HERENCIA MONOGÉNICA

O MENDELIANA

IPNESM

Gutiérrez Rocha María IsabelLorenzo Vara DianaMendoza Campos ItzelPanamá Hernández Mariana

17 Agosto de 2011

HERENCIA MONOGÉNICA O MENDELIANA

Los rasgos monogénicos causados por las mutaciones en los genes del genoma nuclear se denominan: MENDELIANOS.

Enfermedades autosómicas dominantesEnfermedades autosómicas recesivasEnfermedades ligadas al cromosoma X

Victor A. McKusick Creador de la referencia clásica Herencia Mendeliana en el Hombre (Mendelian Inheritance in Man) habla sobre las enfermedades monogénicas conocidas hasta el momento.

OMIM (online version of Mendelian Inheritance in Man)National Library of Medicine.

MEDLINE

OMIM3, 917

enfermedades con patrones

mendelianos

3, 310 (84%)Mutaciones en 1.990 genes.Mutaciones diferentes en un

mismo gen dan enfermedades distintas .

16%Trastornos de

herencia claramente mendeliana , pero se desconocen genes

responsables.

25, 000 Genes humanos

8%Ya ha sido implicado

directamente en enfermedades

genéticas

Trastornos monogénicos

Principalmente en edad

pediátrica.

Menos del 10%

después de la

pubertad.

1% al final del periodo

reproductivo.

Individualmente son raros, pero en conjunto son responsables de una porción significativa de enfermedades y fallecimientos infantiles.

Enfermedades Autosómicas Dominantes

Si una enfermedad es autosómica

dominante, quiere decir que la persona

sólo necesita recibir el gen anormal de uno de los padres para

heredar la enfermedad.

En el caso de genes autosómicos

dominantes, un solo gen anormal en uno de los cromosomas

autosómicos de cualquiera de los

padres puede causar la enfermedad, aunque el gen

paralelo del otro padre sea normal.

Según este esquema de herencia, uno de los padres tendrá la enfermedad, ya que es dominante, y esa

persona se llama PORTADOR. Sólo se necesita que uno de los padres sea portador para que el niño

herede la enfermedad.

Tiene que cumplir cinco criterios para que sea una enfermedad transmitida por los

autosomas y se comporte de forma dominante:

1.- Que el carácter aparezca en cada generación.

2.- Ambos sexos se afectan por igual

3.- Ambos sexos transmiten la enfermedad

4.- La persona que no porta la alteración genética, no transmiten el carácter.

5.- La persona afectada trasmite por término medio a la mitad de su descendencia.

Estas enfermedades son consecuencia de mutaciones en proteínas que

funcionan como receptores o ligandos o que participan en el mantenimiento de la

integridad celular o textura celular.

Los síntomas usualmente aparecen tardíamente en el adulto

La frecuencia de alteraciones dominantes en la actualidad disminuye porque las

familias son más reducidas. Cuantos menos hijos menos probabilidades.

Si los padres no están afectados la causa es una mutación en óvulo o esperma

(padres viejos)

El fenotipo varía según el grado de penetrancia (porcentaje de expresión en la

población) y expresividad variable (expresión diferente en cada individuo)

Los individuos que son homocigotos para alelos presentan un mayor grado de

expresividad o penetrancia de los caracteres.

Mecanismos de Enfermedad

Frecuentemente corresponden a mutaciones con ganancia de función (de modo que el alelo mutado no es inactivo sino que posee una nueva función

que provoca el desarrollo de la enfermedad) o por pérdida de función del alelo mutado con efecto de dosis génica también conocido como

haploinsuficiencia.

Fenómeno por el cual algunos genes expresan

un fenotipo anormal,

cuando no se encuentran en la dosis génica

adecuada.

En este caso, la cantidad de producto de un gen no es suficiente para que el metabolismo sea el normal. Quizás la enzima producida sea la responsable de regular la velocidad del paso limitante en una reacción de una ruta metabólica.

Ciertas enzimas tiene una estructura multimérica (compuesta por varias

unidades) y la inserción de un componente defectuoso

dentro de esa estructura puede destruir la actividad

de todo el complejo. El producto de un gen

defectuoso, entonces, interfiere con la acción del alelo normal. Ejemplos de

este efecto son las mutaciones que causan la osteogénesis imperfecta y ciertos tumores intestinales

Heterogeneidad genética• Heterogeneidad alélica: designa la presencia de

distintas mutaciones en un mismo locus (gen). Cada mutación puede comportar una clínica distinta (expresividad variable) o una probabilidad distinta de que conduzca a la aparición de la enfermedad (penetrancia variable). En algunos casos la presencia de mutaciones distintas en un mismo gen puede incluso conducir a la aparición de enfermedades distintas.

• Ejemplo: mutaciones CFTR pueden hacer que los pacientes sufran la forma clásica de fibrosis quística, con insuficiencia pancreática, enfermedad pulmonar grave y progresiva, y ausencia congénita de los conductos deferentes en los hombres, mientras que los pacientes portadores de otros alelos mutantes pueden manifestar la afectación pulmonar pero con una función pancreática normal, y otros pueden presentar únicamente las alteraciones correspondientes al tracto reproductor masculino.

• Heterogeneidad de locus ( o no alélica): • Designa la presencia de mutaciones en distintos

genes con la característica de que todas ellas conducen a la aparición de la misma enfermedad. El resultado puede ser la existencia de formas autosómicas dominantes, autosómicas recesivas, o ligadas al X.

Heterogeneidad fenotípica o clínica• Asociación de mas de un fenotipo con

mutaciones en un solo locus

• Ejemplo: mutaciones con pérdida de función el gen RET, que codifica un receptor tipo tirosincinasa, pueden dar lugar a una falta de desarrollo de los ganglios nerviosos colónicos que se transmite de manera dominante, con aparición de un trastorno de la motilidad colónica y de un estreñimiento crónico y grave enfermedad de Hirschsprung

• Otras mutaciones en el mismo gen pueden dar lugar a una función excesiva y no regulada de la cinasa, con aparición de tumores malignos de herencia dominante en las glándulas tiroides y suprarrenales. Neoplasia endocrina múltiple tipos 2A y 2B.

Expresividad variable

• La expresividad es la gravedad de la expresión del fenotipo en individuos que presentan el mismo genotipo causante de la enfermedad

• Cuando la gravedad de la enfermedad varía entre las personas que tienen el mismo genotipo, se dice que el fenotipo tiene expresividad variable.

• Ejemplo: neurofibromatosis

Penetrancia

• Es la probabilidad de que un gen tenga alguna expresión fenotípica.

100% Menor de 100%

Penetrancia completa

Penetrancia reducida o incompleta

• La penetrancia es un concepto de todo o nada. • Es el porcentaje de personas con un genotipo de

predisposición que sufre realmente la enfermedad, al menos en un cierto grado.

• Ejemplo: la mutación responsable del síndrome de cromosoma X-frágil tiene una penetrancia aproximada del 80% en varones, y del 20-30% en mujeres.

Pleiotropismo

• Cuando un gen ( o un par de homólogos) produce efectos fenotípicos diverso, como afección de varios sistemas u órganos y aparición de diferentes signos y síntomas

Acondroplasia

Causa más frecuente de enanismo.

Causada por la existencia de una mutación en FGFR3.

Afecta a todos los grupos étnicos.

• La mutación de FGFR3 causan su activación independientemente del ligando.

Inhibe la producción de condrocitos en la placa de

crecimiento = acortamiento de los huesos

La guanina en la posición 1138 en el gen FGFR3 es uno de los

nucleótidos + mutables

Neurofibromatosis tipo 1

• Mutación en el gen NF1.

• Codifica la neurofibromina, proteína que se expresa en todos los tejidos.

• Trastorno multisistémico con anomalías neurológicas, multiesqueléticas, oftalmológicas y dermatológicas.

Síndrome de Marfan

• Mutación en el gen fibrilina 1 que codifica a la glucoproteína fibrilina 1 que forma las microfibrillas en tejidos elásticos, no elásticos y adventicia de la aorta.

• Anomalías esqueléticas.

• Anomalías cardiovasculares.

• Anomalías dérmicas.

• Anomalías pulmonares.

Esclerosis tuberosa

• Alteraciones cromosómicas en cromosoma 9, 11, 16.

• Puede afectar corazón, ojos y riñón.

Osteogénesis imperfecta • anormalidad en la

formación de colágeno tipo 1 (4) ; este defecto produce una debilidad y fragilidad ósea.

radica en la mutación de los genes que codifican la producción tanto cualitativa como cuantitativa de las fibras del colágeno (genes col1 Al y col1 A2).

V. Consejo genético de las enfermedades autosómicas

dominantes

Respetar el principio de autonomía de decisión del paciente.

La metodología básica consiste en tres puntos fundamentales: 1)Realización del árbol genealógico familiar2)Conocimiento de las reglas elementales del cálculo de probabilidades3) conocimiento de los mecanismos básicos de la herencia mendeliana (autosómico recesiva, autosómico dominante y ligada a X).

En las enfermedades autosómico dominantes, el heterocigoto padece la enfermedad y

también la transmite a su descendencia con un riesgo de recurrencia del 50%.

Tomar en cuenta:Penetrancia incompleta Expresividad variableNueva mutaciónMosaicismos germinales

Nula probabilidad de que se de una enfermedad por el carácter

dominante.

Diagnóstico prenatal.

Interrupción voluntaria del embarazo.

Diagnóstico genético preimplantación.

Fecundación in vitro. Seleccionar embriones carentes de alteración genética específica.