Post on 23-Jan-2016
Dr. Ricardo BuzóDr. Ricardo Buzó
Sección Parkinson y Movimientos AnormalesSección Parkinson y Movimientos AnormalesInstituto de NeurologíaInstituto de Neurología
Hospital de ClínicasHospital de Clínicas
TratamientoTratamiento
SintomáticoSintomático
NeuroprotectorNeuroprotector
RestaurativoRestaurativo
Principios Generales del TratamientoPrincipios Generales del Tratamiento
Mantener funcionalmente independiente lo Mantener funcionalmente independiente lo más prolongado posible.más prolongado posible.– Factores de impacto en calidad de vidaFactores de impacto en calidad de vida
DepresiónDepresión
Trastornos del sueñoTrastornos del sueño
InvalidézInvalidéz
Estimulado a permanecer activo y móvilEstimulado a permanecer activo y móvil
Terapia individualizadaTerapia individualizada
““Neuroprotección” debe ser objetivo prioritarioNeuroprotección” debe ser objetivo prioritario
TratamientTratamientooNo Farmacológico Farmacológico
EducaciónSoporte socialActividad física
Nutrición
Neuroprotección(Selegilina / rasagilina)
Deterioro funcional
Si NoAgonistas dopaminérgicos
AnticolinérgicosAmantadina
LevodopaInhibidor COMT
Inicio tardío
Monitoreo
Terapiacombinada
Adecuar medicaciónOptimizar eficacia yReducir adversos
Cirugía
Inicio precoz
Deterioro cognitivo
Nuevas TerapiasNuevas Terapias
Inhibidores de MAO B– Zydis selegilina– Rasagilina– Safinamide
Agonistas dopaminérgicos– Rotigotina transdérmica– Lisuride transdérmica– Ropirinol liberación
prolongada– Apomorfina sublingual
Levodopa– Duodopa (levodopa/carbidopa
intraduodenal)– Levodopa metilester (soluble)– Levodopa dispersable– Levodopa transdérmico
Antagonista receptores adenosina A2
– Istradefilina
Terapia celular– Esferamina
Estimulación Dopaminérgica Contínua en la EP:Estimulación Dopaminérgica Contínua en la EP:Aproximaciones ClínicasAproximaciones Clínicas
Drogas orales con tDrogas orales con t½½ largo largoInfusión de L-Dopa duodenalInfusión de L-Dopa duodenalInfusiones contínuas s/c (Apomorfina)Infusiones contínuas s/c (Apomorfina)Sistemas transdérmicosSistemas transdérmicos
Duodenal Levodopa InfusionDuodenal Levodopa Infusion
Improves Quality of Life in AdvancedImproves Quality of Life in Advanced
Parkinson’s DiseaseParkinson’s DiseaseAntonini A, Mancini F et al.
Neurodegenerative Dis 2008;5:244-246
Estadío AvanzadoEstadío Avanzado
NeurocirugíaNeurocirugía
(Estimulación Cerebral Profunda)(Estimulación Cerebral Profunda)
Infusión Subcutanea de ApomorfinaInfusión Subcutanea de Apomorfina
Levodopa Gel IntraduodenalLevodopa Gel Intraduodenal
(Test vía nasoduodenal)(Test vía nasoduodenal)
Tratamiento Tratamiento Síntomas motoresSíntomas motores
Antagonista de receptores adenosina Antagonista de receptores adenosina A2A istradefilina istradefilinaAgonistas dopaminérgicos: rotigotinaAgonistas dopaminérgicos: rotigotinaInhibidores de recaptación monoaminas - tesofensineInhibidores de recaptación monoaminas - tesofensineIMAO B: IMAO B: – Zydis selegilina (absorción pregástrica)Zydis selegilina (absorción pregástrica)– SafinamideSafinamide
Trasplante de células epiteliales retinales Trasplante de células epiteliales retinales (esferamina)(esferamina)Trasplante de Stem Cells productoras de dopaminaTrasplante de Stem Cells productoras de dopaminaTerapia genéticaTerapia genéticaNuevos blancos estimulación cerebral profunda Nuevos blancos estimulación cerebral profunda (ECP) – PPN – Freezing marcha(ECP) – PPN – Freezing marcha
Antagonista receptores adenosina A2A
Receptores A2A – Ganglio basales (neuronas estriopalidales gabaérgicas)
Receptores A2A interactúan estructural y funcionalmente con receptor D2
Primer antagonista de receptores A2A ensayos clínicos en Parkinson
Tratamiento médicoTratamiento médicoIstradefilinaIstradefilina
Trugman et al Neurology 2007
Tratamiento médicoTratamiento médicoIstradefilinaIstradefilina
Estadío AvanzadoEstadío Avanzado
12 semanas – Controlado, multicéntrico, randomizado doble ciegoLevodopa – fluctuaciones motorasIstradefilina 20 mg v/o por día– 9.49% reducción tiempo “OFF” (1.58 hs)
vs.– 4.92% reducción tiempo “OFF” (0.86 hs) (Diferencia 4.57%) (p = 0.025)
Reducción “Significativa”Pendiente aprobación FDA
Tratamiento MédicoTratamiento MédicoRotigotina (Neupro)Rotigotina (Neupro)
Aprobado FDA (2007) EP estadío inicial Dosis: 2,4,6 mg/24 horas Eficacia similar a ropirinol y pramipexol Efectos adversos similares a otros agonistas dopaminérgicos¿Ventajas?– ¿Mejora de patología sueño?– ¿Reduce aquinesia matinal?– ¿Efectos secundarios a largo plazo?– ¿Neuroprotección?
Tratamiento MédicoTratamiento MédicoRotigotina (Neupro)Rotigotina (Neupro)
Estadío avanzadoEstadío avanzadoFluctuaciones motoras (> 2.5 horas)Fluctuaciones motoras (> 2.5 horas)Randomizado, doble ciego, placebo Randomizado, doble ciego, placebo controladocontrolado24 semanas – 8 mg/24 hs, 12 mg/24 hs24 semanas – 8 mg/24 hs, 12 mg/24 hsRotigotina (8 mg/24 hs) reducción 1.8 hs Rotigotina (8 mg/24 hs) reducción 1.8 hs (tiempo “(tiempo “OFFOFF”)”)Rotigotina (12 mg/24 hs.) reducción 1.2 hs Rotigotina (12 mg/24 hs.) reducción 1.2 hs (tiempo “(tiempo “OFFOFF”)”)
Rotigotina (Neupro)Rotigotina (Neupro)Parches que pueden ser usados para lograr Parches que pueden ser usados para lograr
diferentes dosis de la drogadiferentes dosis de la droga
* Contenido total de la droga
2ª Semana20 cm3
5 mg*
3ª Semana50 cm3
13,5 mg*
4ª Semana40 cm3
18 mg*
1ª Semana10 cm3
4,5 mg*
Liberación continua droga
Evita filtro hepático (minimiza primer paso del metabolismo)
No interacción con proteínas dieta
Independiente del grado de vaciamiento gástrico
Niveles estables en plasma
Tratamiento TransdérmicoTratamiento TransdérmicoVentajasVentajas
•
Pahwa R. Neurology 2007
Tratamiento médicoTratamiento médicoRopirinol liberación prolongada (Requip XL)Ropirinol liberación prolongada (Requip XL)
Estadío avanzado Estadío avanzado
393 pacientes
24 semanas
Doble ciego, controlado placebo, multicéntrico
Levodopa – fluctuaciones motoras
Ropirinol ER 18.8 mg por día v/o
Reducción promedio levodopa 278 mg
Absoluta reducción “tiempo OFF” 1.8 hs
Design of a randomized, placebo-controlled trial of Design of a randomized, placebo-controlled trial of pramipexole in patients with Parkinson’s pramipexole in patients with Parkinson’s
disease and depressive symptoms.disease and depressive symptoms.P. Barone, A.H.V. Schapira et al.
Movement Disorders, 2008
70 European Centers > 280 patients70 European Centers > 280 patientsDouble blind placebo-controlled 12 weeks trialDouble blind placebo-controlled 12 weeks trial– Geriatric Depression ScaleGeriatric Depression Scale– UPDRS (Par I)UPDRS (Par I)– Beck Depression Inventory (BDI)Beck Depression Inventory (BDI)– SNAIT-Hamilton Pleasure ScaleSNAIT-Hamilton Pleasure Scale– PDQ 39 (Quality of Life)PDQ 39 (Quality of Life)– Clinical Global ImpressionsClinical Global Impressions
ConclusionsConclusionsThe Trial has the potential to demonstrate the efficacy The Trial has the potential to demonstrate the efficacy
of pramipexole for depressive symptoms in PD.of pramipexole for depressive symptoms in PD.
Stocchi F. et al Neurology 2007
Tratamiento médicoTratamiento médicoSafinamideSafinamide
Selectiva e irreversible inhibición de MAO B Bloqueante de canales de sodio – calcio Inhibidor de liberación de glutamato Parkinson– De “Novo”– Agonistas dopaminérgicos– Levodopa
Dosis: 0.5 – 1 mg/kg v/o una vez al día Reducción de Score UPDRS 30% Actualmente fase III en curso
Tratamiento MédicoTratamiento MédicoInhibidores de MAO BInhibidores de MAO B
ConsideracionesConsideraciones
Leve efecto sintomáticoRasagilina aprobada etapa:– Inicial– Avanzada
Selegilina oral desintegrable aprobada para estadío avanzadoConsiderar costo/beneficioFactor “Selegilina”Dosificación: 1 vez al día
Minimiza 1er. paso metabolismoElevada concentración plasmáticaDosis: 1.25 – 2.5 mg, uno por día2 estudios clínicos: – Controlados:
Positivo
Negativo
– Combinados (FDA) Eficaz tiempo “OFF”– Aprobación por FDA
Walter et al. Mov Disord 2004
Ondo et al. Clin Neuropharmacology 2007
Tratamiento MédicoTratamiento MédicoSelegilina oral desintegrable (Zelapar)Selegilina oral desintegrable (Zelapar)
(Selegilina Hidroclorida)(Selegilina Hidroclorida)
MAO Inhibitors – Early PDMAO Inhibitors – Early PDCochrane Database Review 2005 – 9 selegiline trialsCochrane Database Review 2005 – 9 selegiline trials
McLeod et al. Cochrane Database Syst Rev, 2005; 3:CD004898American Academy of Neurology 2008
Not associated with increase death.Not associated with increase death.Small benefits – motor UPDRS change on Small benefits – motor UPDRS change on average 3.8 points.average 3.8 points.Levodopa sparing effect.Levodopa sparing effect.Reduced motor fluctuations.Reduced motor fluctuations.““At present we do not feel these drugs can be At present we do not feel these drugs can be recommended for routine use in treatment of recommended for routine use in treatment of early PD”.early PD”.Is orally dissolving selegiline (Zydis) or rasagiline Is orally dissolving selegiline (Zydis) or rasagiline any better?any better?
MAO Inhibitors – Early PDMAO Inhibitors – Early PDANN Practice Parameters Statements re: MAO InhibitorsANN Practice Parameters Statements re: MAO Inhibitors
“Selegiline has very mild symptomatic benefit with no evidence for neuroprotection.”
Miyasaki et al. Neurology. 2002; 58:11-17
“Early use of rasagiline, or compared to placebo, is associated with less deterioration in the UPDRS scores in a
single class I study. However, additional symptomatic treatment (dopaminergic therapy) and possible symptomatic
effect or rasagiline itself confounds the interpretation of wether this represents a neuroprotective effect.”
Suchowersky et al. Neurology. 2006; 66:976-982
Tratamiento MédicoTratamiento MédicoNeuroprotecciónNeuroprotección
Ensayos clínicos en curso– Rasagilina (ADAGIO Study)– Pramipexol (“Delayed Start”) (PROUD Study)– Creatina (NIH)– Coenzima Q 10 (2.400 mg/día (NIH)– Levodopa/Carbidopa/Entacapone (Stalevo)
(STRIDE-PD Study)– Tesofensine (ADVANS Study)
xxxxxx
Sección Parkinson y Movimientos AnormalesSección Parkinson y Movimientos AnormalesInstituto de NeurologíaInstituto de Neurología
Hospital de ClínicasHospital de Clínicas
Síndrome deSíndrome dePiernas InquietasPiernas Inquietas
Dr. Ricardo BuzóDr. Ricardo Buzó
Criterios Diagnósticos Esenciales
Deseo de mover extremidades asociado a parestesias o disestesias
Síntomas empeoran o solo están presentes en el reposo o alivian parcialmente con la actividad
Empeoramiento nocturno de los síntomas
Criterios de Soporte Diagnóstico
Historia familiar
Examen neurológico normal
Curso progresivo crónico
Movimiento periódico de miembros, sueño
Trastorno del sueño
Respuesta a terapia dopaminérgica
Rest Study American Academy of Neurology. 2008
Epidemiologían = 23.052
Prevalencia: 9.6% (USA – Europa)
59% no diagnóstico o error
diagnóstico (usualmente ansiedad)
18 años entre inicio síntomas y
diagnóstico certero
Rest Study American Academy of Neurology. 2008
Deficiencia hierro
Insuficiencia renal
Neuropatía periférica
Gravidez
Temblor esencial
Enfermedad de Parkinson
SCA – 3 (Machado – Joseph)
Otras Asociaciones
Enfermedades reumatológicas
– Sjögren
– Artritis reumatoidea
Hipertensión arterial
Enfermedad vascular periférica
Enfermedad cerebro vascular
Apnea obstructiva sueño
303/320 pacientes
11 (No EP), 4 (¿Drogas?), 2 (datos incompletos)
Edad: 67.1 ± 10.7
Duración: 9.1 ± 5.7 años
Sexo: 60.4 % masculino
Hoehn y Yahr: 2.5 ± 0.9
Prevalencia: 21% (otros estudios)
Ondo et al. Arch Neurol 2001Baylor College
Enfermedad Parkinson
American Academy of Neurology 2008
Tratamiento
No farmacológico
Terapia dopaminérgica
Opioides
Benzodiazepinas
Anticonvulsivantes
Levodopa
Eficacia demostrada en 10 estudios controlados
Eficaz en primeras horas de la noche
Uso en forma intermitente ( ≥ 200 mg)
Fenómeno:
– “Acrecentamiento” (80%)
– “Rebote” (20 – 35%)
Agonistas DopaminérgicosPramipexol
Eficacia demostrada en 4 estudios controlados (> 700 pacientes)
Leves efectos adversos (nauseas, edemas, congestión nasal, somnolencia)
Infrecuente ataques súbitos sueño
Aprobado por FDA para terapia SPI
Agonistas DopaminérgicosPramipexol
Administrar 0.125 mg dos horas previas al inicio de síntomas
Incremento gradual cada tres días
Dosis máxima habitual (2 mg)
Riesgo de tolerancia (22 - 32%) después de dos años:– Frecuente en SPI hereditario
– Usar dosis adicional matinal
Agonistas DopaminérgicosRopirinol
Eficacia demostrada en 6 estudios controlados (> 1200 pacientes)
0.5 mg 2 horas previas a síntomas mayores
Incremento 0.5 mg c/ 2-3 días
Dosis habitual 2 mg (máxima 8 mg)
Aprobado por FDA para terapia SPI
Driver et al Clinical Neuropharmacol 2007
Agonistas Dopaminérgicos Trastornos de Control de Impulsos
Prevalencia en enfermedad parkinson 13.7%
– Juego patológico (comportamiento ludopático)(7-12%)
– Hipersexualidad patológica (2%)
– Actos compulsivos (Shopping) (0.7%)
Síndrome piernas inquietas (77 pacientes)
– Juego patológico (5%)
– Hipersexualidad patológica (4%)
Opioides
Benzodiazepinas
Anticonvulsivantes
PropoxifenoCodeinaTramadolMetadona
ZolpidenEszopiclonaClonazepan
GabapentinaCarbamazepina
65 – 130 mg30 – 60 mg50 – 100 mg5 – 10 mg
5 – 10 mg1 – 3 mg2 – 4 mg
1400 mg600 mg
Tratamiento nofarmacológico
Tratamientofarmacológico
Benzodiazepinas Levodopa
Opioidesbaja potencia
Agonistas dopaminérgicos
Silber MH, et al.Mayo Clin Proc 2004
Intermitente
Tratamiento nofarmacológico
Gabapentina
Opioidesbaja potencia
Agonistas dopaminérgicos
Permanente
Silber MH, et al.Mayo Clin Proc 2004
Frecuente en Enfermedad de Parkinson
SPI/EP: Asociación con niveles bajos de ferritina
Síntomas parkinsonianos preceden a síndrome piernas inquietas excepto si existe historia familiar + de SPI
SPI no es una forma frustra de EP
Sindrome de Piernas Inquietas (SPI)Conclusiones