Post on 09-Jan-2015
HEMOSTASIA
Dr. Luis A. Mora B.Cátedra de BioquímicaUCIMED
HEMOSTASIA
Definición:
Conjunto de mecanismos y
procesos que mantienen la fluidez de la
sangre y la integridad vascular.
Algunas características de la hemostasia
Propiedades:•Mecanismo de defensa•Inactivo en condiciones normales•Constituido por:
Proenzimas o zimógenos (proteasas)ProcofactoresProt. reguladoras
Características de las enzimas de la hemostasia:•Actúan en la sangre•Requieren regulación y control precisos•Formadas por dominios catalíticos del tipo:
COOH y NH2-terminalesEGFKringleÁcido carboxiglutámico y fibronectina
Algunas características de la hemostasia
Mecanismos:•Contracción muscular•Presión hística (tisular)•Funciones celulares•Funciones plasmáticas
Factores indirectos:•Sistemas enzimáticos:
ComplementoQuinina-calicreínaRenina-angiotensina
•Factores reológicos•Interacción intercelular
Fases de la hemostasia
Fase vascular
Fase plaquetaria
Fase de los factores de la coagulación
Fase del sistema fibrinolítico
Fase vascular
Aportes del endotelio al subendotelio:ColágenoMembrana basalMicrofibrillasMucopolisacáridosElastinas y fibronectinas
Aportes del endotelio a la sangre:Prostaciclina
Factor tisular ( Factor III ) Factor von Willebrand ( FvW ) Antitrombina (AT) Trombomodulina Activador tisular del plasminógeno( tPA) Óxido nítrico y endotelinas.
Fase vascular
Función del endotelio
CÉLULA ENDOTELIAL
SUPERFICIE PLAQUETARIA
PCa
PS
TROMBINA
PC
FV y FVIII INACTIVADOS
INACTIVA AL INHIBIDOR DEL
tPA
TROMBOMODULINAVa
VIIIa
núcleo
Integración de las fases de la hemostasia
Características de las plaquetas:Unidad principal: Plaquetas o trombocitos
discos redondos u ovalados. 2-4 micras de diámetro. normal en sangre périférica: 200-400.000 /ul. se producen en médula ósea ( megacariocitos ) por
estimulación de agentes humorales ( actividad de trombopoyetina): IL-6, IL 3 y GM-CSF. fragmentación citoplasmática.
vida media: 8-12 días.Constituyentes de las plaquetas:
Actina, miosina y trombosteninaCalcio iónico Sistemas enzimáticos ATP y ADP
prostaglandinas (tromboxano A2)
Fase plaquetaria
Fase plaquetaria
Fosfolípidos plaquetarios
Gránulos específicos, factores de crecimiento, fibronectina, factor V, factor vW, fibrinógeno, tromboglobulina, antagonistas de la heparina (PF4), trombospondina
Gránulos densos: ADP, Ca2+, serotonina
Sistema de túbulos densos
Membrana plasmática
glucógeno glicocálix
Filamentos submembranosos (proteínas contráctiles)
Sistema abierto de canales
mitocondria
Ultraestructura plaquetaria
Receptores glicoproteicos plaquetarios reaccionan con:
a) Agentes agregantes
b) Inhibidores
c) Factores de la coagulación.
Glicoproteína Ia : adhesión al colágeno.
Glicoproteína Ib : unión de plaquetas al FvW (Síndrome de Bernard-Soulier)
Glicoproteínas IIb/IIIa: unión de plaquetas al FvW (Trombastenia de Glanzman)
Fase plaquetaria
Fase plaquetaria
Subendotelio
Colágeno
Endotelio
Complejo GpIIb-IIIa
Fibrinógeno
GpIb Factor de von WillebrandPlaqueta
Plaqueta
Plaqueta
Plaqueta
GpIa
Colágeno
Vaso sanguíneo
Fase plaquetaria
Factor von Willebrand
Fase plaquetaria
Características del Factor von Willebrand
• Glicoproteína que forma complejo con Factor VIII
• Sintetizado en células endoteliales y megacariocitos
• PM 500 – 12.000 kDA
• Control genético en cromosoma 12
• Se une a receptores plaquetarios GPIb y GPIIb-IIIa
• Almacenamiento en : compartimento plaquetario ( gránulos
alfa) y vascular ( cuerpos de Weibel-Palade ).
Fase plaquetaria
Fosfolípidos
Ácido araquidónico Endoperóxidos(PGG2 y PGH2)
Fosfolipasa
Tromboxano A2
Agregación
(-) Aspirina
Ciclo-oxigenasa
Tromboxano sintetasa
Prostaciclina (+)
(-) Sulfinpirazona
Plaqueta
ATP
AMPc (-)
AMPCa+2
Dipiramidazole (-)
Célula endotelialProstaciclina sintetasa
(+) Adenilato ciclasa(-) Fosfodiesterasa
Fase de los factores de la coagulaciónCascada de la coagulación
Fase plaquetaria
Etapas de la fase plaquetaria:
1) Adhesión
2) Agregación
3) Liberación
4) Retracción del coágulo
Fase plaquetaria
Fase de los factores
de la Coagulación
Fase de los factores de la coagulaciónFase de los factores de la coagulación
Etapas del mecanismo:
• Formación de tromboplastina
• Formación de trombina
• Formación de fibrina
• Lisis del coágulo de fibrina
Fase de los factores de la coagulaciónCascada de la coagulación
Fase de los factores de la coagulación
Fase de los factores de la coagulación
Factor IIProtrombina
Biosíntesis: Hígado, Vitamina K dependiente.PM: 70,000 daltons.Concentración Plasmática : 100 mg/L.Vida media In Vivo: 100 horas.Patología: Hipoprotrombinemia, autosómica recesiva.
FactorII
Factor IIa(Trombina)
AnticoagulanteInhibición
Fosfolípidos(Factor 3
plaquetario)
Activación
Procoagulante
Factor Va Factor
Xa
Ca++
*o Cofactor II de Heparina.
Complejo Protrombinasa
FactorIIa
Anti-
thrombina
III
Heparina
Anti-thrombina
IIIHeparina*
Fragmentos de activación
Factor VProacelerina, Factor Lábil
Biosíntesis: Hígado, megacariocitos.PM: 330,000 daltons.Concentración en Plasma: 5-12 mg/L.Vida media In Vivo : 25 horas.Patología: Parahemofilia, autosómica recesiva.
FactorIIa
FactorV
ProteínaC Activada
ProteínaSFosfolípidos
(Factor 3 plaquetario)
FragmentosInactivos
Ca++
Factor
Va
Complejo Proteína C
Activación
Procoagulante
AnticoagulanteInhibición
Factor VIIIFactor Anti-hemofílico
Biosíntesis: Hígado, endotelio; Factor VIII Related Antigen, megacariocitos.PM (FVIII + vWF): 1.2-2 million daltonsConcentración Plasmática: 7 mg/L (vWF)Vida media In vivo: 10 horas (Factor VIII)Patología: Factor VIII-Hemofiia A, recesiva ligada al X. Enfermedad de von Willebrand, autosómica dominante.
FactorIIa
FactorVIII
ProteínaC
Activada
ProteínaSFosfolípidos
(Factor 3 plaquetario)
FragmentosInactivos
Ca++
FactorVIIIa
Complejo Proteína C
Activación
Procoagulante
AnticoagulantInhibición
FactorXa
ó
Fase de los factores de la coagulación
Fase de los factores de la coagulación
Clases funcionales Factores
1- Zimógenos II, VII, IX, X XI, XII
2- Cofactores III, V, VIII, KAPM
3- Fibrinógeno I
4- Inhibidores AT III, Prot. C, Prot. S
5- Factores de contacto XI, XII, Kalicreína
Activación de los factores de contactoIn vivo In vitro
Colágeno vidrioPiel celitaEstearato caolínÁcido úrico BaCo3
asbesto
Fase de los factores de la coagulación
Ubicación Factores
1- Suero y plasma VII, IX, X, XI, XII
2- Plasma (no en el suero) I, II, V, VIII
Factores Vitamina K dependientesII, VII, IX, X, Prot. C, Prot. S
No se adsorben con BaSO4
I, V, VIII, XI, XII
Factores lábilesV, VIII
Fase de los factores de la coagulación
Precursores de los factores II, VII. IX, X, prot. C y prot. S (PIVKA)
Ác. Glutámico (glu)
Formas completas de los factores II, VII. IX, X, prot. C y prot. S
Ác. Glutámico gamma carboxilado (gla)
Epóxido de Vitamina K
Fosfolípidos plaquetarios
se une a
Vitamina K
Warfarina inhibe
la reductasa
Fase de los factores de la coagulación
-OOC
CH CH2
CH CH2
CH
CH
CO
CO
NH
COO -
COO-
Ca+2
-OOC
NH
Parte externa de lamembrana plaquetaria
Gla
Gla
Fase de los factores de la coagulación
Amplificación de la cascada enzimática:
Iniciación Amplificación(ganancia por minuto)
E0
Z1 E1
Z2 E2
Precursores ProductosEj. Fibrinógeno ej. fibrina
103
106
109
Fase de los factores de la coagulaciónCascada de la coagulación
Fase de los factores de la coagulación
Acción de la trombina sobre el fibrinógeno
Fase de los factores de la coagulación
Polimerización de los monómeros de fibrina
Fase de los factores de la coagulación
Polimerización de los monómeros de fibrina
Fase de los factores de la coagulación
Acción de las proteasas de serina
Fase de los factores de la coagulaciónCascada de la coagulación
Cascada de la coagulación (mecanismos de retroalimentación)
Fase de los factores de la coagulación
Pruebas relacionadas
X
VIII
IX
XI
XII
VII
II
Va
Xa
V
IITrombina
Fibrinógeno
Fibrina
Fibrina estabilizada
Factor tisularTTPa
Control de trata-miento con cumarínicos
Control de trata- miento con heparina
TP
XIII
Vía intrínseca Vía extrínseca
+
Muchas gracias
Fase fibrinolítica
Estructura del fibrinógeno
Fase fibrinolítica
Fase fibrinolítica
Fase fibrinolítica
CÉLULA ENDOTELIAL
SUPERFICIE PLAQUETARIA
PCa
PS
TROMBINA
PC
FV y FVIII INACTIVADOS
INACTIVA AL INHIBIDOR DEL
tPA
TROMBOMODULINAVa
VIIIa
núcleo
Integración de las fases de la hemostasia
Bernard GR et al, NEJM 2001; 344: 699-709
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
Defectos vasculares:Telangiectasia hemorrágica hereditaria (ovillos de capilares)Síndrome de Ehlers-Danlos (alteración del colágeno)Sangrado fácilPúrpura senilPúrpura asociada con infeccionesSíndrome de Henoch-Schönlein (reac. de hipersensibilidad)EscorbutoPúrpura esteroidal
Defectos plaquetarios:Cuantitativos: Trombocitopenia (PTI)Cualitativos: desorden en la función (EvW, Bernard-Soulier, Glanzman)
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
HemofiliaHemofiliaFactor deficiente Nombre Herencia
VIII
IX
XI
A
B
C
Recesiva ligada al crom. X
Recesiva ligada al crom. X
Autosómica dominante
Hemofilia adquirida:
Anticuerpos anti Factor VIII
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
Terapia: crioprecipitados, concentrados de factores, DDAVP
Portadora Sana Sano Hemofílico
xx xy
25 % mujer sana25 % mujer portadora25 % hombre sano25 % hombre hemofílico
50 % mujer portadora50 % hombre sano
xyxx
25 % mujer hemofílica25 % mujer portadora25 % hombre sano25 % hombre hemofílicoxy xx
Transmisión de la hemofilia
Clínica de hemofiliaProblemas hemorrágicos
Por ligadura de cordón Por traumas Circuncisión
Tipos de hemofilia•Grave < 1% del factor
•Moderada >1 – 5 % del factor
•Leve >5 – 25 % del factor
Hemorragias espontáneasHemartrosisArtropatías
Pocas hemorragiasHemartrosis y artropatíasson poco frecuentes (raras)
Traumáticas
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
Desórdenes adquiridos de la coagulación
•Deficiencia de factores Vit. K dependientesEnf. hemorrágica del recién nacidoObstrucción biliarMala absorción de Vit. KTratamiento con antagonistas de Vit. K
•Enf. hepática
•Coagulación intravascular diseminada (CID)
•Inhibición de la coagulaciónEspecíficos (Anticuerpos anti FVIII)Inespecíficos (LES)
•Misceláneos (terapias, prod. de prot. M, sínd. transfusión masiva)
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
Causas de Coagulación Intravascular Diseminada (CID)Infecciones
Septicemia por Gram neg., y Meningococcus sp Clostridium welchii, Malaria falciparum severa e inf. Viral.
MalignidadAdenocarcinoma productor de mucina y LPA
Complicaciones obstétricasEmbolia del fluído amniótico, placenta previa, eclampsia
Reacciones de hipersensibilidadAnafilaxis y transfusiones sanguíneas incompatibles
Daño tisular extensoPor cirugía o trauma
MisceláneosFallo hepático, venenos de serpiente, quemaduras, hipotermia,
hipoxia, malformaciones vasculares
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
CID
Trombo: masa sólida o tapón formado en la circulación a partir de componentes sanguíneos.
Trombosis-Significado clínico: izquemia o embolización. -Arterial: reacción y acumulación plaquetaria por daño de
la pared vascular.Ateroesclerosis de la pared arterialRuptura de placaActivación plaquetariaFlujo sanguíneo reducidoPequeños émbolos de plaquetas y fibrinaDeposición plaquetaria y formación de trombos
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
-Venosa: generación de trombina en áreas de flujo sanguíneo enlentecido y sangre coagulada
Liberac. de factor tisularEstasisNo daño pared vascularActivación plaquetaria secundaria.
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
Factores de riesgo en trombosis arterial (ateroesclerosis)•Historia familiar positiva•Sexo masculino•Hiperlipidemia•Hipertensión•Diabetes mellitus•Gota•Policitemia•Fumado•Anormalidades del ECG•Factor VII aumentado•Fibrinógeno aumentado
Factores de riesgo en trombosis venosa:•Relacionados con anormalidades en la coagulaciónDesórdenes hemostáticos hereditarios : (Requieren warfarina de por vida)
Deficiencia de Antitrombina III Deficiencia de Proteína C Deficiencia de Proteína S Fibrinógeno anormal Plasminógeno anormalDesórdenes hemostáticos heredados o adquiridos: Niveles elevados de factor VII Niveles elevados de fibrinógenoConcentrados de factor IXAnticoagulante lúpico
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
Terapia con estrógenosEmbarazo y puerperio.Cirugía ( abdominal y de cadera )Trauma mayorMalignidadInfarto de miocardio
•Relacionados con estasisFallo cardíacoInfartoInmovilidad prolongadaObstrucción pélvicaSíndrome nefróticoDeshidrataciónHiperviscosidadVenas varicosas
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
•Relacionados con factores desconocidos
Edad
Obesidad
Sepsis
HPN
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
Terapia anticoagulante (heparina)
Precursores de los factores II, VII. IX, X, prot. C y prot. S (PIVKA)
Ác. Glutámico (glu)
Formas completas de los factores II, VII. IX, X, prot. C y prot. S
Ác. Glutámico gamma carboxilado (gla)
Epóxido de Vitamina K
Fosfolípidos plaquetarios
se une a
Vitamina K
Warfarina inhibe
la reductasa
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulaciónTerapia anticoagulante (cumarínicos)
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación