y mortalidad, más recientemente se ha informado
que las tasas de no adherencia se encuentran entre 5 a 68%12,14, 23,24.
Se ha comunicado que el cumplimiento a inmunosupresores está asociado a la
edad del paciente trasplantado renal, ingresos hospitalarios, tiempo transcurrido desde
el tiempo de trasplante y el agente inmunosupresor prescrito14,25. Se ha señalado que
la falta de cumplimiento en diálisis podría constituir un importante factor predisponerte
para riesgo de no adhesión a fármacos postrasplante13. Otro estudio también incluye
como factores de mayor riesgo de no adherencia en trasplantados renales, como el
sexo femenino, solteros y personas con problemas emocionales como ansiedad y
depresión26. Los adolescentes presentan falta de cumplimiento con el tratamiento
inmunosupresor en forma frecuente, y también presentan mayor proporción de
episodios de rechazo agudo celular tardío27. Por otra parte, Weng et al. no encontraron
asociación entre adherencia y características demográficas, socioeconómicas, médicas
o quirúrgicas en su muestra poblacional28.
Trasplante Renal en Chile
Desde el año 2005, en Chile, la Insuficiencia Renal Crónica Terminal se incluyó
entre las patologías aseguradas por las Garantías Explícitas en Salud (GES)29. Para
los casos que cumplen con los criterios de inclusión se garantiza el estudio de
7
pretrasplante completo, el trasplante renal (de acuerdo a la disponibilidad de órgano) y
los fármacos inmunosupresores29.
En los años 2007 y 2008 se efectuaron 228 y 207 trasplantes renales,
respectivamente30, 31. Desde enero a septiembre del año 2009 se han realizado 156
trasplantes renales32 y la lista de espera, en octubre 2009 asciende a 1582 pacientes33.
Un estudio nacional arrojó que la sobrevida de los trasplantados renales es superior al
80% a los 10 años, sin diferencia significativa según el tipo de donante (vivo o
cadáver)34.
Cabe señalar que la protección financiera para el trasplante renal y hemodiálisis
en Chile es de $4.264.810 por evento35 y $492.930 pesos chilenos mensuales35,
respectivamente; mientras que para los fármacos inmunosupresores va desde $16.290
a $621.766 pesos chilenos mensuales35 de acuerdo al protocolo según el riesgo
inmunológico de cada paciente. Considerando que todo paciente trasplantado debe
permanecer con terapia inmunosupresora mientras el injerto esté funcional, que fue
beneficiado con un procedimiento de alto costo, que el deterioro del injerto puede
significar pérdida de éste y posiblemente requerir nuevamente de hemodiálisis y un
retrasplante, parece necesario realizar un seguimiento del tratamiento farmacológico
de los pacientes trasplantados renales. Además, es conocido que el nivel de
adherencia al tratamiento se asocia al éxito de un trasplante efectivo, el cual no ha sido
estudiado en los pacientes trasplantados renales en Chile.
El fármaco inmunosupresor de primera línea usado en Chile en pacientes
trasplantados es la ciclosporina. Su concentración plasmática se puede ver afectada
por inductores o inhibidores competitivos, particularmente los del citocromo P450
isoenzima CYP3A436,37,38. Es así que algunos inductores como carbamazepina,
fenitoína o rifampicina pueden disminuir la concentración plasmática de ciclosporina,
mientras que algunos antifúngicos, macrólidos, bloqueadores de canales de calcio,
corticoides y jugo de pomelo, pueden aumentar su concentración plasmática36,37,38. Es
por ello, que es importante considerar el resto de la farmacoterapia prescrita con
ciclosporina, como por ejemplo el diltiazem, ketoconazol y corticoides, fármacos
8
habitualmente usados en trasplantados renales. El uso de diltiazem se asocia a una
disminución significativa de necrosis tubular aguda en el período postrasplante39, el uso
de corticoides se relaciona con la prevención y tratamiento del rechazo agudo40 y el
ketoconazol con la prevención y tratamiento de micosis40, además, al ser un inhibidor
de la CYP3A4 se le considera un ahorrador de ciclosporina.
La ciclosporina tiene un tiempo de vida media de eliminación de 5-27 horas en
pacientes con función renal normal19,37. Por lo que la monitorización de los niveles
plasmáticos de ciclosporina entrega información sobre el cumplimiento de la ingesta
de pocos días anteriores al examen19. Teniendo en cuenta que, en general, los
pacientes mejoran la toma de sus medicamentos 5 días antes y después del control
médico41, la adherencia a ciclosporina no se puede basar solamente en el control del
nivel plasmático.
En ausencia de un método perfecto, los estudios de adherencia a
inmunosupresores en trasplantados renales, se deben enfocar en la combinación de
métodos; lo que tiene un potencial considerable para mejorar la comprensión de la
detección y medición de ella12.
Por todo lo expuesto previamente, y considerando que el Hospital Carlos Van
Buren (HCVB) es uno de los centros con mayor número de trasplantes renales42
resulta importante desarrollar un estudio que cuantifique la adherencia al tratamiento
con ciclosporina en este grupo de pacientes, utilizando 5 de los métodos descritos,
específicamente los niveles plasmáticos de ciclosporina, recuento de fármacos, registro
de despacho de medicamentos desde la farmacia, cuestionario Morisky Green
modificado (CMGM) y registro de cumplimiento. Además de identificar situaciones que
pudieran afectar la continuidad en el tratamiento con ciclosporina desde la farmacia.
9
OBJETIVOS
Objetivo General:
1. Evaluar el cumplimiento del tratamiento con ciclosporina y fármacos
concomitantes de los trasplantados renales atendidos ambulatoriamente en el Hospital
Carlos Van Buren (HCVB).
Objetivos Específicos:
1.1. Caracterizar a los pacientes trasplantados renales.
1.2. Caracterizar las terapias concomitantes de los pacientes trasplantados renales.
1.3. Cuantificar el cumplimiento de los fármacos que alteran los niveles plasmáticos
de ciclosporina.
1.4. Evaluar relación entre los niveles plasmáticos de ciclosporina y el cumplimiento
del tratamiento con este fármaco.
1.5. Identificar situaciones que pudieran afectar el acceso a la ciclosporina desde la
farmacia, en los trasplantados renales.
1.6. Identificar causas de incumplimiento en los pacientes trasplantados renales.
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METODOLOGIA
Este es un estudio observacional, prospectivo, abierto. Su duración fue de 6
meses y se realizó en el Hospital Carlos Van Buren, en la Unidad de Trasplante Renal
y en la Farmacia.
La ciclosporina microemulsificada usada en este centro hospitalario es
Sandimmun Neoral® 100mg/ml del laboratorio Novartis, en su forma de solución oral.
Este fármaco se administra en 2 dosis diarias. Fueron excluidos los pacientes que
tenían indicado Sandimmun! solución oral o Sandimmun Neoral! cápsulas.
Para obtener el listado de pacientes trasplantados renales que tenían prescrita
ciclosporina microemulsificada se procedió a revisar las fichas de todos los
trasplantados renales con injerto renal funcionante y en control hasta el 28 de febrero
de 2009. Este procedimiento arrojó un total de 61 pacientes. Se reclutó a los pacientes
en el momento de su control médico. El estudio contempla un n=59 porque 1 paciente
no se presentó a ningún control médico durante los 6 meses y el otro no quiso
participar. Los 59 pacientes firmaron un formulario de consentimiento informado
(ANEXO 1). Se diseñó una ficha para la recolección de datos de los sujetos, de sus
terapias y cumplimientos (ANEXO 2). El Flujograma 1 muestra el proceso por el cual
debió pasar cada paciente de este estudio.
El proyecto no fue revisado por Comité de Ética debido a que no contemplaba
intervenciones ni modificaciones de regímenes terapéuticos; sin embargo, toda la
información sobre los pacientes se recolectó y analizó guardando la confidencialidad
de los datos personales.
Para determinar el grado de cumplimiento se utilizaron 5 métodos, que fueron
los niveles plasmáticos de ciclosporina, recuento de inmunosupresores y ketoconazol
en domicilio, registro de dispensación de la farmacia, registro de cumplimiento (ANEXO
3) y cuestionario Morisky-Green modificado (CMGM) con EVA de cumplimiento
(ANEXO 4). El CMGM se aplicó en cada control médico. Al finalizar la entrevista, al
11
paciente se le entregó el registro de cumplimiento y las instrucciones para ser llenado,
señalando que debía traerlo al siguiente control médico.
Los criterios que definieron al sujeto como cumplidor/incumplidor se señalan a
continuación de acuerdo al método utilizado:
• Al evaluar los niveles plasmáticos realizados durante el desarrollo del estudio
se consideraron cumplidores aquellos pacientes que obtuvieron valores dentro
de los rangos establecidos por el centro hospitalario43,44.
• Para el recuento de fármacos se consideró como cumplidores a aquellos
pacientes que tuvieran diferencias de dosis no superiores a 3 días de
tratamiento al aplicar la fórmula:
Nº días de tratamiento= (A-(B*C))-D
C
A: Cantidad del fármaco despachada en el último retiro (en mililitros,
comprimidos, cápsulas).
B: Cantidad de días entre la visita domiciliaria y el último retiro desde farmacia.
C: Cantidad diaria indicada del fármaco (en mililitros, comprimidos, cápsulas).
D: Cantidad del fármaco al momento del recuento (en mililitros, comprimidos,
cápsulas).
Para el caso de los pacientes definidos como incumplidores por este
método, se calculó la cantidad de días que tenía de tratamiento (en déficit o en
exceso) y luego se promedió para cada fármaco. Se decidió trabajar con el
número de días de tratamiento en vez de volúmenes o comprimidos, ya que de
esta forma se pudo estandarizar los resultados y facilitar su análisis.
• En el caso del registro de retiro mensual de medicamentos desde la farmacia,
se revisó semanalmente todas las recetas despachadas por la farmacia
ambulatoria en busca de la de los pacientes trasplantados renales usuarios de
12
ciclosporina. Se registró la fecha de retiro y si la receta fue despachada en su
totalidad. Al finalizar los 6 meses, se procedió a sumar las diferencias de días
obtenidas para cada paciente entre cada mes del estudio, y luego dividirlo por
el número de veces que retiró medicamentos en el período. Se consideró como
cumplidor a aquel que no presentó diferencia en retiro superior a 3 días, plazo
razonable de acuerdo a las condiciones de trabajo de la farmacia.
• Para el registro de cumplimiento, sólo se registró los inmunosupresores y los
inhibidores de la CYP3A4. Se consideró como no cumplidor si el paciente omitió
al menos 1 dosis de ciclosporina, si se atrasó en la toma de ciclosporina en más
de 0,5 horas o ambas situaciones.
• El cuestionario Morisky-Green modificado consta de 6 preguntas y considera
que un sujeto es incumplidor cuando, al menos 1 vez en todo el período de
seguimiento, responde:
o Afirmativamente a las preguntas 1, 3, 4 ó 6 y No, en la pregunta 2, con
un tiempo superior a 0,5 horas.
La pregunta 5 sólo indica el conocimiento del beneficio de su
tratamiento. Los resultados se tabularon de acuerdo a ciclosporina, otros
inmunosupresores (sirolimus, everolimus, micofenolato, azatioprina y
prednisona), inhibidores CYP3A4 (ketoconazol y diltiazem) y los otros
fármacos que el paciente tenía indicados. El porcentaje de conocimiento por
fármaco consideró sólo a los pacientes que tenían indicado el medicamento
consultado.
En cada control médico se aplicó el CMGM y se entregó hoja de registro de
cumplimiento.
13
Con el fin de identificar situaciones que pudieron afectar el acceso de los
trasplantados renales a la ciclosporina desde la farmacia, se revisó cada uno de los
procesos por los que debe pasar la ciclosporina en la Unidad de Farmacia, desde la
programación de las necesidades, su adquisición, recepción, almacenamiento y
distribución hasta el despacho al paciente.
Se llevó un registro semanal sobre la existencia de ciclosporina, prednisona,
azatioprina, micofenolato, sirolimus, everolimus y ketoconazol, que también consideró
serie y fecha de vencimiento, con el objetivo de obtener trazabilidad de los
medicamentos revisados en domicilio.
Se determinó el cumplimiento de la protección financiera garantizada para el
inmunosupresor ciclosporina que ofrece una periodicidad mensual de entrega.
Además, se registraron los imponderables ocurridos durante el transcurso de los 6
meses del estudio.
Con los antecedentes recolectados se realizó un análisis de fortalezas,
oportunidades, debilidades y amenazas de la farmacia del HCVB, referente a la
adquisición, recepción, almacenamiento, distribución y dispensación de los
inmunosupresores e inhibidores del CYP3A4.
Para caracterizar a los pacientes trasplantados renales, se recolectaron sus
datos en una ficha especialmente diseñada y validada para el estudio, se aplicó en 10
personas que no eran trasplantados renales. Se incluyeron datos sociodemográficos
(edad, sexo, estado civil, grupo de FONASA, nivel educacional, ciudad de origen,
tiempo de viaje entre su domicilio y el hospital, disponibilidad de medios económicos
para asistir a controles médicos, exámenes y acudir a retirar sus medicamentos), datos
clínicos (presencia de depresión, ansiedad o estrés consignados en la ficha medica, si
estuvo en diálisis previo al trasplante, número de trasplantes renales realizados, tipo de
donante, tiempo de trasplantado y número de días de hospitalización en el período en
estudio) y datos sobre uso de medicamentos (fármacos prescritos, uso de inhibidores o
inductores CYP3A4, fármacos automedicados, usuario de fitoterapia) (ANEXO 2).
14
La caracterización de las terapias concomitantes de los pacientes trasplantados
renales se hizo recolectando en una ficha farmacológica todos los medicamentos que
recibió cada paciente a lo largo del estudio (ANEXO 2), tanto aquellos prescritos como
los automedicados.
Una vez cuantificado el cumplimiento, se identificaron las causas de
incumplimiento en los pacientes trasplantados renales, utilizando la información
recolectada en el registro de cumplimiento, identificando las razones por las que no
cumple (olvido, sin stock en la farmacia, no contar con el fármaco a la hora de la
administración y otros).
Los sujetos fueron clasificados como cumplidores o no cumplidores de acuerdo
a lo señalado para cada método, por lo que se usó el promedio como medida
estadística. Para estudiar la asociación entre el cumplimiento y las variables
sociodemográficas, clínicas o farmacológicas se utilizó el modelo de regresión logística
y como parámetro de cuantificación de riesgo se usó el Odds Ratio (OR) con el
programa STATA 9.1®, considerando valores estadísticamente significativos con
p<0,05.
15
RESULTADOS
g) Caracterización de los trasplantados renales.
Los pacientes reclutados fueron 59, que corresponden al 96,7% del total de
trasplantados renales con injerto funcionante en control al 28 de febrero 2009. El
55,9% correspondió a hombres, la edad promedio de la población estudiada fue de
45,3 ±12,7 años [19 – 73]; el 72,9% se encontraba casado o conviviendo; el 49,2%
estudió entre 9 y 12 años; el 72,9% era beneficiario de FONASA B; el 40,7% vivía en
Valparaíso, había uno con domicilio en Santiago y otro en Copiapó. El promedio de
viaje entre su domicilio y el hospital era de 1,3 horas [0,2 – 12,0 horas] (Tabla 1). El
18,6% señaló tener dificultades económicas para asistir al hospital (control médico,
exámenes de laboratorio, retiro de fármacos).
De los 59 pacientes enrolados, según lo señalado en la ficha clínica, 6
presentaron depresión y 1 ansiedad; el 98,3% de los pacientes estuvo en diálisis en
promedio 3,8 ± 2,9 años antes del trasplante; para el 3,4% fue su segundo trasplante
renal; el 91,5% de los trasplantes provenían de un donante cadáver; el promedio de
años trasplantados fue de 7,0 ± 4,2 años (Tabla 2). Durante el período del estudio, el
23,7% de los pacientes fueron hospitalizados en promedio 16,9 ± 16,4 días.
El 100% declaró no consumir ni cocaína ni marihuana, sustancias que alteran
los niveles plasmáticos de ciclosporina.
Al caracterizar la utilización de los fármacos usados por los trasplantados
renales, se obtuvo que al 78% se les prescribió menos de 8 medicamentos incluyendo
los inmunosupresores y el 54,8% tenía indicado a lo menos 8 dosis diarias de
medicamentos.
16
Tabla 1. Características sociodemográficas de los trasplantados renales (n=59). Característica Pacientes
Nº
% Característica Pacientes
Nº
%
Sexo
Masculino
Femenino
33
26
55,9
44,1
FONASA
A
B
9
43
15,2
72,9
Edad (años) 18 – 34
35 – 49
50 – 64
" 65
15
20
20
4
25,4
33,9
33,9
6,8
C
D
Domicilio
Valparaíso
San Antonio
5
2
24
16
8,5
3,4
40,7
27,1
Estado Civil
Casado o conviviendo
Soltero
Viudo
Separado
Nivel Educacional
43
10
3
3
72,9
16,9
5,1
5,1
Viña del Mar
Quilpué
Otros
Rango de tiempo de
el domicilio y el hospi
< 1
1 a <2
5
3
11
viaje entre
tal (horas)
26
17
8,5
5,1
18,6
44,1
28.8
Básico (4 a 8 años)
Medio (9 a 12 años)
Superiores (13 y más)
9
29
21
15,2
49,2
35,6
2 a <3
" 3
14
2
23,7
3,4
El esquema inmunosupresor más utilizado fue ciclosporina asociada a
azatioprina y prednisona (91,5%). El 55,9% tenía incorporado a su terapia
inmunosupresora un inhibidor del citocromo P450 3ª4. Los utilizados fueron
ketoconazol (29 pacientes), diltiazem (3 pacientes) y en 1 paciente se usó ambos
fármacos. El 76,3% respondió que durante el estudio les fueron despachadas
completas las recetas en la farmacia (Tabla 3 y Figura 1).
17
Tabla 2. Datos clínicos de los trasplantados renales (n=59). Dato clínico Pacientes
Nº
% Dato Clínico Pacientes
Nº
%
Médico
1
2
3
4
40
9
8
2
67,8
15,2
13,6
3,4
Donante
Vivo
Cadáver
5
54
8,5
91,5
Se Dializaba antes
del trasplante
Si
No
58
1
98,3
1,7
Rango de años trasp
<1
1 a 5[
5 a 10[
lantado
2
20
20
3,4
33,9
33,9
Nº trasplante
1
2
57
2
96,6
3,4
" 10
Promedio
Rango
17
7,0 ± 4,2
[0,3 –20,0]
28,8
Tabla 3. Caracterización de utilización de fármacos (n=59). Pacientes
Nº
% Nº
Pacientes
%
Nº fármacos prescritos
<8
=8
>8
Promedio
Rango
46
8
5
6,3 ± 1,9
[4 – 14]
78,0
13,5
8,5
Uso de inhibidores CYP 3A4
Si
No
Despacho de la receta
completa desde la farmacia
Si
33
26
45
55,9
44,1
76,3
Nº dosis diarias
<8
=8
>8
Promedio
Rango
27
9
23
8,5 ± 3,1
[5 – 22]
45,8
15,2
39,0
No 14
23,7
18
Figura 1. Esquemas inmunosupresores de los trasplantados renales (n=59).
CsA: Ciclosporina; Aza: Azatioprina; Pred: Prednisona; Micof: micofenolato; Sirol: Sirolimus.
2. Caracterización de las terapias concomitantes de los trasplantados renales.
El fármaco concomitante al tratamiento inmunosupresor más indicado fue la
ranitidina (32,2%). El 15,3% de los pacientes se automedicó durante el estudio, 6
pacientes de los 9 que se automedicaron lo hicieron con analgésicos antiinflamatorios
no esteroidales (metamizol sódico, ibuprofeno, diclofenaco y ácido acetilsalicílico), los
otros fármacos empleados fueron vitaminas y loperamida. El 76,3% señaló haber
usado al menos 1 hierba medicinal en el periodo del estudio, siendo las más usadas
menta, manzanilla y matico. En total, usaron 52 productos naturales diferentes. De los
59 pacientes, 20 (33,9%) usaron algún producto natural que pudo afectar el nivel
plasmático de ciclosporina o mejorar la inmunidad (Tabla 4 y Figura 2). Tabla 4. Terapias concomitantes al tratamiento inmunosupresor (n=59). Pacientes
Nº % Pacientes
Nº %
Medicamentos concomitantes al tratamiento inmunosupresor
Ranitidina
Propranolol
Enalapril
Omeprazol
Calcio
Ácido Fólico
Nitrendipino
19
17
14
13
13
12
11
32,2
28,8
23,7
22,0
22,0
20,3
18,6
Automedicación:
Si
No
Uso concomitante de
Hierbas Medicinales:
Si
No
9
50
45
14
15,3
84,7
76,3
23,7
19
Figura 2. Productos naturales utilizados por los pacientes, los que podrían modificar los niveles plasmáticos de ciclosporina o alterar la inmunidad (n=59).
La Tabla 5 muestra los fármacos concomitantes a la terapia inmunosupresora
que la literatura indica que podrían afectar los niveles plasmáticos de ciclosporina,
observándose que el más frecuentemente usado fue la atorvastatina (6 pacientes).
Tabla 5. Nº de pacientes que usaron fármacos concomitantes que alterarían los niveles plasmáticos de CsA.
Fármaco
Nº
Pacientes
%
Efecto en [CsA]
Atorvastatina 6 10,2 #
Alopurinol 5 8,5 #
Colchicina 2 3,4 #
Acenocumarol 2 3,4 $
Warfarina 1 1,7 $
Carbamazepina 1 1,7 $
20
3. Cumplimiento del tratamiento con ciclosporina y fármacos concomitantes
determinado por 5 métodos.
3.1. Cumplimiento del tratamiento con ciclosporina, sirolimus y everolimus de
acuerdo a los niveles plasmáticos de estos fármacos.
Durante el periodo en estudio, los 59 trasplantados tuvieron a lo menos 1 nivel
plasmático de ciclosporina (CsA). Se realizó en promedio 2 ± 1 determinaciones de
CsA por paciente. El 28,8% (17 pacientes) de los trasplantados fueron considerados
como cumplidores ya que las determinaciones de niveles plasmáticos de CsA
realizadas durante el estudio estuvieron dentro de los rangos terapéuticos (Tabla 6,
Figuras 3 y 4). Se observó que 6 pacientes con más de 1 examen realizado en el
periodo, presentaron todas sus determinaciones fuera de rango terapéutico. En el caso
de 3 pacientes que se realizaron 2 determinaciones, 2 tuvieron ambos valores de CsA
sobre el rango terapéutico y el otro, tuvo los 2 exámenes con valores subterapéuticos
de ciclosporina. En cambio, los 3 pacientes que tuvieron las 3 mediciones anormales,
se encontraron sobre el nivel terapéutico.
Tabla 6. Distribución de los resultados de los niveles plasmáticos de CsA, de acuerdo al número de determinaciones realizadas.
Nº
determinaciones
de [CsA]
Nº
Pacientes
Todas las
determinaciones
normales
Todas las
determinaciones
fuera de rango
Al
menos 1
det*.
Normal
2 det*.
Normales
3 det*.
Normales
1 25 9 16 - - -
2 13 6 3 4 - -
3 17 2 3 6 6 -
4 4 0 0 1 2 1
*det= determinaciones Figura 3. Resultados del nivel de CsA en pacientes con 1 determinación (n=25).
21
Figura 4. Resultados del nivel de CsA de acuerdo al nº de determinaciones realizadas (n=34).
Los usuarios de sirolimus fueron 4, cada uno se realizó 2 determinaciones de
niveles plasmáticos de sirolimus durante el período, 3 de los pacientes se consideraron
como cumplidores porque presentaron todas sus determinaciones dentro del rango
terapéutico.
Durante el estudio hubo un solo paciente con everolimus, quien se realizó 2
determinaciones y ambas estuvieron dentro de los rangos terapéuticos.
3.2. Cumplimiento del tratamiento con ciclosporina, otros inmunosupresores y
ketoconazol de acuerdo al recuento de fármacos en domicilio.
De los 59 pacientes incluidos en el estudio, 49 fueron visitados, 1 paciente no
aceptó la visita y con los otros 9 no se pudo coordinar un horario para su ejecución. De
los 49, sólo se incluyeron 46 pacientes, ya que al momento de la visita, 3 de ellos no
tenían todos sus medicamentos en el domicilio.
De los 49 pacientes visitados, 42 pacientes tenían indicado el esquema
inmunosupresor CsA + azatioprina + prednisona; 3 se encontraban con CsA +
sirolimus + azatioprina + prednisona y 1 con CsA + micofenolato + prednisona.
22
El 65,2% (n=46) de los pacientes no cumplió con el recuento del volumen por
día de CsA que le correspondía, considerando la última fecha de retiro desde la
farmacia. Se encontró además del volumen mensual necesario de CsA, dosis para
satisfacer 17 ± 18 días [mín: -4; máx: 107] de tratamiento.
Al revisar el vencimiento y consultar por el almacenamiento, se encontró que 10
pacientes (16,9%) estaban usando CsA vencida. Cuatro pacientes la tenían vencida de
días a semanas, 3 pacientes en meses; y los otros 3 pacientes se les había vencido
hace años (feb.04, sept.06 y abr.07). Por otra parte, 2 pacientes la habían calentado a
baño maría y en estufa, respectivamente, para quitarle la turbidez que adquiere con las
bajas temperaturas en invierno. Lo que arroja que un 26,1% de los pacientes estaba
usando una CsA de dudosa efectividad. Al evaluar el cumplimiento de los niveles
plasmáticos de estos pacientes se obtuvo que 11 de los 12, no tuvieron niveles
plasmáticos de ciclosporina dentro de los rangos terapéuticos.
La azatioprina estaba indicada en 45 de los 46 pacientes visitados, de ellos el
68,9% no cumplió con la cantidad de comprimidos que debió haber tenido el día de la
visita considerando lo mencionado en la metodología. Además de lo necesario para su
tratamiento mensual, en promedio disponían de dosis para 26 ± 36 días, siendo el
mínimo -6 (le faltaban dosis) y el máximo 170 (le sobraban 170 dosis respecto de la
última vez que retiró medicamentos de la farmacia).
La prednisona fue indicada a los 46 pacientes visitados, el 57,6% no cumplió
con la cantidad de comprimidos que debía tener al momento de la visita; en promedio,
se encontró dosis para 25 ± 24 días [4 – 116], además de su tratamiento mensual.
Solo 3 de los pacientes visitados tenían indicado sirolimus, 1 cumplió con la
cantidad de comprimidos; los otros 2, tenían dosis sobrantes para 5 y 9 días,
respectivamente.
Sólo un paciente tenía indicado micofenolato, el que no cumplió el recuento
porque le sobró tratamiento para 15 días.
23
El everolimus también lo tenía indicado solo un paciente, quien tampoco
cumplió el recuento ya que tenía dosis para 22 días más de lo que debería tener.
El ketoconazol era parte del tratamiento de 21(45,6%) de los pacientes
visitados, de ellos el 71,4% no cumplió con su recuento, teniendo en promedio dosis
para 15 ± 16 días [4-59].
Se detectó que sólo 2 (4,8%) pacientes de los 42 visitados que tenían indicado
el esquema inmunosupresor ciclosporina + azatioprina + prednisona cumplieron con el
recuento de todos sus medicamentos.
En general, para todos los medicamentos estudiados, de acuerdo al recuento
de fármacos en domicilio, la mayoría de los pacientes contaba con dosis a lo menos
para 15 días además de lo requerido para su siguiente retiro desde la farmacia. La
prednisona fue el fármaco con mejor cumplimiento y el ketoconazol con el menor
(Figura 5).
Figura 5. Comparación de cumplimiento en cuanto al recuento de fármacos en domicilio.
CsA: ciclosporina; Aza: azatioprina; Pred: prednisona; Ket: ketoconazol.
3.3. Cumplimiento de acuerdo al registro de retiro de medicamentos desde la
farmacia.
El 49,2% de los pacientes cumplió adecuadamente con la fecha de retiro de
medicamentos desde la farmacia.
24
El 8,4% retiró antes de la fecha, en promedio entre 7 ± 3 días [4 -10] y el 42,4%
retiró después, en promedio 13 ± 10 días [4 – 43].
3.4. Cumplimiento del tratamiento con ciclosporina y fármacos concomitantes de
acuerdo al registro de cumplimiento.
De los 59 pacientes, 41 (69,5%) devolvieron el registro de cumplimiento. Según
este instrumento, el menor porcentaje de cumplimiento fue para CsA (Fig. 6, 7, 8 y 9).
Los pacientes que omitieron dosis de CsA, lo hicieron en promedio 1 vez cada
1,4 meses. En el caso de prednisona y ketoconazol, olvidaron tomar 1 dosis cada 3,3
meses. Respecto de azatioprina, olvidaron 1 dosis en 1,7 meses. Los atrasos en la
toma de ciclosporina, azatioprina y prednisona fueron alredor de 4 al mes con un
retraso aproximado de 1 hora (Tabla 7).
Figura 6. Representación del cumplimiento con el trata- miento de CsA según el registro de cumplimiento (n=41)
Figura 7. Representación del cumplimiento con el trata- miento de Aza según el registro de cumplimiento (n=41)
Aza: azatioprina
Figura 8. Representación del cumplimiento del trata- miento con Pred según el registro de cumplimiento(n=41)
Figura 9. Representación del cumplimiento del trata- miento con Ket según el registro de cumplimiento (n=41)
Pred: ultiple Ket: ketoconazol
25
Tabla 7. Atrasos y omisiones de dosis anotados por los pacientes en el registro de cumplimiento. Promedio
Fármaco
Ciclosporina
n=41
Azatioprina
n=41
Prednisona
n=41
Sirolimus
n=2
Micofenolato
n=1
Everolimus
n=1
Ketoconazol
n=21
Diltiazem
n=3
Nº dosis
omitidas
por mes
0,7
n=12
0,6
n=7
0,3
n=3
0,4
n=1 0 0,2
0,3
n=2 0
Nº dosis
atrasadas
por mes
4,4
n=27
4,9
n=17
4,1
n=16 0 0 10,8
5,6
n=10 0
Horas de
atraso
por mes
1,1
n=27
1,0
n=17
1,1
n=16 0 0 1,6
1,1
n=10 0
3.5. Cumplimiento de acuerdo al cuestionario Morisky-Green modificado.
Respondieron el cuestionario los 59 pacientes. El 30,5% de ellos cumplió con el
tratamiento con CsA según lo establecido por este cuestionario. El detalle de sus
respuestas se muestra en la tabla 8.
El 20,3% de los pacientes además de haber omitido dosis se atrasaron en el
horario.
Al preguntar cuánto siente usted que cumple con tomar sus medicamentos y
hacerlo en el horario indicado de 0 a 100%, se obtuvo que se percibían como
cumplidores para ciclosporina un 89% de los pacientes, 94% para los otros
inmunosupresores, 88% para los inhibidores de la CYP3A4 y 90% para la categoría de
otros fármacos.
Respecto de la pregunta 5:¿Conoce el beneficio a largo plazo de tomar sus
medicamentos en la forma indicada por su médico?. El mayor porcentaje lo obtuvo el
tratamiento con CsA, aunque 16,9% de los pacientes desconocían sus efectos
(Tabla 9).
26
Tabla 8. Respuestas a las preguntas 1, 2, 3, 4 y 6 del cuestionario Morisky-Green modificado (CMGM) n=59.
Nº PREGUNTA Si No
1 ¿Olvidó tomar la ciclosporina en los últimos 2 meses? 23,7% 76,3%
2 ¿Tomó la ciclosporina a la hora indicada? Con cuánta diferencia?
33,9%
66,1% 1,7h
3 Cuando se siente bien, ¿deja de tomar la ciclosporina? 0 100%
4 Si se siente mal cuando toma la ciclosporina ¿deja de tomarla? 0 100%
6 ¿A veces se olvida de retirar a tiempo los medicamentos de la farmacia? 3,4% 96,6%
Tabla 9. Respuesta 5 del CMGM respecto del conocimiento del paciente sobre los beneficios de su terapia (n=59).
Fármaco
Conoce el beneficio a largo plazo del fármaco %
Ciclosporina
83,1%
Otros Inmunosupresores (IS) (azatioprina, prednisona, sirolimus, everolimus, micofenolato)
18,6 % conoce el beneficio de todos los IS que usa
33,9 %conoce el beneficio de al menos 1 IS de los que usa
47,5 % no conoce el beneficio de ningún IS
Inhibidores CYP3A4 (ketoconazol, diltiazem)
21,2%
Otros fármacos
78,0% conoce el beneficio de todos los otros fármacos usados
11,8% conoce la mitad de los otros fármacos indicados
10,2% no conoce el beneficio de ninguno de estos fármacos
27
4. Situaciones relacionadas con el acceso de los trasplantados renales a la
ciclosporina desde la farmacia.
4.1. Programación, Adquisición, Recepción, Almacenamiento y Distribución de
ciclosporina.
Se constató que estos procesos se realizaban de modo de contar con el stock
necesario para asegurar un buen proceso de almacenamiento desde la recepción
hasta la distribución.
4.2. Fraccionamiento de ciclosporina.
En este hospital la ciclosporina es fraccionada para evitar pérdidas innecesarias
en los pacientes que tienen indicado una dosis inferior a 1,5 ml diario (150mg/día), ya
que cada frasco de Sandimmun Neoral! contiene 50 ml de solución oral, el despacho
de medicamentos es mensual.
La ciclosporina es fraccionada en la Unidad de Preparaciones Oncológicas de
la farmacia del HCVB de acuerdo al manual de procedimiento de preparaciones
oncológicas del mismo centro, actualizado el año 2009. Se fracciona en frascos de 10,
20 y 30ml. Se establece como fecha de vencimiento del producto 2 meses desde la
fecha de fraccionamiento, respetando la indicación del fabricante respecto de la
apertura del envase.
4.3. Situaciones que pudieron afectar el acceso de los pacientes a su tratamiento
inmunosupresor.
Si bien la farmacia del HCVB siempre contó con ciclosporina 50 ml, se pudo
observar situaciones que podrían afectar el acceso oportuno y de calidad de los
pacientes a sus terapias.
• Hechos que impiden cumplir con el calendario de fraccionamiento de CsA
(licencias médicas, paros, cursos) provocan la entrega de frascos originales a
pacientes que tienen indicado un volumen diario mínimo, dejando expuesto a
28
equivocaciones a estos pacientes y en riesgo de continuar consumiendo este
fármaco más allá del vencimiento sugerido por el fabricante.
• En el despacho de CsA fraccionada no se verifica que el vencimiento sea
superior a 30 días o que el paciente lo utilizará antes de su vencimiento.
• Hay pacientes que retiran sus medicamentos en las farmacias de otros centros
asistenciales, los que han tenido problemas en el acceso y que en algunos
casos llevó a no tomar algunas dosis de ciclosporina.
o Una proporción de los pacientes que vive en San Antonio retira sus
medicamentos en la farmacia del Hospital de San Antonio y un paciente
que retira sus medicamentos en la Farmacia del Hospital de Copiapó.
o La farmacia de San Antonio no tiene en su arsenal farmacológico
inmunosupresores como CsA, azatioprina, sirolimus, micofenolato o
sirolimus. Por lo que, para evitar el costo de pasajes de los pacientes
para retirar sus medicamentos se hizo un protocolo de atención para
estos pacientes entre ambas farmacias. Pero, durante los 6 meses del
estudio, 2 pacientes dejaron de tomar 2 dosis porque la farmacia de San
Antonio no pudo cumplir su parte del protocolo con el consecuente
retraso en la entrega de los medicamentos. La percepción, tanto por los
eventuales retrasos como en la calidad de atención, de los pacientes
que retiran en San Antonio no es buena, y es por ello que de los 16
pacientes de San Antonio, 8 han escogido retirar directamente en la
farmacia del HCVB.
o La situación del paciente de Copiapó es distinta. Los medicamentos son
comprados directamente por ese hospital, como es el único paciente
con ese tratamiento ha tenido retrasos, que lo han obligado a comprar el
medicamento en algunas ocasiones.
29
4.4. Análisis de Fortalezas y Debilidades de la adquisición, recepción,
almacenamiento, distribución y dispensación de la farmacia en lo referido a
inmunosupresores e inhibidores de la CYP3A4. FORTALEZAS DEBILIDADES
! Sistema eficiente de compra, acompañado
de stock críticos ajustados al consumo
histórico, lo que ha permitido mantener
saldos adecuados a las necesidades.
! Fraccionamiento de acuerdo a protocolos.
! Los pacientes cuentan con una red de
apoyo intra y extrahospitalaria. Saben a
quién y dónde recurrir en caso de
problemas con sus medicamentos dentro
del hospital, y algunos han podido
organizarse entre ellos para resolver
situaciones en sus ciudades de origen.
! Necesidad de establecer apoyo de otras
secciones de la Unidad de Farmacia para
fraccionar ciclosporina, lo que involucra
capacitar a todo el personal en lo referente
al procedimiento de preparaciones
oncológicas.
! Despacho de medicamentos dependientes
de farmacias de otros centros
hospitalarios.
! Precario sistema informático de la
farmacia del hospital Carlos Van Buren, la
información digitada no siempre estuvo
disponible, lo que resulta en un sistema no
confiable.
! Ausencia de nómina de nuevos
trasplantados y su tratamiento desde el
Servicio de Nefrología a la farmacia, lo que
impide un seguimiento oportuno de los
pacientes.
OPORTUNIDADES AMENAZAS
! Posibilidad de establecer equipos de
trabajo con cada uno de los profesionales
relacionados al seguimiento del
trasplantado (médico-enfermera-químico
farmacéutico-nutricionista-asistente social)
! Entrega de receta por 6 meses al paciente,
sin corrección de dosis de ciclosporina en
cada control médico de acuerdo al
resultado del nivel plasmático. Lo que
produce falta o exceso respecto del
despacho mensual.
30
OPORTUNIDADES
! Educación multidisciplinaria a los nuevos
trasplantados.
! Desarrollo continuo de trabajos de
investigación para evaluar la evolución y
necesidades de los trasplantados renales
atendidos en este centro hospitalario.
AMENAZAS
! La jeringa que viene junto al envase de
ciclosporina puede conducir a errores en la
dosificación, ya que la numeración
comienza en 0,5ml y el 35,6% de los
pacientes tienen indicado volúmenes
inferiores a éste.
! El diltiazem no está incluido en el arsenal
del HCVB. Existen 4 (6,8%) pacientes que
lo tienen indicado y deben comprarlo. Por
motivos económicos, pueden dejar de
comprarlo resultando en niveles
subterapéuticos de ciclosporina, lo que
puede resultar en un rechazo del injerto.
5. Causas de incumplimiento de los pacientes trasplantados renales.
Los motivos de incumplimiento se obtuvieron del registro de cumplimiento que
devolvieron 41 pacientes.
La mayor causal de no cumplimiento para el tratamiento con CsA (n=28) fue no
tenerla consigo a la hora correspondiente (43,9%) (Tabla 10).
Tabla 10.
Causas de no cumplimiento informadas en el registro de cumplimiento
%
No tener el fármaco consigo a la hora de la ingesta Realizando alguna actividad (trabajo, reunión de apoderados, conduciendo) que le impedía tomarla a tiempo La demora en la toma de exámenes en el hospital Olvido Fines de semana Se despierta más tarde Para evitar andar con el medicamento, cuando deben salir de sus domicilios, lo toman antes o después No contar con lo necesario para tomar el fármaco, como la jeringa o el jugo Ajuste horario Fármaco no disponible en farmacia
43,9 39,0 19,5 19,5 12,2 12,2 9,8 7,3 7,3 4,9
31
6. Comparación entre cumplidores y no cumplidores según método empleado y
variables sociodemográficas, clínicas y farmacológicas.
Se cuantificó el riesgo con Odds Ratio. Se encontró asociaciones entre
cumplimiento/incumplimiento y edad, años de trasplante, la ciudad donde vivía el
paciente, si el volumen de CsA que tenía indicado era menor a 0,5ml por dosis, si
estaba usando ciclosporina vencida y el médico que atendía al paciente. En la tabla 11
se puede apreciar los riesgos asociados a estas variables.
Tabla 11. Asociaciones encontradas de acuerdo a la variable y métodos utilizados. Variable Asociación encontrada
Método utilizado
Edad
Los pacientes en el rango etáreo de 35-49 tienen 4,3 veces más riesgo de no retirar a tiempo su tratamiento que los pacientes entre 50-64 años (p<0,03) [IC95%: 1,15 – 16,32].
Registro de retiro de medicamentos desde la farmacia
Años de trasplante
Los pacientes con más de 10 años de trasplantados tienen 11 veces más riesgo de no cumplir su terapia con ciclosporina en horario, omisión de dosis o ambas, que aquellos que llevan entre 1 a 5 años de trasplantados (p<0,045) [IC95%: 1,06 – 114,08]. Los pacientes que tienen entre 1 a 5 años de trasplantados tienen 5,6 veces más riesgo de no cumplir en cuanto al retiro oportuno de su receta comparados con los que llevan más de 10 años (p<0,017) [IC95%: 1,36 – 23,06].
Registro de cumplimiento Registro de retiro de medicamentos desde la farmacia
Ciudad de origen
Los pacientes de San Antonio son 5,2 veces más cumplidores que los de Valparaíso en cuanto a la cantidad de ciclosporina encontrada en sus domicilios (p<0,041)[IC95%: 1,07 – 25,31].
Recuento de medicamentos en domicilio
Volumen de CsA <0,5ml por dosis
Aquellos pacientes con volúmenes inferiores a 0,5ml por dosis son 4,2 veces más cumplidores en la fecha de retiro de sus medicamentos que aquellos con volúmenes superiores por dosis (p<0,013) [IC95%: 1,35 – 13,58].
Registro de retiro de medicamentos desde la farmacia
Usuario de CsA vencida
Los pacientes que se les encontró ciclosporina vencida tienen 8,6 veces más riesgo de no cumplir con el recuento de este fármaco que aquellos que la tenían vigente (p<0,049) [IC95%: 1,01 – 75,01].
Recuento de medicamentos en domicilio
Médico
Los pacientes que se atienden con el médico 3 tienen 17 veces más riesgo de omitir dosis respecto de los que se atienden con el médico 1 (p<0,002) [IC95%: 2,75 – 104,97].
CMGM, considerando exclusivamente las dosis omitidas.
32
DISCUSIÓN
La Organización Mundial de la Salud, en el año 2003, declaró la no adherencia
a los tratamientos médicos como un problema importante para la salud pública,
particularmente para los pacientes con tratamientos crónicos45. Todos los estudios de
cohorte muestran que la no adherencia a los inmunosupresores es común en los
adultos trasplantados renales y está asociada a altos riesgos de rechazo y pérdida del
injerto20,46. El cumplimiento se puede estudiar por diversos métodos, directos o
indirectos; y se señala que lo ideal es la combinación de ellos12. En el caso del
cumplimiento de los adultos trasplantados renales a los inmunosupresores, se han
utilizado niveles plasmáticos de los fármacos, monitores electrónicos, registro de retiro
de medicamentos desde la farmacia, cuestionarios, percepción del médico respecto del
cumplimiento del paciente y recuento de fármacos 12,13,14,25,28,46.
Las informaciones sobre incumplimiento con los tratamientos
inmunosupresores provienen de estudios realizados con pacientes que podrían tener
comportamientos no necesariamente iguales a los de los trasplantados chilenos. El
presente trabajo constituye el primero realizado en Chile con el fin de evaluar el
cumplimiento del tratamiento con inmunosupresores en adultos trasplantados renales.
Para ello se aplicaron varios métodos que mostraron que entre el 50,8% y el 76,3% de
los pacientes pueden considerarse como no cumplidores. Estos porcentajes de
incumplimiento en los trasplantados renales está dentro de las tasas observadas en
estudios internacionales para recuento de fármacos, retiro desde la farmacia y registro
de cumplimiento12,14,23,24.
En el caso de los niveles plasmáticos de fármacos, este estudio consideró que
el paciente cumplía cuando todos los niveles realizados en el período se encontraron
dentro de los rangos señalados como normales en el centro hospitalario. Para efectos
comparativos, al utilizar sólo la primera determinación de ciclosporina de cada paciente
se obtuvo un 55,9% de incumplimiento, similar a los reportes de otros estudios12, 46. De
todas formas, el bajo cumplimiento observado por este método se ve reflejado en la
literatura, un estudio demostró que la tasa de incumplimiento para el monitoreo
33
plasmático fue de 5% a los 5 meses, aumentando a 48% a los 12 meses47. Lo que
caracterizaría muy bien a la muestra incluida en el estudio ya que el 96,6% se realiza el
monitoreo hace más de 1 año.
Los resultados de incumplimiento obtenidos con el CMGM se pueden haber
sobrevalorado respecto de otros estudios que usaron cuestionarios y/o escalas12,46 ya
que a la pregunta referente al horario de la ingesta de la ciclosporina, al paciente se le
indicó que respondiera considerando como atraso un tiempo superior a 30 minutos en
vez de una pregunta abierta acorde a la percepción del paciente.
Butler et al. Señalan que los auto-reportes son probablemente la vía más costo-
efectiva para medir adherencia y detectar la proporción de sujetos no adherentes10,20.
Para los pacientes incluidos en el estudio, el registro de cumplimiento y las respuestas
al CMGM; mostraron una proporción similar de pacientes que omiten dosis y que por lo
tanto, estarían en mayor riesgo de presentar rechazo del injerto. Esta situación es
importante ya que se ha estimado que para los pacientes que están en el rango
terapéutico sólo basta con la omisión de una dosis 48, 49 para descender a niveles
plasmáticos subterapéuticos, considerando la concentración de ciclosporina a las 2
horas después de ser administrada (C2). Por otra parte, en este trabajo se estableció
como aceptable aquellos retrasos en la administración de la CsA no superiores a los 30
minutos; sin embargo, se encontró que aquellos pacientes que se atrasaron en la toma
de ciclosporina lo hicieron en promedio en 1,1 hora (n=27), considerando que con 15
minutos de retraso se pueden producir variaciones de hasta un 30% en la C2 que
pueden llevar a informaciones erróneas al momento de ajustar la dosis 50. Es
conveniente destacar que actualmente se prefiere medir C2 porque se relaciona con
menor riesgo de rechazo agudo51.
Mediante la visita realizada a los pacientes en sus domicilios, se encontró que
el 26,1% (n=46) estaba utilizando una ciclosporina de dudosa efectividad, vencida o
calentada. En la literatura no se encontraron estudios en trasplantados que señalen
este hallazgo. Sin embargo, un estudio de uso racional de medicamentos realizado en
un barrio de Argentina enfocado a población general encontró que un 10% de los
34
medicamentos existentes en los domicilios estaban vencidos, y que aproximadamente
un 30% de las personas manifestó seguir consumiéndolos52. En un trabajo similar
desarrollado en Colombia, se encontró que el 36,9% de los medicamentos revisados
en domicilio se debían dar de baja, algunas de las razones señaladas fueron los
medicamentos vencidos y soluciones reconstituidas53.
Se han estudiado al menos 200 variables diferentes como causas de
cumplimiento, pero ninguna de ellas está relacionada consistentemente al
cumplimiento o la posibilidad de predecirlo completamente2. Uno de los mayores
obstáculos para el cumplimiento de los pacientes, es la ignorancia sobre cuestiones
importantes, tales como la naturaleza de su enfermedad y de los tratamientos, como de
su efectividad2.
El análisis estadístico de los datos obtenidos en este trabajo identificó como
factores de riesgo de incumplimiento, el tiempo de trasplante, la edad, el volumen
menor a 0,5 ml por dosis de CsA, la ciudad de origen, el médico con el que se atiende
y el uso de CsA vencida. La literatura ha señalado todos estos factores como
ultiple s de incumplimiento, con excepción del último mencionado54,55. A diferencia
de muchos estudios, el sexo del paciente no estuvo relacionado con el cumplimiento.
Se evaluó el cumplimiento en aquellos pacientes que usaban volúmenes
inferiores a 0,5 ml por dosis de CsA tras observar que la jeringa que viene en el envase
de Neoral! comienza la señalización de volumen en 0,5 ml hasta 4 ml. Esta situación
puede ocasionar que los pacientes, ingieran volúmenes diferentes al indicado. El único
riesgo estadísticamente significativo fue que los pacientes con dosis inferiores a 0,5ml
retiraron fuera de plazo sus medicamentos desde la farmacia versus los que tenían
indicado un volumen mayor. No se observó diferencias en el recuento de CsA ni en los
niveles plasmáticos al evaluar este factor. Aunque cabe señalar que, los volúmenes
que manejan estos pacientes son tan pequeños, que resulta difícil cuantificar
efectivamente el volumen a través de la metodología empleada.
Algunos estudios señalan que existe asociación entre el incumplimiento a los
inmunosupresores y la edad del paciente, siendo el riesgo inversamente
35
proporcional13,14,25. La edad no se relacionó a incumplimiento en este trabajo, pero
llama la atención que los 4 pacientes mayores de 65 años no cumplieron de acuerdo al
CMGM; sin embargo, de acuerdo al registro de cumplimiento los mismos 4 pacientes
no omitieron dosis. Lo que podría indicar que su incumplimiento es primordialmente
horario.
La literatura menciona que los pacientes casados tienen mayor cumplimiento
respecto que aquellos con otro estado civil; además, se considera a los solteros como
grupos de riesgo para incumplimiento13,19. Si bien, en este estudio no se encontró
riesgos estadísticamente significativos de incumplimiento para esta variable, se
observó algunas tendencias. Como que los 3 pacientes viudos y los 3 separados
resultaron ser incumplidores de acuerdo a los niveles plasmáticos; y los mismos 3
pacientes separados fueron clasificados como incumplidores a través del recuento de
ciclosporina en domicilio.
Otro factor asociado a incumplimiento por algunos investigadores es el nivel
educacional del paciente19 y la mayoría de los trabajos señalan como riesgo de
incumplimiento a los pacientes con menores años de escolaridad19,47. Sin embargo,
Dobbels et al. Señalan que los pacientes con mayores años de estudio tienen mayor
riesgo de no adherencia farmacológica post trasplante56. La mayor cantidad de años de
estudio puede estar asociada con tener más responsabilidades laborales resultando en
mayor dificultad para adherir a los horarios o ingesta de los fármacos56.
Alternativamente, también es posible que sean no adherentes intencionales porque
prefieren tener el control total incluyendo todos los aspectos de sus vidas, como los
son su enfermedad y tratamiento20,56. La tendencia respecto al nivel educacional de los
pacientes de este estudio se manifiesta en que aquellos con estudios medios
cumplieron 41,4% versus los que tuvieron estudios universitarios (19%) o básicos
(11,1%) según los niveles plasmáticos. Y por otra parte, al comparar el recuento de
fármacos, los universitarios cumplen en un 25% mientras que los con estudios básicos
y medios lo hacen en 37,5% y 40,9%, respectivamente.
36
El cumplimiento también está relacionado a la calidad, duración y frecuencia en
la interacción entre el paciente y el médico2. Algunos trabajos sobre adherencia
señalan que actitudes del médico tratante como explicaciones adecuadas de los
beneficios y efectos adversos de los medicamentos indicados41, así como, la empatía
y el respeto hacia el paciente son importantes en esta materia2. Un estudio, indicó que
el grado de conocimiento de los beneficios de los inmunosupresores fue alrededor del
85%13. En este trabajo se encontró que el 83,1% de los pacientes sabía de los
beneficios del tratamiento con CsA, mientras que solo un 18,6% conocía los beneficios
de todos los otros inmunosupresores de su terapia. Según el médico que atendió a los
pacientes de este estudio, se obtuvo que tanto para el CMGM como para el registro de
cumplimiento, todos los pacientes controlados por el médico 3 no cumplieron con el
tratamiento con CsA. Dado el pequeño número de pacientes atendidos por este médico
resulta interesante determinar si estas observaciones son producto del azar o existen
causas que provoquen esta tendencia.
En relación al tiempo de traslado de los pacientes desde su domicilio al hospital
se observó que los pacientes que demoraban entre 1 a 2 horas, obtuvieron el más alto
porcentaje de incumplimiento (86,7%) comparado con los que demoraban menos de 1
hora, que no cumplían en un 62,5% de acuerdo al método registro de cumplimiento.
Es conocida la relación directamente proporcional existente entre el
incumplimiento y el número de dosis diarias indicadas12,41,47. En este trabajo aquellos
pacientes que tenían indicado más de 8 dosis diarias de medicamentos cumplieron en
un 17,4% de acuerdo al nivel plasmático, a diferencia del 40,7% que cumplió teniendo
indicado menos de 8 dosis diarias.
Al evaluar si en la muestra estudiada las hospitalizaciones podrían ser un
indicador de incumplimiento; se observó que de los 14 pacientes que estuvieron
hospitalizados,13 no cumplieron con el nivel plasmático de CsA; en cambio, de los 45
pacientes que no fueron hospitalizados, 29 no cumplieron con este método. Los
pacientes hospitalizados no tuvieron mayor porcentaje de incumplimiento en el
recuento de CsA en domicilio que los que no lo estuvieron. Por lo que, para los
37
trasplantados renales de este estudio, el haber estado hospitalizado no se asocia a
incumplimiento.
Un evento no descrito en la literatura es el uso de CsA en malas condiciones.
En este estudio, 11 de los 12 pacientes a los que se les detectó que usaron
ciclosporina vencida o calentada no cumplieron con los niveles plasmáticos de CsA; en
cambio, 31 de los 47 pacientes que consumieron adecuadamente la CsA no
cumplieron de acuerdo a este método.
Aunque son numerosos los estudios de cumplimiento realizados con CsA, son
mínimos aquellos relacionados con los otros inmunosupresores del esquema. El
trabajo de Nevins y Thomas lograron describir tres patrones de comportamiento de
acuerdo a la adherencia para azatioprina, usando monitoreo electrónico de la apertura
de los envases de este fármaco57. Clasificó en el grupo A, a aquellos que omiten
menos de 1,5 dosis por mes; grupo B, omiten entre 1,5 a 5% de las dosis mensuales y
el grupo C que omite más de 5% de las dosis por mes57. Aquellos pacientes del grupo
C fueron los que tuvieron mayor frecuencia de rechazo agudo en los primeros 6 meses
y mayor tasa de rechazo agudo en los primeros 5 años respecto del grupo A57. En este
trabajo el cumplimiento para azatioprina fue de 31,1% (n=45), 49,2% (n=59) y 58,5%
(n=41) de acuerdo a los métodos de recuento del fármaco, retiro desde la farmacia y
registro de cumplimiento, respectivamente. Según el registro de cumplimiento el 17,1%
omitió al menos 1 dosis durante el seguimiento, alcanzando en promedio al 0,6 dosis
omitidas por mes. De acuerdo al trabajo de Nevins y Thomas, en el presente estudio,
los trasplantados renales atendidos en el HCVB podrían ser clasificados en el grupo A
según el registro de cumplimiento de azatioprina.
Además de ciertos medicamentos, hay autores que mencionan algunas plantas
como causas de alteraciones en los niveles plasmáticos58 y/o de modificar la inmunidad
de las personas. Un estudio suizo señala que el 11,8% de los trasplantados renales
usa medicina alternativa y complementaria, la mayoría usó homeopatía (42,9%) y sólo
el 2% usó derivados de hierbas medicinales59. Mientras que en el presente estudio se
encontró que el 76,3% de los pacientes usó plantas medicinales. Aunque resulta difícil
38
cuantificar las implicancias reales de los efectos de estas plantas medicinales por no
disponer de una estandarización ni de origen ni de los principios activos que generan
sus efectos farmacológicos, es importante tener en cuenta sus alcances. De los
productos naturales más estudiados en cuanto a la interacción que tiene con
ciclosporina son el jugo de pomelo y la hierba de San Juan (Hypericum perforatum). El
jugo de pomelo, producto de su interacción con el CYP3A4, provoca el aumento del
inmunosupresor lo que puede derivar en una mayor toxicidad. En cambio la hierba de
San Juan, afecta la concentración de ciclosporina a través del CYP3A4 y la
glicoproteína P 60,61. Algunos estudios sugieren que la hierba de San Juan posee
propiedades inductoras e inhibitorias del citocromo61; sin embargo, la inducción
requiere de dosis y duración apropiadas de exposición a este producto natural61. En
este trabajo 2 pacientes declararon haber consumido jugo de pomelo y otros 2, hierba
de San Juan.
Respecto del té verde o camellia sinensis, algunos trabajos señalan que no
altera el CYP3A462, pero otros informan que inhibieron el metabolismo de midazolam
que se metaboliza a través de este citocromo58. Como la diferencia puede estar dada
por la cantidad del principal polifenol ( ultiple ) presente en los diferentes té verdes
comercializados en nuestro país y en ausencia de una estandarización, se prefirió
prohibir su uso a los trasplantados renales58. A través de la ficha de los pacientes, se
obtuvo que 11 pacientes consumieron té verde mientras se desarrolló el trabajo.
Tanto el própoleo como el noni (Morinda citrifolia) se han estudiado como
inmunoestimulantes, lo que podría favorecer rechazos63,64,65,66. En este estudio 4
pacientes señalaron haber consumido propóleo y 1 noni.
Otros productos señalados en la literatura como inmunoestimulantes o
inmunosupresores y que por lo tanto, podrían afectar a los trasplantados, son: la
Equinácea (Echinacea purpurea), Ginseng, Calafate (Berberis vulgaris), Zarcilla o
Monte negro (Berberis empetifolia), Aloe vera o Sábila, Uña de gato (Uncaria
tomentosa), Vinca (Catharanthus roseus), Borraja (Borago officinalis),Cola de Caballo
39
(Equisetum bogotense) y el Ajo (Allium sativum) en cantidades superiores a las
utilizadas como aliño67,68,69.
Las limitaciones de este estudio tienen relación con las metodologías
empleadas y el tamaño de la población estudiada. Para el caso de los niveles
plasmáticos de fármacos, se debe confiar que el paciente ha tomado los medicamentos
en la forma adecuada para realizar el examen; vale decir: hora señalada, sin consumir
productos que alteren el metabolismo del fármaco, con la solución indicada y que el
procedimiento de toma de muestra fue realizado acorde a los tiempos descritos en la
literatura. Para el CMGM y el registro de cumplimiento, los resultados dependen de la
voluntad de admitir la falta de cumplimiento y en el caso del registro, anotar fielmente
la ingesta diaria de sus medicamentos. Además para el caso particular del registro de
cumplimiento, los resultados solo reflejan el comportamiento de los pacientes que
devolvieron los registros (69,5%). Respecto del retiro de medicamentos desde la
farmacia, puede ser que los pacientes retiren rigurosamente sus fármacos porque la
idiosincrasia chilena les indica que “es su derecho”, pero esto no significa
necesariamente que los tomen. En cuanto al recuento de fármacos, sólo permite
observar el día de la visita una cantidad determinada de medicamentos la que
efectivamente puede corresponder a lo necesario, pero no asegura que el paciente
mostró todos los fármacos que tenía en casa, ni el comportamiento en la ingesta, ya
que puede tomar sus medicamentos en forma compensatoria por los días que omitió
dosis o tomarlos en horarios inadecuados.
Las ventajas de este trabajo son que brinda una prevalencia de incumplimiento
a inmunosupresores en una muestra importante de los trasplantados renales en Chile;
además, otorga una base que orienta en cuáles son las materias sobre las que se debe
educar a los trasplantados renales de esta muestra. La educación debería enfatizar la
ingesta adecuada y oportuna de sus medicamentos, del almacenamiento y
precauciones en la tenencia de los inmunosupresores, como de sus beneficios y
efectos a largo plazo; además de señalar las consecuencias de la automedicación.
40
CONCLUSIONES
1. Los trasplantados renales que se encontraban en tratamiento con el esquema
de CsA eran varones (55,9%); promediaban 45,3 ± 12,7 años; se encontraban
casados o conviviendo (72,9%); estudiaron entre 9 y 12 años (49,2%); eran
beneficiarios de FONASA B (72,9%); vivían en Valparaíso (40,7%); 18,6%
señalaron tener dificultades económicas para asistir al hospital; estuvieron en
diálisis (98,3%); su tipo de donante fue cadáver (91,5%); fue su primer
trasplante (96,6%); en promedio llevaban 7 años de trasplantados y el 23,7%
de ellos fue hospitalizado mientras se desarrolló este estudio.
2. Los trasplantados renales tenían indicado a lo menos 8 dosis diarias de
medicamentos (54,8%), el esquema inmunosupresor más utilizado fue CsA
asociada a azatioprina y prednisona, y tenían incorporado a la terapia un
inhibidor del CYP3A4 (55,9%).
3. Según los métodos utilizados, el cumplimiento para CsA varió entre 28,8 –
49,2%; para azatioprina entre 31,1 – 58,5%; para prednisona estuvo entre 42,4
– 56,1% y para ketoconazol, entre 28,6 – 52,4%.
4. Sólo el 28,8% de los trasplantados renales tuvo todos los niveles plasmáticos
de CsA realizados durante el estudio dentro del rango terapéutico.
5. Durante el período en estudio, la farmacia del HCVB contó siempre con la CsA
en su envase original de 50ml, pero debe mejorar el calendario de
fraccionamiento de la misma, la educación a los pacientes sobre el vencimiento
del producto fraccionado y optimizar los protocolos de atención de los pacientes
que retiran medicamentos en San Antonio.
41
6. La principal causa señalada por los pacientes para no cumplir con tomar sus
inmunosupresores o hacerlo fuera del horario indicado, fue no tener el fármaco
consigo a la hora de la ingesta.
7. Resulta necesario generar estrategias para una educación continua a los
pacientes, con controles permanentes de cumplimiento a los
inmunosupresores, supervisando la forma en que toman sus medicamentos y
los almacenan.
42
GLOSARIO
CDC: Centro para el Control de Enfermedades, Estados Unidos.
CMGM: Cuestionario Morisky-Green modificado
Cpl: Concentración plasmática
CsA: Ciclosporina
CYP3A4: Citocromo P450 3ª4
det.: determinaciones
IC: Intervalo de confianza
IS: inmunosupresores
FONASA: Fondo Nacional de Salud
HCVB: Hospital Carlos Van Buren
Nº: número
OMS: Organización Mundial de Salud
TI: tratamiento inmunosupresor
USD: dólares americanos
43
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52
ANEXO 1: FOLIO Nº …………….
CONSENTIMIENTO INFORMADO
INVESTIGADOR RESPONSABLE: ROSA SANDOVAL GUZMÁN QUÍMICO FARMACÉUTICO Fono Contacto: 09-93381273
TITULO DEL PROTOCOLO:
“CUMPLIMIENTO AL TRATAMIENTO CON CICLOSPORINA DE LOS TRASPLANTADOS RENALES ATENDIDOS EN EL HOSPITAL CARLOS VAN
BUREN” Se me ha solicitado participar en un proyecto de investigación que está estudiando si tomo mis medicamentos adecuadamente y para ello requiere acceso a mi ficha clínica y a mis exámenes de laboratorio, además de responder un cuestionario y registrar la toma de mis medicamentos. Al participar en este estudio, yo estoy de acuerdo en:
• Asistir a los controles mensuales programados con el médico y con el químico farmacéutico, por un período de 6 meses
• Recibir una visita domiciliaria destinada a evaluar el cumplimiento del tratamiento farmacológico
Yo entiendo que:
g) No existen riesgos para este estudio. b) El tratamiento médico no se verá afectado por mi participación en este estudio. c) El posible beneficio que tendré en este estudio es la de colaborar para la determinación
de cuáles procesos se pueden mejorar o fortalecer para asegurar que la ciclosporina que estoy recibiendo sea de calidad, se encuentre almacenada correctamente y me esté siendo entregada oportunamente.
d) Cualquier pregunta que yo quiera hacer con relación a mi participación en este estudio
deberá ser contestada por: Rosa Sandoval Guzmán, investigador responsable e) Yo podré retirarme de este estudio en cualquier momento sin ser obligado a dar razones
y sin que esto me perjudique en mi calidad de paciente o usuario. f) Los resultados de este estudio pueden ser publicados, pero mi nombre o identidad no
será revelado y mis datos clínicos permanecerán en forma confidencial.
g) Mi consentimiento está dado voluntariamente sin que haya sido forzado u obligado. FIRMA DEL INVESTIGADOR FIRMA DEL PACIENTE
FECHA: _______________________________
53
ANEXO 2:
FICHA
ANEXO 3: REGISTRO DE CUMPLIMIENTO
ANEXO 4:
CUESTIONARIO MORISKY-GREEN MODIFICADO
Nº PREGUNTA
1 ¿Olvidó tomar la ciclosporina en los últimos 2 meses?
2 ¿Tomó la ciclosporina a la hora indicada? Con cuánta diferencia?
3 Cuando se siente bien, ¿deja de tomar la ciclosporina?
4 Si se siente mal cuando toma la ciclosporina ¿deja de tomarla?
5 ¿Conoce el beneficio a largo plazo del fármaco?
6 ¿A veces se olvida de retirar a tiempo los medicamentos de la farmacia?
EVA: ¿Cuánto siente usted que cumple con tomar sus medicamentos en el horario indicado de 0% a
100%?
56
FLUJOGRAMA 1. Proceso por el cual debió pasar cada paciente del estudio.