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Panticosa 15 de Mayo del 2015
Fernando Rivera Herrero
Sv Oncología Médica
Hospital U. “Marqués de Valdecilla”, Santander
Dianas terapéuticas y Cáncer Gástrico
Incorporación de nuevas drogas en cáncer gástrico
Guión Introducción
Anti-HER 2 Exito: Trastuzumab
Dudas: Lapatinib
Esperanzas: T-DM1, Pertuzumab
Enfermedad Resecable
Antiangiogenicos Exito: Ramucirumab, Apatinib
Decepciones: bevacizumab, sorafenib
Esperanzas: regorafenib, telatinib…
Enfermedad resecable
Otros biológicos Decepciones: anti-EGFR, everolimus, ¿anti-MET/HGF?
Esperanzas: Inmunoterapia
Conclusiones
Gastric Cancer: Comprehensive Molecular Characterization
Chemotherapy
0 5 10 15
EOX (6) XP (7)
ECX (6)
ECF (6) DCF (4) EOF (6)
IF (5) CF (4)
FAMTX (2) BSC (1)
Months
C+S1 (3)
1Murad et al 1993; 2Vanhoefer et al 2000; 3Ajani et al 2009;
4Van Cutsem et al 2006; 5Dank et al 2008; 6Cunningham et al 2008; 7Kang et al 2009;
8Van Cutsem et al 2009
Chemotherapy Median OS
10-11 m
Incorporación de nuevas drogas en cáncer gástrico
Guión Introducción
Anti-HER 2 Exito: Trastuzumab
Dudas: Lapatinib
Esperanzas: T-DM1, Pertuzumab
Enfermedad Resecable
Antiangiogenicos Exito: Ramucirumab, Apatinib
Decepciones: bevacizumab, sorafenib
Esperanzas: regorafenib, telatinib…
Enfermedad resecable
Otros biológicos Decepciones: anti-EGFR, everolimus, ¿anti-MET/HGF?
Esperanzas: Inmunoterapia
Conclusiones
3807 scrined pts 810 HER2+. 584 pts included 97% M1; 32% EGJ; 10% ECOG 2 CX(87%)-/F(13%)-Trast
86mg/kg/3w
P. III TOGA (C-X/F vs C-X/F-Trastuzumab)
CX(87%)/F(13%)
Bang IJ, Lancet 2010
Primary endpoint OS
OS (median) 11.1 m HR 0.74 p 0.004 13.8 m
PFS(median) 5.5 m HR 0.71 p 0.0002 6.7 m
RR (CR+PR) 34% p 0.001 47%
Chemotherapy
0 5 10 15
EOX (6) XP (7)
ECX (6)
ECF (6) DCF (4) EOF (6)
IF (5) CF (4)
FAMTX (2) BSC (1)
Months
C+S1 (3)
1Murad et al 1993; 2Vanhoefer et al 2000; 3Ajani et al 2009;
4Van Cutsem et al 2006; 5Dank et al 2008; 6Cunningham et al 2008; 7Kang et al 2009;
8Van Cutsem et al 2009
Trastuzumab + X/FC (8) HER2 IHC 2+ / FISH+ and IHC 3+
Chemotherapy Median OS
10-11 m
Incorporación de nuevas drogas en cáncer gástrico
Guión Introducción
Anti-HER 2 Exito: Trastuzumab
Dudas: Lapatinib
Esperanzas: T-DM1, Pertuzumab
Enfermedad Resecable
Antiangiogenicos Exito: Ramucirumab, Apatinib
Decepciones: bevacizumab, sorafenib
Esperanzas: regorafenib, telatinib…
Enfermedad resecable
Otros biológicos Decepciones: anti-EGFR, everolimus, ¿anti-MET/HGF?
Esperanzas: Inmunoterapia
Conclusiones
P III trials with Lapatinib
Primary endpoint: OS
OS (median) 8.9 m HR 0,84 p 0.20 11 m
pts HER-2 IHQ+++ (preplanned analysis)
(median) 7.6 m HR 0,59 p 0.01 14 m
Asia, 2nd line HER2+. 261 pts Taxol-Lapatinib Taxol
P. III TYTAN Yung-Jue Bang et al. ASCO-GI 2013
1st líne, HER2+.
540 pts (Asian 40%) CapOx-Lapatinib CapOx
P. III LOGIC ASCO 2013
Primary endpoint OS
- OS (median) 10.5 m HR 0,91 p 0.73 12.2 m
No better results in en HER-2 IHC+++ OS improvement in asian and <60 y
- PFS (median) 5.4 m HR 0,86 p <0.05 6.8 m
1st líne, HER2+ or EGFR+
69 pts (planned 350) ECF/X-Lapatinib ECF/X-Pcb
P. III EORTC 40071 ASCO –GI, 2015
Primary endpoint PFS
- PFS (median) 5.9 m HR 0,94 p NS 7.1 m
- OS (median) 10.1 m HR 0,90 p NS 13,8 m USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN
Incorporación de nuevas drogas en cáncer gástrico
Guión Introducción
Anti-HER 2 Exito: Trastuzumab
Dudas: Lapatinib
Esperanzas: T-DM1, Pertuzumab
Enfermedad Resecable
Antiangiogenicos Exito: Ramucirumab, Apatinib
Decepciones: bevacizumab, sorafenib
Esperanzas: regorafenib, telatinib…
Enfermedad resecable
Otros biológicos Decepciones: anti-EGFR, everolimus, ¿anti-MET/HGF?
Esperanzas: Inmunoterapia
Conclusiones
Gastric Cancer: Other anti HER-2
T-DM1
Phase II/III GATSBY Taxane-T-DM1 2nd line Taxane 412 pts, HER2 + Primary endpoint: P.II: efficacy, tox P.III: OS
Ongoing
Mechanism of action
USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN
Gastric Cancer: Other anti HER-2: Pertuzumab
Fase III JACOB (NCT01774786) QT-Tratuzumab-Pertuzumab 1ª línea QT-Trastuzumab-placebo 780 pts, HER2 + Objetivo 1º: Sv
En marcha
USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN
Incorporación de nuevas drogas en cáncer gástrico
Guión Introducción
Anti-HER 2 Exito: Trastuzumab
Dudas: Lapatinib
Esperanzas: T-DM1, Pertuzumab
Enfermedad Resecable
Antiangiogenicos Exito: Ramucirumab, Apatinib
Decepciones: bevacizumab, sorafenib
Esperanzas: regorafenib, telatinib…
Enfermedad resecable
Otros biológicos Decepciones: anti-EGFR, everolimus, ¿anti-MET/HGF?
Esperanzas: Inmunoterapia
Conclusiones
Studies with trastuzumab in resectable Her2+ esophago-gastric adenocarcinoma
36 Pts
Resectable Her2 +,Gastric-EGJ Cancer
Primary endpoint: DFS
Perioperative Xelox-Trastuz.
Xelox-T x3Surg. Xelox-T x3Tx12
P. II NEOXH (Spain)
53 Pts
Resectable Her 2+, Gastric-EGJ Cancer Primary endpoint: pCR
Perioperative FLOT-Trastuz.
FLOT-T x4Surg. FLOT-T x4Tx9
P II AIO-STO 0310 (Germany)
(Hofheinz R et al, ASCO 2014, #4073) R0: 93% , pCR: 22%
(Rivera F et al, ASCO-GI 2015 #107) R0: 78% (MAGIC: 69%) pCR: 8% (MAGIC: 0%) 24 m PFS: 60% (MAGIC: 45%) 24 m OS: 75% (MAGIC: 50)
USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN
Studies with trastuzumab in resectable Her2+ esophago-gastric adenocarcinoma
160 Pts
Resectable Her2+ Esoph-EGJ Adenoca Primary endpoint: DFS
Preop.CarbTax-RT
CarbTax/RT 50Gy Surg. P III RTOG 1010 (USA)
Preop.CarbTax-RT+ Periop.Trastuz.
T-CarbTax/RT 50Gy Surg. Tx13
USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN
USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN
Incorporación de nuevas drogas en cáncer gástrico
Guión Introducción
Anti-HER 2 Exito: Trastuzumab
Dudas: Lapatinib
Esperanzas: T-DM1, Pertuzumab
Enfermedad Resecable
Antiangiogenicos Exito: Ramucirumab, Apatinib
Decepciones: bevacizumab, sorafenib
Esperanzas: regorafenib, telatinib…
Enfermedad resecable
Otros biológicos Decepciones: anti-EGFR, everolimus, ¿anti-MET/HGF?
Esperanzas: Inmunoterapia
Conclusiones
Antiangiogenics
Apatinib
Sorafenib
Telatinib
USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN
Incorporación de nuevas drogas en cáncer gástrico
Guión Introducción
Anti-HER 2 Exito: Trastuzumab
Dudas: Lapatinib
Esperanzas: T-DM1, Pertuzumab
Enfermedad Resecable
Antiangiogenicos Exito: Ramucirumab, Apatinib
Decepciones: bevacizumab, sorafenib
Esperanzas: regorafenib, telatinib…
Enfermedad resecable
Otros biológicos Decepciones: anti-EGFR, everolimus, ¿anti-MET/HGF?
Esperanzas: Inmunoterapia
Conclusiones
Ramucirumab (IgG1 anti VGFR-2)
Two positive P III in second line…
1) Fuchs CS et al. Lancet 2014; 383: 31-9
P. III REGARD 1 Advanced Gastric Adenoca. , 2nd line
355 pts (rand 2/1)
Placebo Ramucirumab 8 mg/kg cada 2 sem
OS (median) 5.2 m HR 0,77 p 0,04 3,8 m
DFS(median) 2,1 m HR 0,48 p<0,0001 1,3 m
PR+SD 49% p<0,0001 23%
Tox (G 3-4) Ramu / Pcb
-Hypertension: 8% 3%
-Haemorragia 3,4% 2,6%
-Arterial TE 1,7% 0
-GI Perforation 0,7% 0
Objetivo 1º: Sv Primary endpoint: OS
Months
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
Pro
gre
ss
ion
Fre
e S
urviv
al
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Ramucirumab
Placebo
Censored
SLP DFS
Ramucirumab (IgG1 anti VGFR-2)
Two positive P III in second line …
1) Wilke H et al. Lancet Oncology 2014
P. III RAINBOW 1 Advanced Gastric cancer, 2nd line
665 pts (rand 1/1)
Paclitaxel-placebo
Paclitaxel 80 mg/m2 d 1,8,15 Ramucirumab 8mg/kg d 1, 15 cada 28d
Primary Endpoint:OS
OS (median) 9,6 m HR 0,80 p 0,01 7,3 m
DFS(median) 4,4 m HR 0,63 p<0,0001 2,8 m
RR 28% p<0,0001 16%
PR+SD 80% p<0,0001 64%
REGARD / RAINBOW: Análisis del nivel de exposición a Ramucirumab
Tabernero J et al. ASCO-GI 2015
REGARD / RAINBOW: Análisis del nivel de exposición a Ramucirumab
Tabernero J et al. ASCO-GI 2015
CT in advanced Gastric Cancer Second line CT
1.- Thuss-Patience. Eur J Cancer ; 2.- S.H.Park. ASCO-11, # 4004 ; 3.- ASCO 2013, #4023
HR: 0,63
P.III Korean 2: 202 p Irino o Docetaxel vs BSC
1º endpoint: OS
HR 0,63
P. III AIO 1: 40 p Irinotecán vs BSC
1º endpoint: OS
P. III COUGAR-2 3: 168 p Docetaxel vs BSC
1ª endpoint: OS
OS 5,2m vs 3,6 m, HR 0,67, p 0,01
HR: 0,63
Kim H S et al. Ann Oncol 2013;24:2850-2854
CT in advanced Gastric Cancer Second line CT: Meta-analysis
Second line Treatment in Advanced Gastric Cancer
Ramucirumab (IgG1 anti VGFR-2)
…and a negative Rand. P II in first line
1) Yoon HH et al. ASCO 2014 . # 4004
Randomized P. II 1 Advanced Esophago-Gastric Cancer, 1st line,
168 pts (95% M1) (48% esophageal)
FOLFOX FOLFOX-Ramucirumab Primary endpoint: DFS
DFS (median) 6,4 m HR 0,98 p NS 6,7 m
No esophageal HR 0,53 p 0,03
OS (median) 11,7 m HR 1,08 p< NS 11,5 m
PR+SD 85% p=0,008 67%
P. III RAINFALL (NCT02314117)
Advanced Gastric or EGJ Cancer, HER2-, 1st line,
661 pts
Cis-Cape-Pcb Cis-Cape-Ramucirumab Primary endpoint: DFS
USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN
S Qin et al, ASCO 2014, # 4003
VEGFR TKI: Apatinib
P. III chinese Advanced Gastric Cancer, 3rd line
273 pts
Placebo Apatinib Primary endpoint: OS
OS (median) 6,5 m HR 0,70 p 0,01 4,7 m
DFS(median) 2,6 m HR 0,44 p<0,0001 1,8 m
PR+SD 42% p<0,0001 8 %
USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN
Incorporación de nuevas drogas en cáncer gástrico
Guión Introducción
Anti-HER 2 Exito: Trastuzumab
Dudas: Lapatinib
Esperanzas: T-DM1, Pertuzumab
Enfermedad Resecable
Antiangiogenicos Exito: Ramucirumab, Apatinib
Decepciones: bevacizumab, sorafenib
Esperanzas: regorafenib, telatinib…
Enfermedad resecable
Otros biológicos Decepciones: anti-EGFR, everolimus, ¿anti-MET/HGF?
Esperanzas: Inmunoterapia
Conclusiones
774 pts 98% M1; 14% EGJ; 5% ECOG 2
intestinal 38%, diffuse 50%, mixt 8%
Asia 49%, Europe 32%, America 19% CX-Beva 7,5 mg/kg/3s
P. III AVAGAST (CX vs CX-Bevacizumab)
CX-placebo
Van Cutsem E, ESMO 10 #713P; Kang, ASCO 2010 #LBA4007
OS (median) 10,1 m HR 0,87 p 0.10 12,1m
DFS (median) 5.3 m HR 0,80 p 0.003 6,7 m
(CR+PR) 37% p 0.03 46%
No important differences in G 3-4 Toxicity
1º endpoint: OS
DFS
USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN
195 pts (asian), 1st line M1; 15% EGJ; ECOG 0-1
CX-Sorafenib
P. III STARGATE (CX vs CX-Sorafenib)
CX
Kang YK et al, ESMO 2014 #LBA4007
1º endpoint: DFS
OS
DFS (median) 5,3 m HR 0,92 p 0.60 5,6 m
OS (median ) 10,8 m HR 0,93 p 0.66 11,7 m
(CR+PR) 52% p 0.82 54%
USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN
Incorporación de nuevas drogas en cáncer gástrico
Guión Introducción
Anti-HER 2 Exito: Trastuzumab
Dudas: Lapatinib
Esperanzas: T-DM1, Pertuzumab
Enfermedad Resecable
Antiangiogenicos Exito: Ramucirumab, Apatinib
Decepciones: bevacizumab, sorafenib
Esperanzas: regorafenib, telatinib…
Enfermedad resecable
Otros biológicos Decepciones: anti-EGFR, everolimus, ¿anti-MET/HGF?
Esperanzas: Inmunoterapia
Conclusiones
147 pts , 2ª,3ª linea, ECOG 0-1, Rand 2:1 Estratificación: Región (37% Asia); líneas previas (1:43%)
Placebo
P. II Rand. INTEGRATE (Regorafenib vs placebo)
Regorafenib 1600 mg/d, d 1-21 cada 28d
1º endpoint: PFS
PFS (median) 2,7 m HR 0,41 p<0.0001 1 m
OS (median ) 6,2 m HR 0,68 p 0.06 4,7 m
Pavlakis N et al. ASCO-GI 2015
Prog
OS
USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN
VEGFR TKI: Telatinib…
Alsina et al ASCO 2011
Alsina 48 pts P. II 1st line Telatinib + Cis-Cape RR 67%
(SD 28%)
DFS
4,7 m
Planned P III
USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN
Incorporación de nuevas drogas en cáncer gástrico
Guión Introducción
Anti-HER 2 Exito: Trastuzumab
Dudas: Lapatinib
Esperanzas: T-DM1, Pertuzumab
Enfermedad Resecable
Antiangiogenicos Exito: Ramucirumab, Apatinib
Decepciones: bevacizumab, sorafenib
Esperanzas: regorafenib, telatinib…
Enfermedad resecable
Otros biológicos Decepciones: anti-EGFR, everolimus, ¿anti-MET/HGF?
Esperanzas: Inmunoterapia
Conclusiones
MAGIC-B, MRC-ST03 (ECX ± Bevacizumab)
– Phase III (N=950) - Primary Objetive: Overall Survival
UK MRC ST03 (MAGIC-B) Phase III trial:
ECX ± Beva (perioperative) in early stage GC
Gastric or GEJ Cancer
type III resectable
N=950
ECX
3 cycles
ECX + Avastin
3 cycles
ECX
3 cycles
ECX + Avastin
3 cycles
Surgery
Avastin
6 cycles
ECX (q3w)
Epirubicina 50mg/m2 d1
Cisplatin 60mg/m2 d1
Capecitabine 1250mg/m2 d1-21
Bevacizumab 7.5mg/kg d1q3w
5w (ECX)
8w (ECX-B)
6-10w
USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN
Incorporación de nuevas drogas en cáncer gástrico
Guión Introducción
Anti-HER 2 Exito: Trastuzumab
Dudas: Lapatinib
Esperanzas: T-DM1, Pertuzumab
Enfermedad Resecable
Antiangiogenicos Exito: Ramucirumab, Apatinib
Decepciones: bevacizumab, sorafenib
Esperanzas: regorafenib, telatinib…
Enfermedad resecable
Otros biológicos Decepciones: anti-EGFR, everolimus, ¿anti-MET/HGF?
Esperanzas: Inmunoterapia
Conclusiones
Cetuximab and Panitumumab Two negative P III: EXPAND and REAL-3
USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN
Everolimus
1) Ohtsu A, et al. J Clin Oncol, 2013
mTOR inhibitor
P. III GRANYTE-1 1 Advanced Gastric Cancer, 2nd, 3rd line
656 pts
Placebo Everolimus Primary endpoint: OS
OS (median) 5.4 m p 0,12 4,3 m
DFS(median) 1,7 m p<0,0001 1,4 m
USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN
P III RILOMET-1 ECX-Rilotumumab (15 mg/kg)
1st line , c-Met +, HER2 - ECX-Placebo 450 pts, Primary endpoint: OS
Ongoing
Anti HGF/c-Met in Advanced Gastric Cancer
P III with Rilotumumab and Onartuzumab
P. III METGASTRIC mFOLFOX-Onartuzumab 1st line , c-Met +, HER2 - mFOLFOX-placebo 800 pts, Primary endpoint: OS
Ongoing
USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN
1) Shah M , et al. ASCO-GI 2015
Anti HGF/c-Met in Advanced Gastric Cancer
P III with Rilotumumab and Onartuzumab
Rand P.II 1 Advanced Gastric Cancer, 1st line
MET +/-, HER2 -
123 pts FOLFOX-Pcb FOLFOX-onartuzumab
Primary endpoint: PFS (ITT population)
Primary endpoint: PFS (MET+ population) 37 pts (30%)
OS
USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN
MET
AMG 337)
Anti HGF/c-Met in Advanced Gastric Cancer
AMG 337 (anti MET TKI)
F I AMG 337 (90 pts)
USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN
Kwak EL et al. ASCO-GI 2015
21 pts con C Esof-Gast Av 13 pts MET amplif
Rta: 8/13: 62%
Immunomodulators
Pembrolizumab
P I Pembrolizumab in refractory Advanced Gastric Cancer
Muro K et al, ASCO-GI 2015
39 pts, (19 asian)
Tumours PD-L1 + (40%)
RR 22%, PR+SD: 36% (Central Review)
USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN
Incorporación de nuevas drogas en cáncer gástrico
Guión Introducción
Anti-HER 2 Exito: Trastuzumab
Dudas: Lapatinib
Esperanzas: T-DM1, Pertuzumab
Enfermedad Resecable
Antiangiogenicos Exito: Ramucirumab, Apatinib
Decepciones: bevacizumab, sorafenib
Esperanzas: regorafenib, telatinib…
Enfermedad resecable
Otros biológicos Decepciones: anti-EGFR, everolimus, ¿anti-MET/HGF?
Esperanzas: Inmunoterapia
Conclusiones
Conclusiones Incorporación de nuevas drogas en cáncer gástrico
Antiangiogenicos
ÉXITO con Ramucirumab y Apatinib
DECEPCIÓN con Bevacizumab y Sorafenib
En ESPERA de otros antiangiogenicos y MAGIC-B
Otros Biologicos
DECEPCIÓN: AntiEGFR, Everólimus, ¿Anti HGF/cMET?
ESPERANZAS con Inmunoterapia
Anti-HER-2
ÉXITO con Trastuzumab,
Pero DUDAS con Lapatinib
En ESPERA de los F III conT-DM1 y Pertuzumab
Lento desarrollo en ENFERMEDAD RESECABLE
Gracias