Diagnóstico actual de Sífilis y Tratamiento

Dr Leonardo ChanqueoJefe Unidad Infectología & Laboratorio Microbiología

Sábado 3 de Diciembre 2016

Temario

• Introducción y epidemiología• Test directos • Test serológicos • Algoritmos de estudio de Sífilis• Tratamiento y alternativas• Conclusiones

Primary and Secondary Syphilis — Rates of Reported Cases by Age and Sex, United States, 2014

Microbiología• Ha sido difícil la determinación taxonómica de las

espiroquetas dado que son fastidiosas y no crecen en los cultivos.

• Utilizando 16S rRNA (Paster y cols) agruparon las secuencias de las en un sólo phylum que contiene 5 cluster:

– Treponema– Spirochaeta– Borrelia– Brachyspira– Leptospira

• Los 4 miembros del género Treponema son morfologicamente identicos y pese a los avances en biología molecular su diferenciación se realiza en base a distribución geográfica, epidemiología, manifestaciones clínicas y hospedero.

– Treponema pallidum subsp pallidum causa Sífilis– T pallidum subsp pertenue causa Yaws– T pallidum subsp endemicum causa Sífilis Endémica– T carateum causa Pinta

Foto Susan Lindsley, CDC

Curso Natural de una Sífilis no tratada

11th Manual of Clinical Microbiology. Jorgensen JH et al. 2015

Etapas Clínicas de la Sífilis

Normas de Manejo y Tratamiento de las Infecciones de Transmisión Sexual (ITS) Ministerio de Salud, Chile, 2008.

Etapas de la Sífilis

Sífilis Terciaria

•Sífilis cardiovascular: • Compromiso de grandes

vasos y válvulas cardíacas.

• Aortitis que puede complicarse con estenosis coronaria

• Aneurisma aórtico con compromiso de las coronarias e insuficiencia valvular aórtica.

•Gomas sifilíticos:• Gomas cutáneos • Gomas mucosos

• Gomas óseos

Neurosífilis

Normas de profilaxis, diagnóstico y tratamiento de las Infecciones de Transmisión Sexual (ITS) Mayo 2016

Indicación de punción lumbar

• En todo paciente con sífilis y síntomas neurológicos, oftalmológicos (uveítis, retinitis) u otológicos

• En pacientes cuya respuesta serológica después de un tratamiento adecuado no disminuye según lo esperado.

• En todo paciente VIH positivo con sífilis confirmada que presenta:

– CD4 < 350 cel/mm3– VDRL ≥ 1:16, o RPR ≥ 1:32– O signos neurológicos, oftalmológicos

u otológicos compatibles. • En pacientes con diagnóstico de sífilis

terciaria.

Normas de profilaxis, diagnóstico y tratamiento de las Infecciones de Transmisión Sexual (ITS) Mayo 2016

Foto:Perivasculitis y placas de corioretinitisRev Chil Infect 2010; 27 (6): 525-532

Epidemiología en Chile según etapa de notificación

• La mayor parte de los casos son notificados en etapas latentes de la infección (50%)

• Sífilis secundaria 32%

• Síf́ilis primaria 24%

• Sífilis sin especificar 20%

• Sífilis congénita ha descendido de un 2% (2007) a un 0,7% (2014)

Normas de profilaxis, diagnóstico y tratamiento de las Infecciones de Transmisión Sexual (ITS) Mayo 2016

Diagnóstico en pacientes con úlcera o lesion (“chancro”)

Peeling et al. / Bulletin of the World Health Organization / 2004 / Vol. 82 / No. 6Gayet et al. Emerging Infectious Diseases • Vol. 21, No. 1, January 2015

Dark field photomicrograph of a T. pallidum bacterium CDC

Diagnóstico serológico de Sífilis

• El diagnóstico de sífilis sigue siendo la detección de Ac. no treponémicos (TNT) (cardiolipinas) y Ac. Treponémicos (TT)

– Test No Treponémicos (TNT)• Monitorización o seguimiento de la enfermedad

– Test Treponémicos (TT)• Confirmación la presencia de una infección

• La S y E de ambos tests varía:– Según test – Etapa de la enfermedad

Curr Opin Infect Dis 2015, 28:53 – 60

Peeling et al. / Bulletin of the World Health Organization / 2004 / Vol. 82 / No. 6

Test no treponémicos

• Todos son test de floculación cuya interpretación es subjetiva

• Miden los niveles de Ig G/M producidos por el hospedero en respuesta al material lipoideo (ppalmente cardiolipinas) liberado desde las células dañadas

• Cardiolipinas liberadas por la espiroquetas

• Baratas y laboriosas

Muhammad G et al. Clinical and Vaccine Inmunology February 2015 Volume 22 Number 2

Test no treponémicos

• Todo lo test reactivo debiese ser informado con cuantificación• Los títulos

– se correlacionan con la actividad de la enfermedad y son utilizados para seguimiento

– descienden habitualmente después de una terapia exitosa– habitualmente van descendiendo progresivamente, sin embargo en

muchos pacientes permanecen reactivos (serología residual) en títulos bajos

• Pacientes con títulos más altos tienen una gran caída en los controles posteriores

• La evaluación de un paciente debe ser realizada con el mismo test y en el mismo laboratorio

Morales-Múnera CE, et al. FR - Sífilis: actualización en el manejo diagnóstico y terapéutico. Actas Dermosifiliogr. 2014 Muhammad G et al. Clinical and Vaccine Inmunology February 2015 Volume 22 Number 22014 European Guideline on the Management of Syphilis

Interpretación de los cambios de los títulos de de las pruebas no treponémicas

• Error de RPR/VDRL tests: + 1 dilución• Cambio significativo es de 2 diluciones (o 4-

fold) en el cambio de título– ej,

• 1:2 a 1:4 o 1:1, no significativo • 1:2 a 1:8 es significactivo

Slide credit: clinicaloptions.com

Efecto de prozona

• Corresponde a un “Falso Negativo” de la técnica

• Son muestras informadas como “no reactivo”, a menos que la muestra sea diluida

• Ocurre en muestras con altos títulos de Ac

• Principalmente en sífilis secundaria (alrededor de 1-2%), llegando a un 10% en pacientes VIH (+)

Arch Dermatol Vol. 116 Jan 1980Acta Med Colomb Vol. 39 No 1 2014South Med J 2004;97(4)

Falsos positivos de los test no treponémicos

• FP agudas (< 6 meses)

– Enfermedades febriles– Inmunizaciones– Embarazo

• FP crónicos

– Infección por VHC– Infección por VIH/SIDA– Enfermedades

autoinmunes– Drogadicción EV– Cánceres– 3ra edad– Malaria– Enfermedad de Chagas– Tuberculosis– Lepra

Felman Y et al. Syphilis Serology Today. Arch Dermatol Vol 116 Jan 1980Muhammad G et al. Clinical and Vaccine Inmunology February 2015 Volume 22 Number 2

2014 European Guideline on the Management of Syphilis

Falsos positivos : 3 - 40%Títulos bajos < 1/8

Interpretación de resultados de un TNT reactivo

• Va a depender de la población testeada

• El VPP de un TNT incrementa con la combinación de un TT

• Un TNT realizado en una población de bajo riesgo debe ser confirmado con un TT, dado que puede ser un falso positivo

• Un TNT debe ser también interpretado de acuerdo a la etapa de sífilis sospechada

Test no treponémicos• Desventajas

– Poca Especificidad– Laborioso– Subjetivo– Manual / manipulacion– Deteccion de etapas

mas tardias– Efecto de prozona

• Ventajas– Alta Sensibilidad– Bajo costo– Requiere poco

equipamiento– Util en la

monitorizacion de los pacientes

– No detecta infecciones antiguas

Test Treponémicos

TTHA /TPPA/ MHA -TP

FTA-ABS

Western Blot / LIA

ELISA / CIA / EIA /IC

ELISA / CIA / EIA

• Utilizan antígenos recombinantes

• CIA (quimioluminiscencia) & EIA (multiplex bead enzyme immunoassay) son los que tienen un mayor rendimiento

• El desempeño de estos ensayos para screening difiere segun plataforma

• La reproducibilidad sería mejor con la CIA

Normas de profilaxis, diagnóstico y tratamiento de las Infecciones de Transmisión Sexual (ITS) Mayo 2016

Fig 1. Algoritmo Tradicional para el diagnostico

TP-PA or TPPA: T. pallidum particle agglutination testEIA: enzyme immunoassayCIA: chemiluminescence immunoassay

Fig 2. Algoritmo Reverso para el diagnostico

TP-PA or TPPA: T. pallidum particle agglutination testEIA: enzyme immunoassayCIA: chemiluminescence immunoassay

CID 2010:51 (15 September) • Sen ̃a et al.

Fig 3. Algoritmo Reverso para el diagnostico segun recomendaciones del ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control)

TP-PA or TPPA: T. pallidum particle agglutination testEIA: enzyme immunoassayCIA: chemiluminescence immunoassay

2014 European Guideline on the Management of Syphilis

Consideraciones para seguir un algoritmo

• Volumen de muestras recibidas• Carga del laboratorio y recursos humanos• Prevalencia e incidencia de sifilis en la

población• Costos• Desempeño del test a usar• Necesidades del clínico• Recomendaciones locales

www.aphl.orgCan J Infect Dis Med Microbiol Vol 26 Suppl A January/February 2015

Diferencias en recomendaciones del CDC en tratamiento de sifilis en pacientes VIH+

Sífilis en personas con VIH/SIDA

Alternativas de tratamiento para Sífilis

• Doxiciclina: es la alternativa considerada equivalente en términos de eficacia para la cual existemás evidencia. Diversos estudios retrospectivos y ensayos clínicos avalan su uso en pacientes tantoportadores como no portadores de VIH. La dosis utilizada es de 100 mg cada 12 horas por 14 díasen Sífilis primaria, secundaria y latente precoz. En aquellos pacientes cuya duración de la infecciónsea indefinida, y por tanto se presume que sea más de un año, el tratamiento debiera extenderse a 28días.

• Ceftriaxona: Además de demostrarse equivalente comparada a penicilina, por su mejor penetraciónen SNC, podría tener un mejor efecto en términos de prevenir la progresión a SNC, particularmenteen paciente infectados con VIH. Los esquemas utilizados en los estudios son diversos, pero la dosisde 1 gramo cada 24 horas por 10 a 14 días es una alternativa adecuada.

• Azitromicina: en ensayos clínicos ha sido equivalente a la penicilina, sin embargo se ha descritoalta tasa de resistencia en EEUU, Europa y China por lo que en estas regiones no se recomienda su uso. Sin

embargo podrían ser una alternativa restringida a aquellos pacientes en que la adherencia alesquema con doxiciclina sea dudosa. La dosis a utilizar es de 2 gramos vía oral por 1 vez.

Conclusiones

Muchas Gracias