Mesa Redonda: Complicaciones en órganos «blanco» de la obesidad

El hígado en el obeso

INIGEM

Dra. Alejandra Claudia Cherñavskynstituto de Inmunología, Genética y Metabolismo. CONICET-UBA, Buenos Aires, Argentina

Hospital de Clínicas “José de San Martín”

14/8/2014

AG

ES Reclutamiento de leucocitos EHNA

Relación entre el Tejido Adiposo y el Hígado en el contexto de la obesidad

La Hipertrofia del tejido adiposo altera el metabolismo de los adipocitos

Inflamación y Respuesta Inmunológica:

IL-1β , TNF-α, Leptina, Adiponectina

Sensibilidad a Insy homeostasis de la glucosa:

adiponectin, IL- 6)

AngiogénesisVEGF

Presión sanguíneaAngiotensinógeno

Metabolismo lipídicoApolipoproteína E

Apetito y balance energéticoLeptina

Homeostasis Vascular

Plasminogen activator inhibitor - 1

Alteraciones en la dieta

Disbiosis

Aumento en la TB

Endotoxemia

Acceso al hígado de subproductos

bacterianos

Hipertrofia del TA Alteraciones metabólicas en adipocitos

TA

Principales componentes celulares de la Respuesta Inmunológica Innata y Adaptativa

Célula madre

Respuesta innata Respuesta adaptativaNeu Mo

LT CD4 LT CD8LB

Todas las células inmunológicas migran a compartimientosperiféricos como el hígado o el TA

Mo

Células mononuclearesCentrifugación

1) CO: Pacientes control no-obesosServicio de Nutrición pediátrica-Hospital de Clínicas “José de San Martín”

2) OB S/D: Pacientes obesos sin daño hepático3) OB EHNA: Pacientes obesos con EHNA

Servicio de Hepatología-Hospital de niños “R. Gutiérrez”

LTNeu

Resultados experimentalesHipótesis: en el paciente obeso existen alteraciones a nivel de ambas ramas de la Respuesta Inmunológica, que podrían afectar al hígado

(I) Estudiamos las características de los LT periféricos que podrían ingresar al

hígado y producir daño tisular mediado por citoquinas inflamatorias

como el IFN-γ

LT activadoCD45RACD45RO

Marcador de activación

Activación y diferenciación de LTCD4 y LTCD8 en base a la expresión de los antígenos CD45

LT CD4 LT CD8CD45RA

LT en reposoCD45RACD45RO

LT activadoCD45RO

Marcador de activación

LT en reposoCD45RO

La isoforma CD45RA se expresa en células VírgenesLa isoforma CD45RO se expresa en células de Memoria

Etapa Transicional

OB EHNA

Obesos S/D y CO no-obesos

% L

TCD

8+Los LT CD8+ circulantes presentan indicios de activaciónen pacientes OB EHNA

LT memoria LT vírgenes

% L

TCD

4+

LT memoria LT vírgenes

Co

LT CD8+ CD45RO CD45RA

EHNA CO

La activación de LT CD8 periféricos se condice con la presencia de un infiltrado intrahepático de LT predominantemente CD8+

CD4+ CD8+

CD20+

Aspectos funcionalesLa proporción de LT productores de IFN-γ es mayor en pacientes

obesos

Los OB EHNA presentan mayor alteración funcional de sus LT periféricos aunquelos pacientes OB S/D ya presentan una alteración funcional

OB(con o sin daño

hepático) vs.CO

* *

La leptina estimula la producción de IFN-γ en LT (CD4 y CD8) periféricos en CO y en OB S/D.

La producción deIFN-γ en LT

inducida por Leptina

favorecería el daño hepático

Expresión de IFN-γen hígado de OB con EHGNA

quimioquina CCL20

Leptina

basal post-leptina

LT que produce IFN-γ

LT que no produce IFN-γ

Inducción de IFN-γen LT periféricos de pacientes OBESOS

(II) Estudiamos las características de los monocitos y neutrófilos

periféricos que podrían ingresar al hígado

y producir daño tisular mediado por stress oxidativo y citoquinas pro-

inflamatorias como TNF-α

Medición del Estallido Respiratorio en Neutrófilos y Monocitos periféricos

MonocitosNeutrófilos DCFH

DCFH-DA

PMAÁcidos Grasos

Leptina

DCFH

ÍNDICE DE FLUORESCENCIA: IFM células estimuladas / IFM basal

IFM IFM

ERO

DCF

ERO

DCF DCF

Esta

llido

Res

pira

torio

Los Monocitos periféricos están híper-activados en los pacientes OB S/D

En los pacientes obesos, la migración de Mo hacia el hígado compromete la homeostasis intrahepática

I TNF-

α

Monocitos

Lep

basal

post-leptina

Mo que produce TNF-α

Mo que no produceTNF-α

Esta

llido

Res

pira

torio

Neutrófilos

Los neutrófilos circulantes también están híper-activados en pacientes OB y en OB con EHNA (respuesta a PMA)

Esta

llido

Res

pira

torio

Es

talli

do R

espi

rato

rio

LT periféricos

La inducción de IFN-γ por Leptina en LT favorece la progresión del daño hepático

Monocitos Los monocitos del OB presentan un estado de hiper-activación

Producen daño oxidativo en respuesta al Ácido Linoleico

Producen TNF-α en respuesta a Leptina

NeutrófilosLos neutrófilos OB presentan un estado de hiper-activación

Los LT del OB no presentan un estado de hiper-activación

Su activación favorece la expresión de moléculas de adhesión a endotelios e ingreso a hígado o TA

Muchas gracias!