Post on 05-Mar-2020
Dra. Teresa Martínez MartínezHospital General Universitario Santa Lucía Cartagena
mteresa.martinez5@carm.es
CURSO DE ACTUALIZACIÓN EN TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES
El autor declara no tener conflicto de intereses
CURSO DE ACTUALIZACIÓN EN TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES
Laboratorio desíntesis
CICLOTRÓN Control de calidad
•INSTALACIONES COMPLEJAS
•ALTA TECNOLOGÍA
•ELEVADO COSTE
•ALTO NIVEL DE ESPECIALIZACIÓN
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Asistencia/Investigación
Hospitalaria/No hospitalaria
GestiónPública/Privada
Futurasnecesidades
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Industria/CSNConsejería de SanidadAgencia Española del Medicamento
Prevención de RiesgosMedio Ambiente (Residuos)Transporte ADR
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1. Crear un equipo responsable del seguimientodel proyecto
Perfil:Experiencia previa!!!!Con capacidad resolutiva!!!!
IdiomasTitulaciones específicasEquipo multidisciplinar
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2. Reuniones de presentación del proyecto alas autoridades competentes
Establecer contactoAsesoramiento
Minimizar riesgos/imprevistos
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3. Inicio del proyectoProyecto de obra Experiencia previa
Ejecución de obra Empresas especializadas
Preparación de documentación(autorizaciones)Validaciones
• Calibraciones/verificaciones• Plan Maestro de Validaciones• IQ/OQ/PQ
Incorporación del personal
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+ validaciones + verificaciones + calibraciones +incorporación de personal + formación enequipamiento + licencias IIRR +etc etc etc etc etc etc etc etc ….
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IIRR Industria/CSN (RealDecreto 1836/1999, de 3de diciembre, RealDecreto 35/2008 , de 18 deenero)
Memoria IIRR 2ªcategoría
Estudio deseguridadVerificación deseguridadReglamento defuncionamientoPersonal previstoPlan deemergenciaPrevisión declausura
Notas aclaratoriasResolución deautorizaciónInspecciónNotificación de puestaen marcha
Unidad de Radiofarmacia Consejería de Sanidad(LEY 29/2006,de 26 de julio )
Notificación de puesta en marcha IIRRMemoria descriptivaManual de Calidad, Procedimientos, OrganigramaInspecciónResolución
Inspección GMPsValoración expedientes Agencia Española
Laboratorio Farmacéutico: Agencia Española del Medicamento(RD 824/2010, de 25 de junio , RD 824/2010, de 25 de junio,RD 686/2013, de 16 de septiembre )
Notificación de puesta en marcha IIRRMemoria descriptivaManual de Calidad y ProcedimientosValidacionesOrganigramaInspecciónResolución
Inspección GMPsRegistros
6 meses 6 meses
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Captura de http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/
569 !!
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radioisótopo
Moléculasprecursoras/portadoras
Nueva moléculamarcada
1. PROCESOSQUIMICOS
YFÍSICOS
2. FORMULACIÓNFARMACEUTICA
Síntesis/Marcaje
SINTESIS QUÍMICA : SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA, SUTITUCIÓN ELECTROFÍLICA, METILACIÓN. Habitual enPET. Análogos nos permite marcaje con radioisótopos no habituales en la naturaleza como el F-. Los análogos aveces modifican las características biológicas del compuesto de origen beneficiosamente : aclaramiento, etc
INTRODUCCIÓN DE UN ELEMENTO POR CONJUGACIÓN, QUELACIÓN. FORMACION DE COMPLEJOS DECOORDINACION
REACCIONES DE INTERCAMBIO DE ISÓTOPOS. Sustitución directa de un átomo no radiactivo por uno radiactivo.
ESTRATEGIAS DE SINTESIS/MARCAJE
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Versatilidad para síntesisManipulación sencilla del blancoA EOB elevada, 4 CiAlta actividad especifica
Sustitución nucleofílica [18F]F-
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NN
NO2
OTs
OTHP OTHP18
FNN
NO2
18F
OH
NN
NO2
K222/K2CO
3
18F
-
N
N
O
O
H CH3
ROO
18F-
N
N
O
O
H CH3
HOO
18F
K222,DMSO,160°C
hidrolisis
RADIOSINTESIS NUCLEOFILICA CON 18F:18F-MISO e 18F-FLT
18F-MISO
18F-FLTCortesía de Dr Boschi
hidrolisis
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Sustitución electrofílica [18F]F2 gas
Introduce F-18 en un anillo aromáticoManipulación de F2 gas complejaA EOB baja, 500 mCiActividad específica baja (<100 mCi/ mol)
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SINTESIS DE L-6-[18F]FLUORODOPAVIA [18F]F2
BuOCOO
BuOCOO Sn(CH3) 3
HCOHN COOC2H5
H
BuOCOO
BuOCOO 18F
HCOHN COOC2H5
H
[18F]F2
HO
HO 18F
H2N COOHH
HCl o HBr
Cortesía de Dr Boschi
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Metilaciones 11CBlanco gasSintesis laboriosaLiAlH4 muy reactivo1-5 Ci/ mol/ 15Ci/ molImpurezas 11CH4,11CO2 ,11CO
11CO211CH4
11CH3I
I2LiAlH4HI
11CH3I +Sustrato
CH2HO RRadiofarmaco
CH211CH3O R
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+11CH3
CH3
CH3
CH2 CH2 OHN
11C-COLINA
11CH3I
+ I-
CH3
CH3
CH2 CH2 OHN
DMAE
SINTESIS DE LA 11C-COLINA
Cortesía de Dr Boschi
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Con cassetteGMPs
ReactivosReproducible en tiempo y rendimiento
Limpieza mantenimiento
Versatilidad limitadaCoste reactivos
ModularVersatilidad
Coste reactivosTodos los radionuleidos PET sin
modificaciones: C-11, F-18
GMPsLimpieza y mantenimiento
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18F-FDG Medicamento autorizado
18F-Fluorurosódico
Medicamentos en situaciones especiales
18F-Fluorometilcolina
Medicamentos en situaciones especiales
18F-DOPA Medicamento autorizado
18F-Florbetaben Medicamento autorizado (enero 2015)
18F-Florbetapir Medicamento autorizado
18F-Flutemetamol Aprobado FDA 2013
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11C metionina Medicamentos en situacionesespeciales
11C colina Medicamentos en situacionesespeciales
USO EXCLUSIVO HOSPITAL!!!
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GENERADORESPET
82Sr/82Rb62Zn/62Cu68Ge/68Ga
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82Sr/82Rb
Cloruro de rubidio-821110-2220 MBq(30-60 mCi) perfusión IVPerfusión miocárdicaEn trámites registro en Francia,reconocimiento mutuo-> España
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62Zn/62CuEluido Cu-62 en HCl y NaClKits fríos de bis(tiosemicarbazona)Non-human studies and clinical investigation patientstrialPerfusión: PTSM (piruvaldehido bis(N4-metiltiosemicarbazona) yETS (etilglioxal bis (tiosemicarbazona)Hipoxia: ATSM (diacetilbis(N4-metiltiosemicarbazona)
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68Ge/68GaGa-68 en HCl+3, único de interés para aplicaciones in vivoReacciones de quelación en citrato, acetato oHEPES (pH =2.8 -3.8).Marcaje de péptidos con quelantes
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VENTAJAS
El semiperíodo del padre permite eluso del generador durante 1 año omás.
El semiperíodo del galio-68 encaja conla farmacocinética de péptidos
Ga-68 disponibilidad en centros sinciclotrón a un coste razonable
Posibilidad de marcaje con altasactividades específicas, importante enel marcaje de péptidos con efectosfarmacológicos
Dosis de radiación aceptable para elpaciente
LIMITACIONES
Generador no es medicamento
Kits frios son reactivos
Preparación extemporáneapara evitar módulos (y coste)
Textos legales
68Ge/68Ga
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Muchas graciasCURSO DE ACTUALIZACIÓN EN TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES