Evolución en los tratamientos y últimas tecnologías para enfrentar el cáncer en Colombia

Mauricio Lema Medina MDClínica de Oncología Astorga, Clínica SOMA, Medellín

Barranquilla, 27.10.2016

@Onconerd

40%

65%

Cáncer:8 millones de muertes / año

20.000/día… 14/minuto…Aproximadamente la población de:

• Suiza• Israel • Bulgaria

30.000.000

69% 20.000.000

73%

10.000.000 2030

0 2008 Casos

Se predice que para 2030 aproximadamente 13 millones de personas van a fallecer por cáncer cada año

(toda

s la

s eda

des,

am

bos

sexo

s)

2008

2030

Núm

ero

de p

erso

nas

Muertes

• Se predice un incremento del 69% en el número de personas diagnosticadas con cáncer entre 2008 y 2030

• El número de personas que mueren por cáncer va a incrementar en 73% entre 2008 y 2030

All cancers (excluding non-melanoma skin cancer). Reference: WHO International Agency for Research on Cancer Globocan Cancer Fact Sheet, 2008. Accessed online at http://globocan.iarc.fr (04/05/2011)

Más de 200 tipos de Cáncer

Más de 200 tipos de Cáncer

Testículo Mama Hodgkin Próstata Vejiga Colon Ovario Pulmón PáncreasSupervivencia masculina

Supervivencia femenina

Muerte

No todos los cánceres son igualmente letales

Cirugía

Radioterapia

Oncología clínica

1890 1940 1990 2011

1882 - Halsted: Mastectomía

1935 - Whipple: Pancreatoduodenectomía 1933 - Graham: Pneumonectomía

1932 – Braquiterapia con oro1935 – Coutard: Radioterapia fraccionadaPara cáncer de cabeza y cuello

1908 - Miles: Resección abdomino-perineal

1946 – Goodman: Mostazas Nitrogenadas

1975 – Bonadonna: ABVD1976 – Bonadonna: CMF

1998 – Druker: Imatinib2001 – Slamon: Trastuzumab

2011 – Hodi: Ipilimumab1998 – NCI: IL-2

CirugíaRadioterapiaQuimioterapia: citotóxicosHormonoterapiaTerapia dirigidaInmunoterapia

1972 – Walpole: Tamoxifen

1890 1940 1990 2011

1882 - Halsted: Mastectomía

1935 - Whipple: Pancreatoduodenectomía 1933 - Graham: Pneumonectomía

1932 – Braquiterapia con oro1935 – Coutard: Radioterapia fraccionadaPara cáncer de cabeza y cuello

1908 - Miles: Resección abdomino-perineal

CirugíaRadioterapiaQuimioterapia: citotóxicosHormonoterapiaTerapia dirigidaInmunoterapia

40% de curación

Terapia no personalizada: pacientes con el mismo diagnóstico

Tratamiento estándar: todos tratados igualUna proporción de pacientes se benefician

Para los que no se benefician, además deben sufrir los efectos secundarios

Alquilantes, antraciclinas y platinosInterfieren con las funciones del ADN

Mecanismo de acción de agentes citotóxicos

Alquilantes, antraciclinas y platinosInterfieren con las funciones del ADN

Mecanismo de acción de agentes citotóxicosAntimetabolitosInterfieren con la construcción de los bloques estructurales de la célula

Alquilantes, antraciclinas y platinosInterfieren con las funciones del ADN

Mecanismo de acción de agentes citotóxicosAntimetabolitosInterfieren con la construcción de los bloques estructurales de la célula

Vinca y TaxanosInterfieren con la división celular

Alquilantes, antraciclinas y platinos

Mecanismo de acción de agentes citotóxicos

Antimetabolitos

Vinca y Taxanos

MUERTE CELULAR

Curación de más del 80% de los cánceres de testículo metastásicos con BEP (quimioterapia)

Williams, NEJM, 1987

Curación de más del 60% de los linfomas de Hodgkin avanzados con ABVD (quimioterapia)

Canellos, NEJM, 1992

Caída del cabello Náuseas Vómito Disminución de las defensas Fatiga Anemia Riesgo de infección Sangrado Daño a otros órganos…

Weisberg, Nature Reviews Oncology, 2007

Cómo el BCR-ABL causa cáncer?

Supervivencia en leucemia mieloide crónica en diferentes eras

Kantarjian, Blood, 2012

1890 1940 1990 2011

1882 - Halsted: Mastectomía

1935 - Whipple: Pancreatoduodenectomía 1933 - Graham: Pneumonectomía

1932 – Braquiterapia con oro1935 – Coutard: Radioterapia fraccionadaPara cáncer de cabeza y cuello

1908 - Miles: Resección abdomino-perineal

CirugíaRadioterapiaQuimioterapia: citotóxicosHormonoterapiaTerapia dirigidaInmunoterapia

1946 – Goodman: Mostazas Nitrogenadas

1975 – Bonadonna: ABVD1976 – Bonadonna: CMF

1972 – Walpole: Tamoxifen

Terapia dirigida a las dianas apropiadas

Terapia personalizada: pacientes con el mismo diagnóstico

Slamon DJ, Science 235: 177-182, 1987

DFS

OS

Human Breast Cancer: Correlation of Relapse and Survival with

Amplification of the HER-2/neu Oncogene

1 2

Downstream signaling pathwaysCell proliferation Cell survival

21 1

TrastuzumabT

Erb receptors

Mechanism of Action of Trastuzumab

Trastuzumab:• Inhibits ligand-independent HER2 signaling• Activates ADCC• Prevents HER2 ECD shedding

P< 0.001

Trastuzumab + Paclitaxel (N=92)Paclitaxel (N=96)

Months

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 5 10 15 20 25

Paclitaxel

* Median follow-up: 35 mo (range: 30–51)..

Trastuzumab Combination Pivotal Trial: Subgroup Analysis–TTP*

Slamon. N Engl J Med. 2001;344:783.

1 2

Downstream signaling pathwaysCell proliferation Cell survival

21 1 2

TrastuzumabT

LapatinibL L L L L L

Erb receptors

Mechanism of Action of LapatinibCompared to Trastuzumab

Her2 monomerHer2/Her3

Active heterodimer

N-Lobe

C-Lobe

JM

C-terminus

No signaling Signaling

N-Lobe

C-Lobe

JM

C-terminusC-te

rmin

us

N-Lobe

C-Lobe

JM

CR1

L2

CR2

L1Her2

C-terminus

N-Lobe

C-Lobe

JM

CR1

L2

CR2

L1Her2 CR1

L2

CR2

L1Her2

CR1

L2

CR2

L1Her3

NRG

ErbB2/Her3 dimerization

Stepwise Her2/Her3 activation and tyrosine phosphorylation Y1146Crossphosphorylation

1Nrg

Her3 and Her2 monomers

TM

N

C

L1L2

CR2

CR1Her3

tethered,inactive

extended,active

TM

CR1L2

CR2

L1Her2

N

CHSP90

kinase inactive

2 predimer extended, symmetric, inactive

Nrg

TM

CR1

L2

CR2

L1

N

C

HSP90

extended,active

extended,active

kinase inactive

CR1

L2

CR2

L1

TM

N

C

3 dimer extended, asymmetric

activated kinase

activating kinase

TM TM

N

C

CR1

L2

CR2

L1CR1

L2

CR2

L1

Nrg

N

C

TM

4 dimer extended, asymmetric, active

TM

receptor kinase

donor kinase

CR1

L2

CR2

L1CR1

L2

CR2

L1

Nrg

N

CN

C

Y? Y?

Y?

Y1289

Y?

Y1328

Y?Y?Y?

Y?Y?Y?

TM

N

C

Y? Y?

Y?

Y1328

Y?

Y1289

5 dimer extended, asymmetric, active

Nrg

TM

auto-phosphorylation

Y1248Autophosphorylation

CR1

L2

CR2

L1CR1

L2

CR2

L1

N

C

Y1023Y?

Y?Y1139 Y877Y?

Y1221Y1222Y1248

CLEOPATRA: Significant improvement in median PFS1,2 (and OS)3 with pertuzumab

D, docetaxel; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab

0 5 10 15 20 25 30 35 400

102030405060708090

100

PFS time (months)

HR = 0.6295% CI 0.51, 0.75

p < 0.001

12.4 18.5 Inde

pend

ently

-ass

esse

d PF

S (%

)

Number at risk402 345 267 139 83 32 10 0 0Ptz+T+D406 311 209 93 42 17 7 0 0Pla+T+D

Ptz+T+D Pla+T+D

1. Baselga J, et al. SABCS 2011 (Abstract S5-5);2. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366: 109–119;

3. Swain S, et al. SABCS 2012 (Poster P5-18-26).

3

Anatomy of an Antibody-Drug Conjugate (ADC)

Antibody targeted to tumor

Very potentchemotherapeutic drug• Tubulin polymerization inhibitors

• Maytansines (DM1, DM4)• Auristatins (MMAE, MMAF)

• DNA damaging agents• Calicheamicins• Duocarmycins• Anthracyclines (doxorubicin)

• Humanized monoclonal Ab (IgG1)• mAb with Fc modifications

(modulate ADCC, CDC activity)• Other mAb fragments

36

Linker stable in circulation

• Linker biochemistry• Acid labile (hydrazone)• Enzyme dipeptides (cleavable) • Thioether (uncleavable)• Hindered disulfide (uncleavable)

• Site of conjugation• Fc, HC, LC

Trastuzumab Emtansine (T-DM1): Mechanism of Action

HER2

Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011.

Nucleus

Trastuzumab-specific MOA• Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)

• Inhibition of HER2 signaling• Inhibition of HER2 shedding

PP

P

Trastuzumab Emtansine (T-DM1): Mechanism of Action

Emtansine release

Inhibition of microtubule

polymerization

Internalization

HER2

Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011.

T-DM1

Lysosome

Nucleus

PP

P

Trastuzumab-specific MOA• Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)

• Inhibition of HER2 signaling• Inhibition of HER2 shedding

Burris HA, et al. J Clin Oncol, 2010

Phase II Trial of Trastuzumab-DM1 for the Treatment of HER2+ mBC After Prior anti-HER2 therapy

ALK-Positive NSCLC and Impact of ALK Inhibition with Crizotinib

Activity of ALK Inhibitor in Patients With Advanced ALK-FISH–Positive NSCLC (N = 82)

Shaw AT, et al. ASCO 2011. Abstract 7507.

La FDA aprobó el crizotinib en 2011, basada en esta respuesta SIN PRECEDENTES en cáncer de pulmón…

El INVIMA no encontró mérito para aprobarlo basado en un estudio que no fuera fase 3 (comparativo)… Tampoco hubiera aprobado la penicilina.

Finalmente, luego del estudio comparativo que mostró lo mismo, se aprueba el crizotinib en Colombia en 2016

Ras GTP

Inhibition of MAPK signaling in biopsies of BRAFV600 melanoma from patients treated with vemurafenib (anti BRAF)

Baseline

pERK

cyclin D

Ki67

Day 15

Cyclin D

BRAFV600

MEK

ERK

P

P

Cell cycle(Ki67)

Anti BRAF

RTK

Y-PY-P

GF

Vemurafenib: Inhibidor de BRAF

Vemurafenib es activo en pacientes con melanoma metastásico con mutación del BRAF

Anti cdk4/6 en cáncer de mama hormonosensible metastásico

Activity of ALK Inhibitor in Patients With Advanced ALK-FISH–Positive NSCLC (N = 82)

SABCS, 2012.

La FDA aprobó el medicamento en 2.2015…

En 10.2016 estamos a la espera de poder usarlo en Colombia… No registro INVIMA, aún

Blinatumomab en leucemia linfoide aguda CD19+

Otros ejemplos de terapia dirigida• Anti-EGFR en pacientes con cáncer de colon • Anti-EGFR en pacientes con cáncer de pulmón con mutaciones del EGFR• Anti-CD20 en pacientes con linfomas y leucemias CD20+• Anti-CD30 en pacientes con linfomas CD30+• Anti-CD38 en pacientes con mieloma múltiple• Anti-PARP1 en cáncer de ovario• Anti-ROS1 en pacientes con cáncer del pulmón con mutación del ROS1• Anti-Her2 en pacientes con cáncer gástrico Her2+

1890 1940 1990 2011

1882 - Halsted: Mastectomía

1935 - Whipple: Pancreatoduodenectomía 1933 - Graham: Pneumonectomía

1932 – Braquiterapia con oro1935 – Coutard: Radioterapia fraccionadaPara cáncer de cabeza y cuello

1908 - Miles: Resección abdomino-perineal

CirugíaRadioterapiaQuimioterapia: citotóxicosHormonoterapiaTerapia dirigidaInmunoterapia

1946 – Goodman: Mostazas Nitrogenadas

1975 – Bonadonna: ABVD1976 – Bonadonna: CMF

1998 – Druker: Imatinib2001 – Slamon: Trastuzumab

2011 – Hodi: Ipilimumab1998 – NCI: IL-2

1972 – Walpole: Tamoxifen

65% de curación

Inmunoterapia en cáncer

Dos paradigmas para el avance del tratamiento en cáncer

Dirigida al huésped

Dirigida al tumor

Inmunoterapia Terapia dirigida

Slide by: Antoni Ribas

Dendritic cell

TUMOR

Activated T cell Resting T cell

LYMPH NODE

TCR CD28

MHCB7

Tumor antigen

A Roadmap of Immunotherapy Agents in the Cancer: Immune System Interaction

Release of cancer cell antigens: chemotherapy, radiation, targeted therapy

Cancer antigen presentation: vaccines

Priming and activation: anti–CTLA-4

Killing of cancer cells: anti–PD-1, anti–PD-L1

T Cell Activation by TCR and Co-stimulation Through CD28

Dendritic cellT cell

MHC

B7

TCR

CD28

Antigen

CTLA4

CTLA4 Receptors Are Up-Regulated Following T-Cell Activation

Dendritic cellT cell

MHC

B7

TCR

CD28

Antigen

CTLA4

Dendritic cellT cell

MHC

B7

TCR

CD28

Antigen

CTLA4

CTLA4 Negatively ModulatesT-Cell Activation

Ipilimumab

Dendritic cellT cell

MHC

B7

TCR

CD28

Antigen

CTLA4

Blocking Antibodies to CTLA4 Allow Positive Signaling from Costimulatory Molecules to T Cells

Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science 1996;271:1734-1736.

Metastatic Melanoma Response to IpilimumabBefore Ipilimumab

04/22/11After Ipilimumab

08/05/11

Ipilimumab + gp100 (A)Ipilimumab alone (B) gp100 alone (C)

1 2 3 4Yrs

Comparison HR P Value Arms A vs C 0.68 .0004Arms B vs C 0.66 .0026Arms A vs B 1.04 .7575

Hodi FS, et al. N Engl J Med. 2010;363:711-723.

MDX010-20 Study of Ipilimumab, gp100, or Both in Advanced Melanoma: Survival

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

Prop

ortio

n A

live

Anti-PD1 y Anti-PDL1

Anti PD1 + Ipilimumab en melanoma

Activity of ALK Inhibitor in Patients With Advanced ALK-FISH–Positive NSCLC (N = 82)

NEJM, 2015

La FDA aprobó anti-PD1 en 2014, para melanoma…

En 7.2016 estamos a la espera de poder usarlo en Colombia… No registro INVIMA, aún

Anti-PD1

Anti-PD1

Anti-PD1

Patterns of response

Otros ejemplos de eficacia de terapia anti PD1/PDL1 en enfermedad metastásica

• Cáncer del pulmón escamocelular luego de quimioterapia con platino• Cáncer de pulmón de células no pequeñas no escamocelular luego de quimioterapia

con platino• Cáncer de pulmón de células no pequeñas con alta expresión del PDL1 en primera línea• Cáncer de vejiga que progresó a otras terapias sistémicas• Cáncer de riñón luego de terapia con antiangiogénicos• Linfomas de Hodgkin refractarios a otros tratamientos• Cáncer hepatocelular• Cáncer de cabeza y cuello refractario a otros tratamientos• Y cada día son más…

ASCO 2014

ASCO 2015

ASCO 2016

ESMO 2016

El sistema de salud colombiano no permite la adopción oportuna de los avances

Medicamento Año aprobación FDA Año aprobación INVIMARomidepsin 2010 2014Cabazitaxel 2010 2012Denosumab 2010 2014Eribulin 2010 -Ipilimumab 2011 2012Pegintron 2011 2014Vandetanib 2011 -Abiraterona 2011 2012Vemurafenib 2011 2012Brentuximab 2011 2014Crizotinib 2011 2015Ruxolitinib 2011 2013Axitinib 2012 2013Vismodegib 2012 2014Carfilzomib 2012 2015Aflibercept 2012 -Enzalutamida 2012 2016Regorafenib 2012 -Omacetaxine 2012 -Cabozantinib 2012 -

20 medicamentos para el cáncer aprobados por la FDA entre 2010 y 2012, sólo 14 por el INVIMA (y sólo 4 en menos de 2 años)

Medicamentos oncológicos aprobados

recientemente

Medicamento Año aprobación FDA Año aprobación INVIMA

Pomalidomida 2013 -

Trastuzumab emtansina 2013 2014

Radio 223 2013 2014

Dabrafenib 2013 -

Afatinib 2013 2016

Pertuzumab 2013 2014

Obinotuzumab 2013 -

Ibrutinib 2013 2015

Trametinib 2014 -

Volasertib 2014 -

Ofatumumab 2014 -

Ramucirumab 2014 -

Ceritinib 2014 -

Nivolumab 2014 -

Olaparib 2014 -

Blinatumumab 2014 -

Pembrolizumab 2014 -

Alectinib 2015 -

Necitumumab 2015 -

Ixazomib 2015 -

Daratumumab 2015 -

Osimertinib 2015 -

Cobimetinib 2015 -

Otros aprobados FDA 2015:Trifluridina tipiracil, sonidegib, panobinostat, levantinib, palbociclib.

Otros aprobados FDA 2016:Atezolizumab, Venetoclax

30 medicamentos para el cáncer aprobados por la FDA desde el 2013, sólo 5 por el INVIMA (y sólo 2 en menos de 2 años)

Medicamentos oncológicos aprobados

recientemente

Nivolumab / Pembrolizumab y otrosSon agentes inmunológicos que atacan el cáncer al (re)activar la respuesta inmune antitumoral de los linfocitos del paciente

Eficaces en:Melanoma metastásicoCarcinoma de células renalesCarcinoma de pulmónTumores inducidos por inestabilidad microsatelitalCarcinoma hepatocelularCarcinoma de mama, triple negativoCarcinoma de vejigaCarcinoma de cabeza y cuelloMesoteliomaCarcinoma de anoTumor de células de Merkel

Ya con registro en otros países (FDA, EMA, etc)

Cardona AF et al. Unpublished data.

2010 2011 2012 2013 20140

50100150200250300350400450500

Time for approval of novel compounds in oncology (review com-mission)

PN (N)PN (R)

Year

Tim

e (d

ays)

PN (N) = Approval of novel compounds without special requirements.PN (R) = Approval of novel compounds with special requirements.

Novel therapies in Colombia: exorcism required

Time for novel compounds in oncology (review commission – Invima)

2010 2011 2012 2013 20140

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

SINO

Year

Tim

e (d

ays)

Oncologic (green)No oncologic (pink)

Cardona AF et al. Unpublished data.

Yes

Yes

Yes

No

Approved 2010 2011 2012 2013 20140

5

10

15

20

25

Number of novel compounds approved for non oncologic diseases versus oncologic compounds

APROBADONO APROBADO

Year

Num

ber o

f req

uire

men

ts to

Invi

ma

44%

20%

35%

Novel oncologic compounds approved in Colombia (2010-2014)

APROBADOSAPROBADOS CON RETRASONO APROBADOS

Cardona AF et al. Unpublished data.

Non-Onco approvedOnco approved

ApprovedNonapproved

Approved

Approved with delay

No approved55%Between 2012-2014 (novel compounds approved 20%)

InnovaciónRestricción

@Onconerd