Herramientas de Diagnóstico en Herramientas de Diagnóstico en Genética MédicaGenética Médica

Dr. Víctor Raggio

Materno Infantil 2011

¿QUÉ ES LO QUE SE PUEDE DIAGNOSTICAR?

MutacionesMutaciones

– Cromosómicas

– Genéticas o puntuales

– Dinámicas

– Del ADN mitocondrial

– Microdelecciones o microduplicaciones

Consecuencias de las mutacionesConsecuencias de las mutaciones

– A nivel molecular• alteraciones de la expresión génica (ej. Enfermedad de

Friedreich)• alteraciones proteicas (ej. Anemia Falciforme)

– A nivel de fenotipos intermedios• alteraciones funcionales (ej. Sd. QT largo congénito, Test del

sudor para FQ)• alteraciones del metabolismo (ej. EIM)• alteraciones histológicas (ej. Miocardiopatías Hipertróficas,

Distrofias Musculares)

– A nivel clínico• Sds. clínicos característicos (ej. Sd. de Down)

Orientación al diagnósticaOrientación al diagnóstica

• Cromosomopatías:– Hipocrecimiento– Retardo del desarrollo /

RM– Dismorfias /

malformaciones

• Mutaciones puntuales:– Ej.: Acondroplasia

• Enfermedades mitocondriales:– Encefalomiopatías

TÉCNICAS DIAGNOSTICAS EN GENÉTICA

Genética ClínicaGenética Clínica

• Síndromes genéticos (diagnóstico clínico)

• Modo de herencia

• Estudio familiar

• Genética de Poblaciones

• Previo al asesoramiento genético

Exámenes complementariosExámenes complementarios

• Extendido de sangre periférica (EIM)

• Fondo de ojo (EIM, RP)

• Radiología (Displasias óseas)

• Ecocardiograma (MCH, MCD)

• Ecografía Abdominal (poliquistosisrenal)

• RNM (alteraciones SNC diversas)

• Estudios funcionales (Test del sudor, estudios de conducción nerviosa en neuropatías periféricas primarias)

Estudios específicos de GenéticaEstudios específicos de Genética

• Citogenética

• Bioquímica (dosificación de hormonas, metabolitos, actividades enzimáticas, pruebas semicuantitativas)

• Sobre Proteínas

• Biología Molecular (ADN, ARN)

Detection of 3 bp deletions (CF DF508 and DI507) on a Spreadex EL 300 gel. Lanes: 1 - M3 Marker (Elchrom); 2 -CF patient heterozygous for the DI507 mutation(DI507/N); 3 - CF patient with no 3 bp deletion (N/N); 4 -CF patient heterozygous for DF508 mutation; 5 - CF patient homozygous for DF508 (DF508/DF508).

Receptor de Andrógenos

Diagnóstico molecularDiagnóstico molecular

(CTG)n

3’ UTRGen DMPK

(CTG)n >1000, fenotipo congénito

100< (CTG)n <1000, fenotipo clásico

50< (CTG)n <100, fenotipo leve

Cromosoma 19

5’ 3’

Distrofia Distrofia MiotónicaMiotónica tipo tipo II

1990-2003: Costo HGP: 3 mil millones de dólares3 mil millones de dólares

2007: Costo genoma CV: 10 millones de dólares10 millones de dólares

2008: Costo genoma JW: 1.5 millones de dólares1.5 millones de dólares

2009: Costo genoma individual ofrecido online (KnomeInc): 68.500 dólares68.500 dólares

2009: Complete Genomics secuenció 3 genomas enteros a un costo promedio de 4.400 4.400 dólaresdólares

Basically, we're currently at a stage where costs are dropping much faster than the rate at which the valueof genetic information is increasing - in other words, you and I will be able to afford a genome sequence

long before science will be able to tell us much about what it really means. However, the beauty of a finished genome sequence is that (unlike 23andMe-style chips, which are constantly being replaced byhigher-resolution models) it never becomes obsolete. Once you have your entire sequence sitting on yourhard drive you can simply sit back and wait for new associations and techniques for assigning function, which will soon be appearing at an exponentially increasing rate as technology improves.

FluorescentFluorescent in situ in situ hybridizationhybridization (FISH)(FISH)

Figure 5. Detection of BRCA1 exon deletions by MLPA.

Schouten J P et al. Nucl. Acids Res. 2002;30:e57-e57

©2002 by Oxford University Press

SITUACIONES DIAGNÓSTICAS EN GENÉTICA CLÍNICA

• Preconcepcional

• Prenatal

• Screening poblacional

• Diagnóstico nosológico/etiológico/diferencial

• Genética predictiva

• Susceptibilidad, pronóstico y farmacogenéticaen enfermedades multifactoriales

• Genética somática

• Enfermedades infecciosas

• Paternidad/forense

VAC1

Slide 28

VAC1

Para patología molecular y variantes genéticas y patología humanaValued Acer Customer; 16/03/2011

Indicaciones de “ndicaciones de “teststests genéticos” genéticos” diagnósticosdiagnósticos

• Confirmar diagnóstico clínico

– Ataxia de Friedreich, Huntington, Distrofia Miotónica

• Como diagnóstico diferencial entre afecciones con fenotipos superpuestos

– SCAS, distonías, PARKs

• Para estimar riesgos reproductivos

• Detección de portadores

• Diagnóstico prenatal

• Para definir estrategias de tratamiento

– Distonía respondedora a la levo dopa, GLUT-1 def. (dieta cetogénica), PKAN sd(quelantes de Fe, Pantotenato)

• Para definir pronóstico al refinar un diagnóstico clínico

– SCAs (varias formas con variable progresividad)

• Para evitar incertidumbre y exploraciones diagnósticas

The complexities of predictive genetic testingJames P Evans, Cécile Skrzynia,Wylie Burke

BMJ 2001;322:1052–6

OPCIONES DE TRATAMIENTO