Post on 02-Nov-2014
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Farmacogenética y Trasplante Renal
Marta Talise Astier; MD.MT
Introducción
Las características genéticas de cada individuo pueden condicionar variaciones en la respuesta farmacológica en un 20 a 95% de los casos.
HISTORIA
Gregor Mendel 1866
Vicia fava
Favismo
Pitágoras 510 AC
• 1956 Carson - Identifica déficit enzima glucosa 6 fosfato deshidrogenasa.
• 1957 Kalow y Genest - Identifican déficit enzima colinesterasa sérica.
• 1959 Vogel - Introduce término Farmacogenética.
• 1960 Price Evans - Caracteriza polimorfismos acetilación.
• 1962 Kalow - Pharmacogenetics: Heredity and the Response to Drugs.
• 1977-79 Mahgoub y Eichelbaum - Descubren polimorfismos enzimáticos.
• 1988-2000 Varios - Polimorfismos enzimas fase I y II, y de transportadores de
membrana.
• 2000-2004 - Proyecto Genoma Humano. Mapeo de más 1.8 millones de SNP en
genoma humano.
HISTORIA
Estudia la influencia de variaciones en la secuencias de DNA y su influencia en
la respuesta a los fármacos. Estudia el efecto de la variabilidad genética de un
individuo en su respuesta a determinados fármacos.
INCLUYE:
1.- El estudio de las relaciones Farmacogenética- Farmacocinética (i.e., the
influence of the genome on the fate of the drug in the body);
2.- El estudio de las relaciones Farmacogenética-Farmacodinamia (i.e., the
influence of the genome on the molecular or cellular effects of the drug) and
3.- Farmacogenómica estudia la influencia global de los genes involucrados en
la farmacocinética y la farmacodinamia. Estudia las bases moleculares y genéticas
de las enfermedades para desarrollar nuevas vías de tratamiento.
FARMACOGENÉTICA
La variabilidad de respuesta de los pacientes ante un determinado medicamento, se debe fundamentalmente por tanto, al polimorfismo genético, que se produce por la variación en la secuencia de DNA y se define como una característica mendeliana que se expresa en la población en al menos dos fenotipos, donde ninguno de ellos es raro y, además ninguno de ellos ocurre con una frecuencia menor del 1-2 %.
LOS POLIMORFISMOS PUEDE SER DE VARIOS TIPOS: • Por la sustitución de una única base, lo que da origen a lo que se conoce como SNP (Polimorfismo de un nucleótido).
• Por inserción o deleción de una base en el DNA.
• Por la inserción o deleción de un conjunto de bases, en número de cientos a miles.
• Inserción o deleción, repetidas veces, de una o más bases, constituyendo los microsatélites.
POLIMORFISMO GENÉTICO
Absorción Concentración
del fármaco en el plasma
ESQUEMA GENERAL DE LOS PROCESOS FARMACOCINÉTICOS
Distribución Administración del fármaco
Fármaco en el sitio de acción
(tejidos)
Metabolización y
excreción
Efecto farmacológico
El complejo CYP 450 metaboliza compuestos endógenos (esteroides, ácidos grasos, prostaglandinas) y exógenos (fármacos y xenobióticos), a través de procesos de oxidación, reducción e hidroxilación. En el ser humano se han identificado mas de 21 familias de enzimas citocromales, divididas en 20 subfamilias y 57 genes. Clasificación CYP 450 1) Familia: ejemplo CYP 1 2) Subfamilia: ejemplo CYP 1A 3) Isoenzima: ejemplo CYP 1A2 Principales familias CYP 450 metabolizadoras de fármacos y otros agentes exógenos son: CYP 1, CYP 2 y CYP 3.
REACCIONES DE FASE I Convierten al fármaco original en un metabolito que puede ser farmacológicamente inactivo, menos activo o, en ocasiones, más activo que la molécula inicial. El principal complejo enzimático que participa en estas reacciones es el Citocromo P450 (más del 90% del metabolismo oxidativo).
Son reacciones de conjugación (acetilación, metilación, glucoronidación) realizadas por las transferasas, que aumentan la polaridad de sus sustratos (metabolitos intermedios de las reacciones de fase I). Las transferasas se encuentran principalmente en el Hígado.
ALGUNAS ENZIMAS QUE PARTICIPAN EN ESTA FASE SON:
REACCIONES DE FASE II
1. UDP-glucoroniltransferasas; 2. Metiltransferasas; 3. Sulfotransferasas; 4. Glutatión-S-transferasas; 5. N-acetiltransferasas
Tipos de excreción: • Excreción renal: la más importante para la eliminación de los fármacos y sus metabolitos.
• Excreción en heces: principalmente aquellas sustancias administradas por vía oral, o metabolitos excretados en la bilis y no reabsorbidos en el tracto intestinal.
• Excreción en la leche materna: se pueden producir efectos farmacológicos indeseados en el lactante.
• Excreción pulmonar: eliminación de gases y vapores anestésicos. Ocasionalmente también pequeñas cantidades de otros fármacos o metabolitos.
Los fármacos pueden ser eliminados del organismo en forma inalterada (excreción directa) o bien después de procesos de biotransformación (metabolización).
Los órganos excretores, excluído el pulmón, eliminan los compuestos polares con mayor eficiencia que las sustancias con alta liposolubilidad. Estas últimas son eliminadas fácilmente sólo después de que han sido transformadas en compuestos más polares.
EXCRECIÓN DE FARMACOS
MEDICINA PERSONALIZADA
• Currently, the FDA is requiring warning labels on 26 therapeutic compounds.
• By 2012, the FDA will require or recommend gene tests on medications, or
over 20% of the most commonly prescribed drugs.
• Physicians will be required to understand and interpret FDA Drug Labels
as they pertain to “recommended” or “required” genetic data before prescribing a
drug to an individual patient.
http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacogenetics/ucm083378.htm
Drug TherapeuticArea
Biomarker Label sections
Abacavir Antivirals HLA-B*5701 Boxed Warning, Contradindications, Warnings and Precautions, Patient Counseling Information
Boceprevir Antivirals IL28B Clinical Pharmacology
Carbamazepine Neurology HLA-B*1502 Boxed Warning, Warnings and Precautions
Peginterferon alfa-2b
Antivirals
IL28B Clinical Pharmacology
Telaprevir Antivirals IL28B Clinical Pharmacology
Warfarin Hematology CYP2C9 VKORC1
Dosage and Administration, Precautions, Clinical Pharmacology
Voriconazole Antifungals CYP2C19 Clinical Pharmacology, Drug Interactions
Tositumomab Oncology CD20 antigen Indications and Usage, Clinical Pharmacology
Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labels
Transplantation 2011;92: 1342–1347
Transplantation Proceedings, 41, 1441–1455 (2009)
Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. (2011) 7(6):731-743
P-Glicoproteína (P-gp) • Molécula No Polar constitutivamente expresada, 2 dominios transmembrana. • Participa en la absorción y distribución de los fármacos • Actúa como “Flippase” y una bomba de eflujo transmembrana dependiente de energía • Fisiología: Previene la entrada de compuestos potencialmente tóxicos desde la luz del intestino a la sangre, protegiendo organos especificos como el cerebro. • Codificada por el gen ABCB1 (Adenosine triphosphate binding cassette B1). • Mas de 50 SNP identificados asociados con cambios en la expresión y función de la proteína.
Localización: •Epitelio del tracto gastrointestinal. • Células del Canalículo biliar. • Células renales túbulo proximal. • Capilares del cerebro, testículos, ovarios promoviendo la excreción de los fármacos a la bilis y la orina. • Células pancreáticas, glándulas adrenales y linfocitos.
La subfamilia CYP3A constituye del 30 al 70% del total de CYP450 en hígado
e intestino y esta involucrada 45 a 60% metabolismo de los Xenobioticos. Los genes que codifican las isoformas de la CYP3A están localizados en el
Cromosoma 7 (7q21) En adultos las principales isoformas de la CYP3A son: • CYP3A4: Hígado, yeyuno, colon y páncreas • CYP3A5: Intestino delgado y estomago Comparten aprox. 85% de homología en AA y alta superposición de sustratos. El CYP 3A4 conforma el 30 % de todas las enzimas hepáticas aproximadamente.
CITOCROMO P 450
DROGAS INMUNOSUPRESORAS EN TX RENAL
Acido Micofenolico (MPA) es un inhibidor selectivo de la sintesis de novo de las
purinas vía inhibición de la Inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPH) . Usado
ampliamente en combinación con Inhibidores de la Calcineurina para la
prevención o tratamiento del Rechazo agudo en Tx. (mycophenolate mofetil;
MMF)
Inhibidores de la Calcineurina: Ciclosporina y Tacrolimus.
Inhibidores de la mTORs (mammalian Target Of Rapamycin inhibitors): • Sirolimus (rapamicina)
• Everolimus (40-O-(2-hydroxyethyl)-Rapamycin)
Corticoesteroides y Azatioprina
TRANSPORTE Y METABOLISMO DE CICLOSPORINA,
TACROLIMUS, SIROLIMUS Y PREDNISONA.
Epitelio intestinal
Transplantation Proceedings, 41, 1441–1455 (2009)
Hepatocito Sinusoide
Canalículo biliar
Transplantation Proceedings, 41, 1441–1455 (2009)
TRANSPORTE Y METABOLISMO DE
ACIDO MICOFENÓLICO (MPA)
Transplantation Proceedings, 41, 1441–1455 (2009)
TRANSPORTE Y METABOLISMO DE
AZATIOPRINA
Transplantation Proceedings, 41, 1441–1455 (2009)
• Genotipificación CYP3A5*1/*3 Puede ayudar a detectar pacientes en riesgo de
tener bajas concentraciones plasmáticas de Tacrolimus aunque el beneficio clínico
del Genotipo aun no esta muy claro.
CONCLUSIONES
• Genotipificación ABCB1 1236T/2677T/3435T haplotype, y tal vez de
cyclophilin A c.-11C>G SNP, podría ayudar a detectar pacientes con un elevado
riesgo de nefrotoxicidad frente a Ciclosporina y evitar este fármaco.
• Genotipificación de un par de SNPs del promotor UGT1A9 puede ayudar a
reducir la tasa de rechazo agudo en receptores de trasplante renal en el
micofenolato mofetil-, ya sea en combinación con Ciclosporina o Tacrolimus,
Micofenolato proporcionada no es con ajuste de dosis.
CONCLUSIONES
• El polimorfismo UGT1A8 * 2 está relacionada con la incidencia de diarrea en
pacientes tratados con MMF, que a su vez puede conducir a una disminución
drástica de dosis o la interrupción del tratamiento. En consecuencia, la
genotipificación de este gen podría ser útil para evitar o bien administrar MMF
en UGT1A8 * 2 vehículos o para combinar con MMF con ciclosporina o
tacrolimus en lugar de ImTORs en estos pacientes, ya que este fármaco tiene al
parecer un efecto protector contra la diarrea inducida por el micofenolato.
• El SNP rs2278294 IMPDH I, y posiblemente también el SNP rs2278293, se
asocia significativamente con una menor tasa de rechazo agudo y una mayor
incidencia de leucopenia, lo que podría ser utilizado para seleccionar una dosis
de MMF inferior o dirigirse a una menor exposición al MPA en los portadores de
cualquiera de estos SNPs.
CONCLUSIONES
• La influencia de los polimorfismos de las proteínas de la vía de la Calcineurina y
sus posibles efectos sobre la eficacia de la Ciclosporina o Tacrolimus no se han
investigado hasta ahora.
• La influencia de los polimorfismos de las proteínas de la vía mTOR sobre la
eficacia de Sirolimus o Everolimus o incluso de los polimorfismos de la
CYP3A5, que afecta fuertemente a la farmacocinética de Sirolimus, aún no se
ha investigado .
“La medicina personalizada: Sueño difícil de
alcanzar o Inminente realidad?”
R: AMBOS