GAMMAPATÍAS MONOCLONALES

CLASIFICACIÓN, PRESENTACIÓN CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO

Dra Eloísa Riva

Prof Adj Hematología- Hospital de Clínicas

Gammapatías monoclonales

Proliferación clonal de CP en MO.

Producción de paraproteína Electroforesis de proteínas + IFE sFLC PEF+IFE u

Eventual compromiso de órgano blanco (CRAB) Hipercalcemia Anemia IR Lesiones óseas

Gammapatías monoclonales

Inmunoglobulinas completas (κ o λ)

Cadenas ligeras aisladas

Cadena pesada asociada o no a CL

CM

TECNICAS PEF sangre

PEF orina

IFE sangre

IFE orina

Identifica la paraproteína y cuantifica

Caracteriza el subtipo

Detección banda monoclonal

FLCs

HISTORIA CLÍNICA

• SF, 69 años, HTA, colecistectomizada.

• Derivada por PEF patológico.

• Asintomática. Examen normal.

• Hemograma, calcemia y creatininemia normales.

• PEF: CM 0,28 g/dl en gamma. Alb 4,4 g/dl

• IFE: IgG kappa • Mielograma: 1% plasmocitos.

• FLC s: k 44 mg/l, lambda 18

mg/l, ratio 2,44

• Qué riesgo tiene de progresión a MM?

• Cada cuánto tiempo la citamos a control?

• Es necesario repetir las FLC en el seguimiento?

• Hasta cuándo es necesario continuar los controles?

Gammapatía monoclonal de significado incierto

ENFERMEDAD PROTEÍNA M Plasmocitos MO DAÑO ÓRGANO

GMSI no IgM < 3 g/dl y

< 10% ninguno

GMSI IgM < 3 g/dl y

< 10% ninguno

GMSI CL PEF e IFE - Ratio anormal sFLC PU 24 h<500 mg

<10% ninguno

Rajkumar SV et al. IMWG updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014; 15: e538-e548

PROGRESIÓN GMSI → SMM → MM

50-65% de todas las GM. 5% en > 60 a

La mayoría de los MM provienen de GMSI.

Risk of progression to myeloma or related disorder in 1148 patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance.

Rajkumar SV et al. Blood 2005.

• N=1148

• FLCs en primeros 30 d del diagnóstico

• Valor pronóstico de FLC alteradas

• Riesgo de progresión en función del grado de alteración del valor de FLC

PROGRESIÓN GMSI A MM

10% a los 10 años

21% a los 20 años

Riesgo global= 1% por año, estable.

Factor pronóstico HR (95% CI)

Ratio FLC anormal (0,25-1,65) 2,6 (1,7-4,2) p<.001

Tamaño del CM 1,5g/dl 2,4 (1,7-3,5) p<.001

No IgG 2,6 (1,7-4,0) p<.001

Estratificación de riesgo

Riesgo Riesgo relativo HR (95% CI)

Progresión a 20 a, %

Seguimiento recomendado

Bajo (ratio FLC normal, IgG, CM <1,5g/dl)

1 5 A 6 meses Luego cada 2-3 a

Intermedio-bajo (1 FR)

5,4 21 A 6 meses, luego anual

Intermedio-alto (2FR)

10,1 37 A 6 meses, luego anual

Alto (3FR)

20,8 58 A 6 meses, luego anual

S. Vincent Rajkumar et al. Blood 2005;106:812-817

HISTORIA CLÍNICA 2

• SM, 57 años, albañil.

• 2 episodios de TVP idiopática. Anticoagulado.

• Derivado por PEF patológico (2010).

• Asintomático.

• Examen: várices bilaterales en MMII con manguito escleroatrófico bilateral. Ulcera en maléolo interno izquierdo. Resto normal.

• Hemograma, calcemia, creatininemia normales.

• PEF: CM 3,2 g/dl en gamma. Alb 3,8 g/dl.

• IFE: IgG kappa

• Mielograma: 34% plasmocitos, por IF 18% clonales.

• CG y FISH: del 17p (45%)

• Rx óseas normales.

• Sin proteinuria.

MIELOMA MÚLTIPLE

Neoplasia de células plasmáticas

Localización medular multifocal

Sustitución del parénquima hematopoyético normal

Producción monoclonal de una Ig y/o su cadena liviana

Daño de órgano

MM : EPIDEMIOLOGÍA

1% de todas las neoplasias

2ª neoplasia hematológica en frecuencia

Raza negra

H/M : 1.4/1.

> 40 años

Aumenta con la edad.

Mediana al diagnóstico= 65 años.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Situación hasta 2014

• Mejoría en OS:

– 2,5 a (<2001) – 4,6 a (2001-2005) – >6 a (2005-2010)

• Diagnóstico:

– CM≥ 3g/dl o plasmocitoma y/o – infiltración CP clonales en MO ≥ 10% + – CRAB (FG<40ml/min o creatinina > 2 mg/dl; anemia <10g/dl o 2g/dl

debajo del valor inf normal; Ca> 11 mg/dl; 1 o más lesiones osteolíticas en Rx, PET-CT o TC).

Hitos a 2014

Terapéuticos

• Nuevas drogas

• Duplicación de OS

• Ld vs Observación en SMM mejora PFS y OS (Mateos et al. N EnglJMed 2013; 369:438-447)

Factores Pronósticos

• Biomarcadores

• FLCs

• infiltración MO >60%

• imagen

• Estratificación de riesgo SMM

Imagenológicos

• PET-CT

• MRI

• CT baja dosis

Criterios de diagnóstico 2014

Myeloma Defining Events

Daño de órgano blanco

Infiltración plasmocitaria en MO ≥ 60%

Ratio i/u FLCs ≥ 100

(iFLC >100 mg/l)

>1 lesión focal en MRI (≥ 5

mm)

Infiltración plasmocitaria ≥ 10% o plasmocitoma por biopsia

Y

1 o más MDE:

CRAB

CPP≥60%

i/uFLC≥100

1 lesión focal en MRI > 5mm

CRAB: FG<40ml/min o creatinina > 2 mg/dl; anemia <10g/dl o 2g/dl debajo del valor inf normal; Ca> 11 mg/dl; 1 o más lesiones osteolíticas en Rx, PET-CT o TC.

Infiltración plasmocitaria extrema

• Sin CRAB es infrecuente (2-3%)

• Se asocia con rápida progresión a MM sintomático:

PFS = 7,7 m (HR 13,7, p<0,001)

Cadenas livianas libres

• Balance producción CP vs clearance renal.

• Vida media 2-4 (κ); 3-6 h (λ).

• Metabolización tubular.

• Ratio normal: 0,26 – 1,65 mg/L.

• En suero.

• No en orina.

Ratio FLC elevado

• N 586 SMM

• 15 % ratio i/u FLC ≥ 100

– 72% progresión a MM a 2 a

– TTP 15 m vs 55 m

Figure 2

Lesiones focales por MRI

• 15% SMM tienen más de 1 lesión focal en MRI – TTP 13 m

– 73% progresión a 2 años.

• IMWG – CT, CT baja dosis, PET-CT pueden usarse para la

detección de lesiones.

– Más de una lesión lítica, mayor de 5 mm por RMN.

– Osteoporosis, fracturas vertebrales por compresión no son MDE.

– Biopsia en caso de duda

HISTORIA CLÍNICA

• SM, 64 años, dislipémico. • Dolor lumbar.

• MM IgG lambda E IIIA, ISS1

diagnosticado en 2011. CG y FISH no realizado.

• PEF: CM 0,24 g/dl en gamma.

• IFE: IgG lambda

• PU 24h: 94% albúmina, 6% cadenas lambda.

• Hb, calcemia y creatinina normales.

• B2ug: 2,2 mg/l • RMN: lesión lítica en L2.

Punción confirma plasmocitoma.

• MO:25% plasmocitos. IF: 20% CPP.

• CTD x 6. Remisión parcial. CM 0,1 g/dl.

• Consolidación con autoTPH • Seguimiento?

Enfermedad medible

• Proteína monoclonal sérica ≥ 1 g/dl

• Proteína monoclonal urinaria ≥ 200 mg/24 h

• iCLL ≥ 100 mg/l

MM oligosecretor

• CM < 1 g/dl • CM u< 200 mg/24h

• FLCs es el estudio indicado al diagnóstico y

seguimiento si iFLC > 100 mg/l. • Si iFLC < 100 mg/l, continuar seguimiento con MO.

MM no secretor

• 1-3% MM no secretor

• 68% MM no secretor tienen FLCs con ratio anormal.

– FLCs mejora la precisión diagnóstica y reduce el número de BMO en

estos pacientes.

– FLC s permite controlar respuesta al tratamiento con alta S y E y

detectar precozmente la recaída.

MM cadenas livianas

• 15-20% MM • PEF e IFE normales

• FLCs y/o CM orina 24h + infiltración MO+ MDE.

• FLCs más sensible (100%) que orina 24 h para detección de

MM a cadenas ligeras. • Detección precoz de recaída.

Producción inmunoglobulinas

Exceso FLC 40%. Conc normal: 3.3 – 19.4 mg/L 5.7 – 26.3 mg/L

Ratio /: mediana = 0.6 (intervalo = 0.26 – 1.65). Monoclonalidad.

CLLs κ CLLs λ

Katzmann Clin Chem 2002;48:1437-1444

Ratio /

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Intervalo renal / 0.37 – 3.1 TFG

(ml/min/1.73m2)

Hutchison Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1684-90

Ratio / aumenta a medida que FG disminuye

Republished with permission of American Society of Nephrology, permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.

FLC en suero, no en orina.

Estudio de MO

• Mielograma: Infiltración plasmocitaria. (parcheada, repetir si no es concluyente pero cuadro clínico compatible)

• Inmunofenotipo aberrante. Importa relación CPP/CPN.

• BMO: de rutina.

Estudio de MO

• CITOGENÉTICA CONVENCIONAL

13q-

Hipodiploidía

• FISH:

t(4,14)

17p-

t(14,16)

amp1q

t(14;20)

Put N, Lemmens H et al. Interphase fluorescence in situ hybridization on selected plasma cells is superior in the detection of cytogenetic aberrations in plasma cell dyscrasia. Genes

Chromosomes Cancer 2010 Nov;49(11):991-7.

• FISH detects nonrandom cytogenetic abnormalities in plasma cell (PC) dyscrasia according to PC burden. However, when performed on cultured whole bone marrow (BM), it often fails to detect these aberrations.

• We have compared this interphase FISH technique with FISH after PC purification or identification to detect recurrent aberrations. In this study, 235 BM samples were collected from patients with multiple myeloma (MM) or related PC disorders regardless of disease status. All samples were analyzed in parallel.

• Clonal abnormalities were detected in 34.9% of cultured samples compared with 71.0% PC selected samples (P < 0.001). Moreover, FISH on PCs allowed to detect more abnormalities per case (P < 0.001) and identified higher percentages of abnormal nuclei (P < 0.001). This study indicates that FISH on PCs is the preferred technique for routine cytogenetic investigation of MM

Criterios pronósticos SMART

ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO MIELOMA MÚLTIPLE

R-ISS

• N=4455

• OS 5 años – I: 82%

– II: 62%

– III: 40%

R-ISS

Criterios de Respuesta del International Mieloma Working Group

CRs (respuesta completa

estricta)

- CR + ratio normal de FLCs + ausencia de células

plasmáticas aberrantes en MO por citometría de flujo

CR (respuesta completa)

IFE negativa en sangre y orina y

Desaparición de plasmocitomas y

Menos de 5% de células plasmáticas en médula ósea

VGPR (muy buena respuesta

parcial)

PEF negativo con IFE+ en suero u orina ó

Reducción ≥ 90% en CM y reducción CM orina 24/hs ≥

90% o <100 mg/24hs

PR (respuesta parcial)

Reducción ≥50% de CM suero y reducción CM orina 24/hs

≥90% o <200 mg/24hs.

Si MM no secretor o MM a cadenas ligeras, reducción

≥50% FLC comprometida/no comprometida

Si plasmocitoma al debut, reducción >50% tamaño inicial.

SD (enfermedad estable) No cumple ninguno de los criterios de CR, VGPR, PR o

enfermedad progresiva

SMM

• Componente monoclonal ≥ 3g/dl y/o • Infiltración plasmocitaria clonal 10-60%

• SIN MDE

• Riesgo de progresión 10% anual a 5 años.

• IMWG: PET-CT, MRI columna y pelvis o cuerpo entero o TC

baja dosis

• No tratamiento.

Factores de riesgo de progresión

FR (Infiltración MO> 10% , CM≥ 3g/dl, ratio FLC <0,126 o >8)

TTP (años)

1 10

2 5,1

3 1,9

ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO SMM

SMM alto riesgo Riesgo de progresión

• Alto: Progresión a 2 años= 25% – No son criterios

de iniciar tratamiento, por ahora.

• Bajo: Progresión a 2 años= 5%

AMILOIDOSIS

Grupo de enfermedades clínica y bioquímicamente

heterogéneas

Depósito extracelular de agregados fibrilares proteicos insolubles

anormalmente plegados.

31 proteínas precursoras. Diferente estructura, secuencia y función.

Propiedades tintoriales y espectroscópicas comunes. • Birrefringencia verde manzana en microscopio de luz

polarizada con Rojo Congo

• Difracción rayos X : configuración beta plegada antiparalela.

• ME: manojos de fibras no ramificadas con diámetro 75 - 120 A.

SUBTIPOS AMILOIDOSIS

AL71%

ATTR10%

AAapoA111%

AA7%

OTRAS1%

AMILOIDOSIS AL

9 -10/1.000.000/año.

Origen: célula plasmática

En 10-15 % de pacientes con MM.

Sistémica.

Mecanismos de daño tisular:

• Físico: depósito tisular de amiloide

• Fibrillas

• Oligómeros

• Citotoxicidad

AMILOIDOSIS SISTÉMICA AL Mediana CP MO 7%

75% k 25%

65%

• Síndrome nefrótico 42%

• Insuficiencia renal 45%

74%

• ICC 47%

• Arritmias/Hipotensión

17%

Púrpura facial/Macroglosia/Artropatía/ Túnel carpiano

8%

Sd disabsortivo. Hemorragia digestiva.

17%

• Hepatomegalia

• Aumento FA/GGT

SNA 14% / SNP 15%

Amyloidosis: Pathogenesis and New Therapeutic Options G Merlini, D C. Seldin, M A. Gertz. J Clin Oncol 29:1924-1933. © 2011

EVALUACIÓN DE RESPUESTA

RESPUESTA CRITERIO

Remisión completa RC IFE en suero y orina negativo. Ratio k/l normal.

Muy buena respuesta parcial VGPR

dFLC <40 mg/l.

Respuesta parcial RP

Disminución d FLC ≥ 50%

No respuesta NR

<50% descenso de dFLC

Comenzo RL et al. Consensus Guidelines for the conduct and reporting of clinical trials in systemica AL amuloidosis. Leukemia 2012; 26 (11): 2317-25.

Principales mensajes

Existen nuevos criterios de MM. Ya no hay que esperar la lesión de órgano blanco.

sFLC al debut en SMM, AL y MM oligosecretor y MMCL.

Estratificar el riesgo en MM: albúmina, b2ug, LDH, citogenético y FISH en MO (con selección de CP).

Indispensable la precisión de informes de PEF, IFE y sFLC basales para seguimiento y control de respuesta.