INMUNIDAD CONTRA

MICROORGANISMOS

Dra. Liliana Rivas

Cátedra de Inmunología

Escuela de medicina

“Dr. José Ma Vargas”- UCV

CONTENIDO

1.- Sistema Inmune e Infección.

2.- Inmunidad contra bacterias intracelulares y

extracelulares:

a) Características generales

b) Mecanismos de la Inmunidad Innata y Adaptativa

d) Mecanismos de Evasión

3.- Inmunidad contra Virus:

a) Características generales

b) Mecanismos de la Inmunidad Innata y Adaptativa

d) Mecanismos de Evasión

Infección vs Colonización

• Virus

• Bacterias

• Hongos

• Helmintos

Mecanismo de daño tisular de los agentes infecciosos

1. Efecto Citopático directo.

2. Liberación de toxinas que destruyen las

células a distancia.

3. Respuesta Inmune del Huésped.

Evolución del Proceso Infeccioso

y la Respuesta Inmune

Microorganismo

Barreras epiteliales

Fagocitos

Células NK

Inmunidad Innata

Horas Días

Tiempo después de la infección

Linfocitos B

Linfocitos T

Inmunidad Adaptativa

- Células B

- Anticuerpos

- Células T

- Citocinas

INMUNIDAD INNATA

1.- Reconocimiento inicial del agente

infeccioso:

– Monocitos/macrófagos

– Neutrófilos

– Células dendríticas

2.- Respuesta inflamatoria:

– Presencia en los microorganismos de PAMPS

– Presencia en células efectoras de PRR:

• Secretados: Opsoninas (PCR, MBL)

• Endocíticos: Receptor de manosa, scavenger

• Señalizadores: TLRs, NLRs (NOD 1,2), RLRs

LOS PATOGENOS: ELEMINADOS POR LOS FAGOCITOS

Los fagocitos poseen diferentes receptores que reconocen componentes microbianos

e inducen fagocitosis: CD14 (receptor de LPS), Receptor de Manosa, Receptor de Glucano.

Pattern Recognition Receptors (PRR)

Receptores con especificidad para

estructura repetidas presentes en la

superficie de los patógenos.

El reconocimiento se debe a la presencia de

ciertos azúcares y a un patrón de

espaciamiento entre esos azúcares que sólo

está presentes en los microorganismos.

Efectos del reconocimiento mediante Receptores PAMP

La unión del patógeno al receptor induce:

1. Opsonización y Fagocitosis.

2. Activación de fagocitos (Interacción LPS/Receptores Toll)

3. Inicio de la respuesta inflamatoria:

1. Respuesta muy rápida

2. Sin necesidad de expansión clonal

3.- Activación endotelial:

Expresión de P y E-selectinas

Reclutamiento leucocitario

Producción de ICAM y VCAM

Extravasación leucocitaria

4.- Acción efectora en el foco infeccioso

Efectos del reconocimiento mediante Receptores PAMP

Son mediadores de otras funciones:

1. Quimiotaxis de células inflamatorias

2. Inducción de moléculas efectoras de la Inmunidad

Innata (respuesta fase aguda).

3. Iniciación de la respuesta inmune adaptativa.

Efectos del reconocimiento mediante Receptores PAMP

RESUMEN…..

Consecuencias de la activación por Receptores Toll-like: Síntesis de citocinas

INMUNIDAD ADAPTATIVA

1. Se inicia cuando la infección sobrepasa la

defensa innata y genera una dosis umbral

de antígeno que es transportado a los OLS

y presentado a los linfocitos T.

2. El antígeno induce una respuesta inmune

adaptativa que sólo será eficaz después de la

expansión clonal de las células antígeno específicas.

3. Este proceso de multiplicación y maduración celular

requiere varios días (96-120 h)

4. La acción coordinada de las células TCD4+, TCD8+

y B efectoras (plasmáticas) elimina la infección y

protege contra la reinfección.

Especialización de los linfocitos Th

Especialización de los linfocitos Th

Ámbitos del desarrollo de la enfermedad

EXTRACELULAR:

- Tisular Intersticial

INTRACELULAR:

- Vesicular

- Citoplasmático

El Sistema Inmune actuarán dependiendo del ámbito de

la infección y de la experiencia previa frente al agente

La respuesta frente a bacterias extracelulares o

intracelulares es diferente

RESPUESTA INMUNITARIA

Bacterias

EXTRACELULARESBacterias

INTRACELULARES

Niveles de defensa del huésped frente a la invasión por microorganismos

1.- Inmunidad Innata:

– Inflamación

– Fagocitosis

– Lisis mediada por complemento

2.- Inmunidad Adaptativa:

1.- Bacterias extracelulares

• Respuesta humoral

2.- Bacterias intracelulares

• Respuesta celular

RESPUESTA INMUNE FRENTE A BACTERIAS EXTRACELULARES

Mecanismo de la Respuesta Inmune Innata

Mecanismos:

1. Activación del complemento por vía

alterna o de las lectinas (opsonización, lisis

celular)

2. Fagocitosis

3. Respuesta inflamatoria

Remoción de bacterias extracelulares

1.- Opsonización por complemento

– (C3b-CR1) CR3, CR4

2.- Lisis por CAM

3.- C3a, C4a, C5a (anafilotoxinas):

– Vasodilatación por liberación de mediadoresderivados de mastocitos:

• Histamina, PG, LT

– Quimiotaxis de neutrófilos y monocitos

Respuesta Adaptativa:

Producción de anticuerpos

LPS

+Y

Y

C

NEUTRALIZACIÓN

OPSONIZACIÓN Y

FAGOCITOSIS

ACTIVACIÓN

DEL C’

• Lisis

• Inflamación

• Fagocitosis

Ac

Respuesta Inmune Humoral

Neutralización de toxinas bacterianas por Anticuerpos

Endotoxinas

LPS:

–Bacterias Gram negativas

–Activación de macrófagos

–Liberación de grandes cantidades de IL-1 yTNF

–Pueden llevar al shock séptico

Exotoxinas

Toxina diftérica:

– Lesión diseminada: corazón, hígado, riñón

– Cadena de Enlace

• Unión a receptores gangliósidos

• Formación de complejos toxina-Ac y depuraciónde los complejos por el sistema mononuclear fagocítico

TAREA 1.....!

Mecanismos de evasión de Bacterias Extracelulares

Inhibición de la activación del complemento

Resistencia a la fagocitosis

Resistencia a anticuerpos

Variación antigénica

Eliminación de productos intermedios del oxígeno

PREGUNTA DE EXAMEN….!

piel

MacrófagoMastocito

bacteria

Complemento

Vaso sanguíneo

Respuesta innata frente a bacterias extracelulares

Reconocimiento

Mecanismos efectoresMuerte del patógeno

lisisfagocitosis

(favorecida por opsoninas)

Selectivo Limitado a patógenos (PAMPs) y componentes nocivos (derivados de células muertas o alteradas)

Inflamaciónmediada por moléculas vasoactivas y quimiotácticas

Monocito

Activación

Célula dendrítica inmaduraCélula NK

Neutrófilo

RESPUESTA INMUNE FRENTE A BACTERIAS INTRACELULARES

Mecanismo Patogénico

• Tienen la capacidad para sobrevivir y multiplicarseen el interior de los fagocitos

• Poco tóxicas, las células infectadas sobreviven

• Incubación larga y enfermedad persistente:

Facultativas: Obligadas

- M. Tuberculosis - Rickettsiae- M. Bovis - Chlamydiae- M. Leprae - C. Pneumoniae- L. Monocytogenes

Inmunidad innata frente BACTERIAS INTRACELULARES

• DC: IL-12

• NK: interferon tipo II (IFNg)

• las bacterias intracelulares inducen la

activación de células NK, ya sea

directamente o mediante la producción de

citocinas (IL-12) derivadas de macrófagos.

• Las células NK activadas secretan interferón

(IFN-γ), que es a su vez un potente activador

de los macrófagos, mejorando su capacidad

fagocítica y microbicida.

• Células NK:

Inmunidad innata frente Bacterias

Intracelulares

• Células NK:

– Activación de NK por interferón (citólisis)

– Reconocimiento de células infectadas (MHC-I)

Inmunidad innata frente Bacterias

Intracelulares

Activación de macrófagos en la respuesta TH1

Desarrollo de Granulomas

TAREA 2....!

Inhibición de la formación del fagolisosoma: bloqueo de la fusión del fagosoma con el lisosoma

(Mycobacterium avium)

Eliminación de productos intermediarios del oxigeno

(Micobacterias)

Interrupción de la membrana del fagosoma, escape al

citoplasma (Listeria monocytogenes)

Mecanismos de evasión de las Bacterias Intracelulares

VIRUS

VIRUS

Parásitos intracelulares obligados que dependen de la

célula infectada para poder llevar a cabo su

replicación.

Los virus se replican utilizando la maquinaria

metabólica de las células para la síntesis de sus ácidos

nucleicos y proteínas.

• Usan receptores de

superficie que se une a

moléculas de membrana

en la célula huésped.

La infección viral

Citopáticos

No citopáticos:

- Con alteración de la función celular.

- Sin alteración de la función celular.

Fisiopatología de las Infecciones víricas

Producen enfermedad por variosmecanismos:

1.- Interfieren con la síntesis proteíca celular:

– Muerte celular (Virus Citopáticos)

2.- Síntesis de proteínas virales.

– Infección latente (Virus NO Citopáticos) puedenreactivarse cuando huésped pierde suinmunocompetencia.

Vías de entrada

1.- Piel

2.- Mucosa

3.- Tracto respiratorio

4.- Tracto intestinal

Para su propagación necesita:

1. Hospedador susceptible (no inmunizado)

2. Replicación viral y expansión en el hospedador

3. Transmisión a nuevo hospedador

Inmunidad frente a Virus

• La respuesta INMUNE INNTA y ADAPTATIVA tiene la finalidad de:

1.- Bloquear la infección celular

2.- Eliminar las células infectadas

Inmunidad frente a Virus

• Defensa Inmune:

–Virus libre: Antes de penetrar en la célula o

al salir de ella.

– Neutralizado y fagocitado.

–Virus intracelular: Inaccesible a anticuerpos

y fagocitos: Sólo vulnerable por CTL.

Inmunidad frente a Virus

Mecanismo de la Respuesta

Inmune Innata

1.- Inhibición de la infección por los IFNs tipo 1 (Interferones a y b )

2.- Destrucción de las células infectadas por las NK

1. Resistencia transitoria de las células: Inhibereplicación viral

2. Activación de genes que expresan proteínasantivirales

3. Incremento de expresión de MHC-I y MHC-II

Inmunidad Innata

Interferones tipo I (a y b)

Interferón-α y β:

Producido por las células infectadas.

Se unen a receptor común de superficie celular.

Inducen la transcripción de diferentes genes que

inician la producción de proteínas del huésped que:

Interferones tipo I

1. Promueven un estado de resistencia a la

infección viral:

• Endoribonucleasa: Degrada RNA viral

• P1 kinasa: Inhibe la replicación viral

2. Aumenta la respuesta inmune frente a virus:

• Aumentan la expresión de moléculas dehistocompatibilidad.

• Activan a las células NK para matar célulasinfectadas por virus

Interferones tipo I

Interferones tipo I (a y b)

Activación de células NK:

Se activan frente a células infectadas por virus:

Mecanismo de activación ligado a alteraciones

en la expresión de moléculas de

histocompatibilidad en las células infectadas.

Inmunidad Innata

Inmunidad Innata

Células NK:

Activación de NK por: IFN-a e IFN-b (citólisis).

Reconocimiento de células infectadas (MHC-I).

Contienen algunas infecciones virales hasta el

desarrollo de linfocitos T citotóxicos especificas de

antígeno.

Inmunidad Innata

1.- Anticuerpos que bloquean su entrada a la célula huésped.

2.- Linfocitos T citotóxicos que destruyen las células infectadas.

Mecanismo de la Respuesta

Inmune Adaptativa

Respuesta humoral:

1.- Ac neutralizantes

• IgA secretora

• IgG

2.- Ac que inducen activación de Complementoy opsonización de partículas virales.

– Complejos Ag-Ac: HS- III – vasculitis, nefritis, artritis.

Mecanismo de la RespuestaInmune Adaptativa

Respuesta celular:

– Linfocitos CTL-CD8+

– Th1

Mecanismo de la RespuestaInmune Adaptativa

1. Frente a Partícula Viral:

Anticuerpos

Neutralizar Infección (IgG, IgM, IgA)

Aglutinación Viral (IgM)

Activación de la fagocitosis (IgG, IgM)

Mecanismo de la Respuesta

Inmune Adaptativa

Bloqueo de la infección viral por anticuerpos neutralizantes

2. Frente a la Célula Infectada:

Citotoxicidad:

Mediados por Células (CTL-CD8+)

Mediada por Anticuerpos y células (ADCC)

Mediada por anticuerpos y complemento (Vía Clásica)

Mecanismo de la RespuestaInmune Adaptativa

Etapa efectora de la respuesta CTL-CD8+

Etapa efectora de la respuesta CTL-CD8+

Mecanismo de la RespuestaInmune Adaptativa

Mecanismos: Varian con el tipo de virus:

La IgA es importante en la gripe.

IgG en paperas y sarampión.

Los CTL importante en todos (aunque no eliminan infección por HIV).

TAREA 3....!

Mecanismos de evasión de la respuesta Inmune Antiviral

Bloqueo de la PKR

Bloqueo de la TAP – ICP47 – HSV – presentación Ag

Expresión de moléculas MHC II (CMV-HIV)

Activación de complemento vías clásica y alterna (Vaccinia C4b – HSV C3b)

Evasión de la acción del INF tipo I

• El virus de la

hepatitis C bloquea

o inhibe la acción de

la PKR

Inhibición de la presentación antigénica

La inhibición de TAP bloquea

la distribución del Ag a MHC

clase I, evita la presentación

del Ag viral al LT CD8+.

Inhibición de la presentación antigénica

Adenovirus y CMV

disminuyen la expresión de

las MHC clase I.

CMV, sarampión y VIH

disminuyen los niveles de

MHC clase II, bloqueando la

función de los LT CD4+.

Evasión de la destrucción mediada por el complemento

El virus de la vacuna secreta un proteína que se une a

C4b inhibiendo la vía clásica.

El VHS tiene un componente glicoproteíco que se une

al C3b, inhibiendo la vía clásica y alternativa.

Mecanismos de evasión de la respuesta Inmune Antiviral

• Variación antigénica (Rinovirus, virus de la influenza, VIH)

• Inmunosupresión generalizada:

– Por infección directa de LS o MS (citotox/func. alterada)

– Paramixovirus,sarampión,VEB,CMV,VIH

– VEB BCRF1 – homólogo IL-10- Th1 IL-2, IFN-g, TNF

– Proteínas homólogas de receptores de citocinas: TNF, IL-1, IFN-g.

Variación Antigénica

El virus de la influenza.

VIH

Rinovirus

Las variaciones antigénicas ocasionan la emergencia

de nuevas cepas infecciosas

Producción de Homólogos de los receptores de citoquinas

• Poxvirus: IL-1, TNF, INF-g.

• Homólogos pueden actuar como antagonistas

competitivos

Inmunosupresión

• El virus de Epstein Barr produce una proteína

homóloga a la IL-10: BCRF1.

• El VIH produce infección de células

inmunocompetentes.