Post on 14-Oct-2020
Futuro del tratamiento en Cáncer de Pulmón
Dr. Carlos Camps
AACR 2019
Evolución de la mortalidad por cáncer de pulmón (2003-2018). Fuente: INE
Oncologia Molecular NGS y BL.
Complejidad Cáncer Pulmon
Heterogeneidad y Clonalidad
Un mundo de Correlaciones
Conclusiones
Jordan et al. Cancer Discovery 2017
B-RAF + MEK inhibitor in NSCLC
(V600E BRAF mutation) Lancet Oncol 2017
ALK inhibitor in NSCLC
(ALK rearrangment) NEJM 2010
EGFR inhibitor in NSCLC (EGFR mutation) Lancet Oncol 2012
ROS1 inhibitor in NSCLC(ROS1 rearrangment) NEJM 2014
*
*
Nonsmoker
Smoker, ≤ 40
pack years
Smoker, > 40
pack years
*
*
* ~4% NSCLC
~11% NSCLC ~1-2% NSCLC
~2% NSCLC~2% NSCLC
RET inhibitor in NSCLC
(RET fusions) Drilon ASCO 2018
~1-2% NSCLC
NTRK inhibitor in NSCLC
(NTRK rearrangment) Drilon NEJM 2018
~0.1-3% NSCLC
Mecanismos resistencia
Biomarkers: discovery and validationBiomarkers: discovery and validationBiomarkers: discovery and validation
(*) meetings /month
Molecular tumor board (*)TRANSLATION TO CLINICS
9
• 85 years old woman
• Never smoker
• ADC IIIB unresectable
• No tissue available
CASE: EGFR mut+: Unavailable tissue
Jantus & Camps Lab, 2018
Gen Posición MAF(%)
EGFR p.L858R 6.49
BRAF p.L597R 0.32
IVMtx.
HepáticaÓseas
EGFR mut+L858R
Progresión
69 years old Never smokerADC (stage IV)
10/17
0.821 %
12/17
Gefitinib
ND
02/18
0.021 %
L858R MAF (%)
04/18
T790M MAF (%)
05/18
EGFR mut+L858R
T790M ->ND(RT-PCR)
MUESTRA NO VALORABLE
Carbo/Pemetrexed
06/18
0.450 %
0.121 %
01/19
1.872 %
AMPLIF. HER2
Recomendación: EECC
Molecular Tumor Board
CASE : EGFR mut+: T790M NEGATIVE
Beaming Del.747_750A
Beaming T790M
qPCR Del.747_750A
qPCR T790M
0
2
4
6
8
10
1-4
-15
1-5
-15
1-6
-15
1-7
-15
1-8
-15
1-9
-15
1-1
0-1
5
1-1
1-1
5
1-1
2-1
5
1-1
-16
1-2
-16
1-3
-16
1-4
-16
1-5
-16
1-6
-16
1-7
-16
1-8
-16
1-9
-16
1-1
0-1
6
1-1
1-1
6
1-1
2-1
6
1-1
-17
1-2
-17
1-3
-17
1-4
-17
1-5
-17
1-6
-17
1-7
-17
1-8
-17
1-9
-17
Beaming Del.747_750A Beaming T790M qPCR Del.747_750A qPCR T790M
Mu
tan
t Fr
acti
on
%m
uta
nt
alle
le
CASE 1: EGFR mut +
3rd generation EGFR-TKI1st generation EGFR-TKI
20 wk
Detection methods of ctDNA: BEAMING vs. qPCR
Antigen presentation and genomic correlates of response to immune
checkpoint blockade
Keenan T, Nature Med 2019
After 2225 assays, with more than400.000 patients treated with anti-PD1 / PDL1 in clinical trials we don’t reallyunderstand who responds
LT OS & Impact of Early Response/Disease Control With Nivolumab in 2L+ NSCLC
14
163 73105 52 38 27 1518 12 9 5 0
PD-L1 expression < 1%
100
0
40
60
80
20
Months
153 5095 31 20 13 910 6 3 1 0
OS
(%
)
0 126 18 24 30 4236 48 54 60 66
34%
13%
7%4%9%
12%
45%
24%
Nivolumab
Docetaxel
No. at risk
Nivolumab
Docetaxel
PD-L1 expression ≥ 1%
Months
Nivolumab
Docetaxel
OS
(%
)
100
0
40
60
80
20
0 126 18 24 30 4236 48 54 60 66
34%
15%10%
21%
4%
20%
54%
32%
185 99123 76 58 42 3638 33 20 4 0
179 61112 36 27 23 1017 8 5 0 0
No. at risk
Nivolumab
Docetaxel
OS with nivolumab vs docetaxel by tumor PD-L1 expression in CheckMate 017/ 057a
Nivolumab(n = 185)
Docetaxel(n = 179)
Median OS(95% CI), mo
13.4
(10.0, 17.7)
8.5
(7.0, 9.3)
Nivolumab(n = 163)
Docetaxel(n = 153)
Median OS(95% CI), mo
9.7
(7.6 13.3)
7.8
(6.7, 10.5)
aIn all randomized patients from CheckMate 017 and 057 with evaluable PD-L1 expression.
Categorical versus continuous biological variables as predictive biomarkers of therapeutic benefit
Nature Rev. https://doi.org/10.1038/ s41571-019-0173-9
Biomarkers: discovery and validationBiomarkers: discovery and validationBiomarkers: discovery and validation
(*) meetings /month
Molecular tumor board (*)TRANSLATION TO CLINICS
Retos en la Medicina de Precisión
• Dificultades en el acceso a la tecnología diagnóstica
• Variabilidad en las técnicas empleadas
• NGS y Biopsia Liquida en la práctica asistencial
• Encarecimiento del gasto farmacéutico
• Irrupción de la inmunoterapia
• Retos diseño Ecs
• Nuevas herramientas Bioestadisticas
Desde una perspectiva individual del paciente, la tendencia es "más es mejor" y "qué más se puede hacer" para ayudarle a vivir más tiempo¿Cómo pueden las instituciones colaborar mejor con la industria para mejorar resultados para los pacientes?
Una llamada a la PrudenciaLa medicina de precisión genera expectativas considerables. Con la expansión de las pruebas moleculares disponibles, los pacientes acuden a la clínica con preguntas sobre su utilidad. (Andrew Devis. ASCO educational book 2018)
Es posible hacerlo? AL MENOS 6 CONDICIONES
PRUEBAS Precio SVSBroncoscopia con toma de biopsia 220
Ecobroncoscopia (EBUS) 425
Tóraco-abdómino-pélvico 560
Tomografía de positrones (PET-TC557
La 5ª y la 6ª Condición: Comité Molecular Tumores / Bioinformática
Frecuencia 3 sesiones/mes
PRESENTACION DE CASOS-Breve resumen HC-Tratamientos previos -Muestra analizada (tejido, sangre) -> si necesaria nueva biopsia -> coordinar-Enfermedad medible-Monitorización tratamiento
RECOMENDACIONES- Tratamiento estándar- EECC- Tratamiento off label
dPCR
• Diagnóstico molecular + completo• Tiempos• Calidad
• Preservación de muestras• Integración de datos / Bases datos• Almacenamiento datos• Ensayos Clínicos
No esperes a estar preparado para dar un paso adelante. Da un paso adelante y empezarás a estar preparado
High-Throughput Genomics. MOSCATO 01 Trial
Massard (Soria) Cancer Discov. 2017 Jun;7(6):586-.
Mc Granahan and Swanton Cell 2016; 168:615
high-throughput genomics could improve outcomes in a subset of patients with hard-to-treat cancers. Although these results
are encouraging, only 7% of the successfully screened patients benefited from this approach
Oncologia Molecular NGS y BL.
Complejidad Cáncer Pulmon
Heterogeneidad y Clonalidad
Un mundo de Correlaciones
Conclusiones
Clinical implications of genomic alterations in NSCLCNEJM 374;19 nejm.org May 12, 2016
NEJM 374;19 nejm.org May 12, 2016
Oncologia Molecular NGS y BL.
Complejidad Cáncer Pulmon
Heterogeneidad y Clonalidad
Un mundo de Correlaciones
Conclusiones
Cambios en el Paradigma oncológico
Fred Hirch generous gift Heterogeneous
Homogeneous
At least 50.0% of the segments within a core were negative.S.Nakamura et al. Plos One 2017
FUTURE RESEARCH DIRECTIONS FOR ASSESSING HETEROGENEITY: FRACTALS AND CHAOS
Heterogeneous microenvironment of lung cancer
Malanchi AACR 2019
Piotroska Z et al. IASLC. Toronto 2018
Las clonas con T790M que aparecen
durante la terapia con TKI siguen un
modelo evolutivo adaptativo /
Darwiniano pero con un “Fitness
evolutivo bajo/no agresivo”
Davis A. Biochim Biophys Acta. 2017 April ; 1867(2): 151–161.
HCC827 cells
HCC4006 cells
PC9 cells
acquired resistance to EGFR-TKIs via MET gene amplification asFavorite mechanism
acquired resistance to EGFR-TKIs via EMT asFavorite mechanism
acquired resistance to EGFR-TKIs via T790M
Treatment with 1º -2º
TKI generation + Inh Met
Evolutive fitness
Treatment with 1º -2º
TKI generation + Inh TGFBETA
Treatment with OSIMERTINIB
100% RESISTANCE
MECHANISM T790M
100% RESISTANCE
MECHANISM T790M
65% has one or more putative resistance mechanismsChabon et al Nat Commun. 2016 Jun 10;7:11815Suda k. Expert Review of Anticancer Therapy 2017
Tratamientos más potentes pueden inducir un fitnessevolutivo más agresivo :
aunque mejoran PFS, podrían condicionar peor OS
Oncologia Molecular NGS y BL.
Complejidad Cáncer Pulmon
Heterogeneidad y Clonalidad
Un mundo de Correlaciones
Conclusiones
Immunological effects of anticancer therapy
Galucci L, Cancer Immunol Res; 4(11) November 2016
Drives y ICP
Clin Cancer Res; 1–2. 2018
The biological background underlying immuno-targeted combinations in oncogene addicted non-small cell lung cancer.
Transl Cancer Res 2019;8(Suppl 1):S55-S63
Co-occurring genetics alterations
Blakely, Nat Genet 2017
Frequency of RAS mutation subtypes: KRAS, NRAS, HRAS
EBioMedicine, https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.02.049
JTO, 2019, 14: 606-
Oncologia Molecular NGS y BL.
Complejidad Cáncer Pulmon
Heterogeneidad y Clonalidad
Un mundo de Correlaciones
Conclusiones
Reto Final: Resultados en clínica
Modelotradicional estaEXHAUSTO y no
sirve
• Cooperación con Mayúsculas
• Equipos Expertos Multidisciplinares. Datos vida Real
• Tecnología – Bioinformática. Programas de Calidad.
• Nuevos actores : biólogos, bioinformáticos, biotecnólogos…….
• Un mundo lleno preguntas aún sin respuestas
Alguna pregunta… ?
One person can make a difference,
and everyone should try.
John F Kennedy 1917-1963
The ones who are crazy enough to think they can
change the world, are the ones who do.
Steve Jobs 1955-2001