INNOVACION EN LASOMBRA

El ABC de la Investigación biomédica:Barreras e innovación

José M. de la Torre HernándezInvestigador modesto en la sombra

Articulos cientificos / millon hab.2002-2012

Familias de patentes / millon de Hab.2000-2011

3% de artículos biomédicos y

2% de las citas

11º mundial y 7º europeo

Camí J y cols. Mapa bibliometrico de España. Periodo 1996-2004

España, posición en innovaciónen el entorno de la EU

Alta dependencia tecnológica

“Los paises menos ricos creen que los paises ricos investigan

porque tienen dineroy

los paises ricos saben que son ricos porque investigan“

J. Wagensberg

Como estamos en Cardiologia Intervencionista

2013– 46 ensayos presentados en ESC, ACC, AHA,

TCT y PCR• 3 realizados en España (6.5%)

– Actualizacion en Cardiologia Intervencionista en la Revista Española de Cardiologia• 48 citas bibliograficas

– 6 españolas (12.5%)

INNOVAR ó

MORIR

Balón

Abciximab AAS+Ticlop./Clop. Bivalirudina Prasugrel /Ticagrelor

Stent Stent farmacoactivo

1977 20021990 2014

1985 2002 2014

TAVI

Poblacion vive mas, “envejecimiento”Pacientes viven mas, “alta cronificación”Mas procedimientos de alta complejidad, “mas caros”

COSTOS en SALUD

INNOVACION

+

↑

Nuevos farmacosNuevos dispositivos

EficaciaSeguridad

Crecimiento imparable del gasto sanitario

PCI

TAVI

Poblacion vive mas, “envejecimiento”Pacientes viven mas, “alta cronificación”Mas procedimientos de alta complejidad, “mas caros”

COSTOS en SALUD “Sostenible”

INNOVACION

+↓

↑

EFICIENCIA

Identificación de nuevos problemas

Nuevos farmacosNuevos dispositivosNuevos procesos +

EficaciaSeguridad

Poniendo en valor la innovación

Dañoen salud

Beneficioen salud

Mas coste

Menor coste

Umbralde Cost-Efec

Umbralde Cost-Efec.

Perdida en salud

Ganancia en salud

Mayor valor

Mayor valor

Company 1: “Most stupid idea ever heard”Company 2: “Totally irrelevant”Company 3: “Technical issues impossible to solve ”

La mas verdadera Innovación: Necesidades no identificadas

Mas alla de fármacos o tecnología:INNOVACIONES EN PROCESOS

REDES DE MANEJO DEL INFARTO

Generando evidencias para nuevos tratamientos

Ensayos clinicos y Meta-analisis de ensayos

Nueva terapia

Estimacion de eficacia Calidad de vida y costo-efectividadGuias e implementacion en practica

Absorcion por el “proveedor-pagador” y comunidad medica

Observaciones clinicas Estudios geneticos, moleculares y celulares

Estudios experimentalesEstudios epidemiologicos

Evaluación de tecnologías sanitariasLas AETS

Multiples agencias dispensadoras

Aprobacion de baja exigencia

Mas rapida

Uso precoz de innovaciones

Mas riesgo de fallo

Mas aprobaciones “me too” o devalor real desconocido

Agencia unica

Estricta

Demora importante de tiempo

Incorporacion tardia de innovaciones

Menos aprobaciones fallidas

Menos aprobaciones futiles o secundarias

Regulación-aprobación

Decenas de DES aprobados,...Varias TAVI,...

De la evidencia a las Guías clínicas

IDENTIFICACION PROBLEMA DE SALUD

INVESTIGACION

(Industrial / no industrial)

INNOVACION

(Industria / no industrial)

EVALUACION PRE-APROBACION

(Industria: RCT- Registros)

APROBACION (agencias reguladoras)

IMPLEMENTACION PRACTICA CLINICA(guias clinicas,...)

RE-EVALUACION (industria, medicos investigadores, sociedades cientificas,..)

Beneficiosglobales

Dinero / Riesgo

Tiempo / Riesgo

Lenta penetracion(> tiempo de patente)

Dinero / Riesgo

Riesgo

Riesgo

IDENTIFICACION PROBLEMA DE SALUD

INVESTIGACION

(Industrial / no industrial)

INNOVACION

(Industria / no industrial)

EVALUACION PRE-APROBACION

(industria: RCT- Registros)

APROBACION (agencias reguladoras)

IMPLEMENTACION PRACTICA CLINICA(guias clinicas,...)

RE-EVALUACION (industria, medicos investigadores, sociedades cientificas,..)

El ciclo de los nuevos farmacos-dispositivos:Un largo y costoso camino

$ 1.700 mill

Alto coste por paciente en los ensayos

Coste por paciente = $48,000

Menor eficiencia de los ensayos

ES MAS CARO Y DIFICIL DEMOSTRAR SUPERIORIDADRESPECTO A TRATAMIENTOS PREVIOS

La limitada vida de las patentes y el proceso regulatorio

• Las patentes duran 20 años desde su registro• Desarrollo del farmaco, fase III, regulacion y aprobacion se

toman 15 años • Esto conduce a fases II y III precipitadas con decisiones a

veces erroneas “go/no go”

• Una vida de patente de 10 años tras aprobacion evitaria ensayos fallidos

•FDA: Evaluacion 303 dias (185-372), aprobacion 435 dias–75% aprobadas (50% aprobadas inicialmente)

•EMA: 366 dias (310-445)

APROBACION-REGULACION = BUROCRACIA

-La industria desarrolla cada vez mas su propia investigacion para el desarrollo de nuevos farmacos y dispositivos

-Los costos de esa investigacion son cada vez mayores (x 10-20 veces los de un estudio independiente similar)

-La investigacion es menos atractiva para el medico clinico

-La financiacion publica de investigacion se centra en basica, genomica, proteomica, ......

- Investigación de interes clinico no comercialmente interesante se queda por hacer,....

-Institución similar al NIH americano

-Mas inversión en investigacion clínica

-Proyectos trans-nacionales en toda la UE

-Colaboración con industria farmacéutica

-Financiación de múltiple origen(gobiernos, aseguradoras, industria, .....)

-Institución similar al NIH americano

-Mas inversión en investigacion clínica

-Proyectos trans-nacionales en toda la UE

-Colaboración con industria farmacéutica

-Financiación de múltiple origen(gobiernos, aseguradoras, industria, .....)

Implicar a todos los agentes e integrar la investigación con la asistencia clínica

Instituciones de investigacion

ReguladorIndustria

Comunidad clinica

Pacientes y sociedad

Agencias de gobiernoy otros financiadores

ASISTENCIA INVESTIGACION

Industria farmaceutica-dispositivos Servicios de Salud – Ag. reguladoras

Intitutos de investigacion / Soc. y Secc. cientificasRedes hospitalarias de investigacion

Registros Ensayos aleatorizados

Aprobación y extensión de uso de la innovaciónbajo principios de seguridad, efectividad y eficiencia

INNOVACION +

Varios estudios en uno: El modelo del DAPT study ¡¡ 26.000 pacientes ¡¡

Colaboracion instituciones publico/privadas de investigacion + industria

Investigación bio-médica no

industrial

Los hospitales deben ejecutar y generar conocimiento

-Formación en investigación básica a los clinicos (liberaciones,....)

-Becas post-MIR-Interesar a los básicos en la clínica-Mas peso de investigación en criterios de acceso a plazas asistenciales-Reconocer los méritos de investigación-Intredisciplinariedad e investigación en redes

INVESTIGACION CLINICA EN ESPAÑA

Plataforma Española de Ensayos Clínicos (CAIBER) Se disuelve en 2012 y en 2013 se anuncia se conformará como una Red Temática de Investigación Cooperativa Sanitaria (Retics) mas

INVESTIGACION CLINICA EN ESPAÑAAmenazas

Investigación clínicaindependiente

El caso particular de la cardiologia intervencionista

¿ Por que hacerla ?Evidencias no tan evidentes

Aprobaciones basadas en ensayos aleatorizados – Pequeños o sin representacion de ciertos subgrupos o

indicaciones– Objetivos no clinicos (surrogados) o clinicos “blandos”– Corto seguimiento– Control no “gold” estandar– Ausencia de placebo correcto (sham proc.)

Aprobaciones basadas en registros

Aprobaciones basadas en opiniones de un panel (C)

¿ REPRODUCIBILIDAD ?

Un meta-analisis se nutre de estudiosEstudios mediocres y/o pocos estudios

= Pobre metaanalisis

Monocéntrica

Alianza estable - ocasional de 2 centros

Red convergente con coordinación unicéntrica

Red plenamenteinteractiva multinodal

Evoluciónen investigaciónclínica independiente

La gran saga germana de los

ISAR tria ls

SWEDEHEART

“La interdisciplinariedad es necesaria pues la realidad no tiene la culpa de los planes de estudios

de las universidades”

Un proyecto para TAVI del NIHCardiologia Interv. Imag. Clin.Cirugia cardiovascularRadiologiaInternaGeriatriaEnfermeriaIngenieriaInformaticaAsistente social

¿ Investigación independiente en

cardiologia intervencionista?

Muestrario de ejemplos

Cuestiones clinicas no resueltas y/o no interesantes para la industria

DES vs. BMS en octogenarios

Uso de beta-bloqueantes pre-ICP 1ª

Cuestiones clinicas no resueltas y/o no interesantes para la industria

Cuestiones clinicas no resueltas y/o no interesantes para la industria

Oclusiones totalesintrastent

Registro TORO (Dr Rumoroso)

Cierre percutaneo CIAs grandes

Registro REPERA(Dr Hernandez)

Terapia celular en C. Isquemica Estudio PROGENITOR(Dra Jimenez Quevedo)

Uso actual Rotablator Registro WILMA (Drs. Moreiras y Palazuelos)

Terapia en ICPde rescate

Registro RESPIRE(Drs Sadaba y Subinas)

Comparaciones aleatorizadas entre dispositivos no promovidas por la industria

Comparaciones aleatorizadas entre dispositivos en contextos clinicos especificos

SES vs. EES en CTO

EES vs. BMS en infarto

Evaluar tecnologias con resultados todavia no claros y no contrastados a gran escala

Trombectomia7.244 pacientes

Registro aletorizado Sueco(dentro del SWEDEHEART)

Actividad asistencial sistematica en registro

Aleatorizacion pre-uso de una tecnologia(uso / no uso; uso de vieja / nueva; .... )

Evolucion clinica sistematica en registro

Registros con aleatorizaciónAlternativa disruptiva a los RCT

Ensayos

Registros

Gold estandarElimina confusores

Alta selección de centros y pacientesObjeivos surrogados o clinicos no durosLargo tiempo de realizacionCarisimosLimitada reproducibilidad en practica real

Poblacion menos seleccionadaMas reproducibilidadObjetivos clinicos durosSeries muy amplis aconsecutivasBaratos en general

Calidad deficiente de datosFalta de ciertas variablesfactores confusoresAnalisis multivariante de limitado valor

El estudio es rigurosamente aleatorizado Tamaño amplio, alto poder clinico, analisis de subgruposPlena reproducibilidadMulticentrico a escala nacionalMas barato y rapido

Diseños simplesMenos informacion en ciertos parametros que un RCT(solo disponibles variables de uso habitual)

Registro con Aleatorización

Comparar tecnologias “vieja / nueva” en contextos no abordados en ensayos

21 centros, 770 pacientes

16 centros, 700 pacientes pareados

Registros de disponibilidad pareada

DES de 1ª vs. 2ª generaciónen el tronco

DES de 1ª vs. 2ª generaciónen el infarto

Penetración de nueva tecnología

Periodo uso vieja tecnica Periodo uso nueva tecnicaCasos consecutivos retros. Casos consecutivos retro /prosp.

Cortetemporal

Registros de disponibilidad pareadaComparación no aletorizada con reducción de sesgos de selección

Uso de “vieja” tecnología

Registros nacionalesde uso de nuevastecnologías

-Resultados en prácticaclínica real

-Resultados en subgrupos especiales

-Estudio de complicaciones infrecuentes

Registros nacionalesde uso de nuevastecnologias

20 centros, 23.500 pacientes

34 centros, 4.768 pacientes

2007

2009

-Resultados en practica

-Resultados en subgrupos especiales

- Uso “off-label”

-Complicaciones infrecuentes(trombosis tardía con DES)

ICP y Cirugia en el tronco común

Registro nacional de intervenciones en contexto especifico

PI: Drs. Baz, Pinar, Mauri, Albarran

Cuestiones clinicas no planteablespor la industria. Linea tematica de estudios

Validación de un ALM por IVUS en el tronco

Impacto del IVUS en la PCI con DES del tronco

22 centros; 354 pac

37 centros1.100 pac

Familia de estudios RIBS I a VDr F. Alfonso

Cuestiones clinicas no planteablesen general por la industria: linea tematica de estudios en fases

Tratamiento optimode reestenosisde: BMS, DES,....con: B, BMS, DEB, DES

Multiples estudios en bifurcacionesGrupo CORPAL

Cuestiones clinicas no planteables en generalpor la industria. Linea tematica de estudios

Cuestiones clinicas no planteables en generalpor la industria.

Multiples estudios en infartoGrupo GRACIA

Cuestiones clinicas no planteables en generalpor la industria. Linea tematica de estudios

Cuestiones clinicas no planteablesen general por la industria

Evaluacion de periodos mas cortos de antiagregacion dobletras implante de DES:-retrospectivo 12 meses -prospectivo 6 meses

6 meses vs. 12 meses1.268 vs. 1.268 pareados

Cuestiones clinicas no planteablesen general por la industria. “Muy baja casuistica local”“Tecnica industrialmente huerfana”

Evaluacion de resultados a muy largo plazo de la ablacion septal con etanol en la MCHO

Seguimiento a mas de 10 años de 45 pacientes en 5 centros

Las claves de la investigación independiente mínimamente o nada

financiada• Objetivo claro, original y de implicacion práctica

• Proyecto sencillo, alterar en lo mínimo la práctica habitual

• Solicitar la información precisa y esencial

• Contribucion flexible individualizada, “mejor poco bueno que mucho malo”

• Contacto, apoyo, complicidad durante inclusión y seguimiento

• Compromiso de difusión y publicación

• Autorias amplias, ordenadas por contribución

Claves para un proyecto multicentico independientesin compensaciones económicas

Diseño

Implicación de centros

Inclusión de casuística/datos

Analisis

Redacción de resultados

Comunicaciones

Publicación

Originalidad, “focus”, implicar

Contacto personal continuo,contibucion flexible

Seguimiento y apoyo continuo

No demoras innecesarias(estadisticas < 1 mes)¡Evitar apilarlo en el olvido¡

Agilidad y marcar fechas¡ COMPROMISO ¡Generosidad en autorias

La frustración de los proyectos inacabados: ¡¡ todo estudio tiene su momento ¡¡

Diseño

Implicación de centros

Inclusión de casuística / datos

Análisis

Redacción de resultados

Comunicaciones

PublicaciónFase mas vulnerable

Exito

2010

Programade reconocimientoa estudios multicentricosde la SHCI

Ecosistema de Investigación

Comité científico

En desarrollo,...

Solicitud y evaluación de propuestas científicas: asesoramiento

Creación simple de los CRF mediante plantillas excel

Gestión simple de datos

• El sistema dispone de herramientas sencillas para generar estadísticas descriptivas, crear subgrupos de pacientes y exportar la información para su análisis

-Elevar el nivel cultural social para generar mayor reconocimiento del científico

-Instrucción científica en las facultades

-La Universidad debe ser organo principal de la investigación (= Alemania) y no solo dispensadora de titulos y de enseñañnza profesional.

-Fomentar periodos de formación en el extranjero

-Mejorar el reconocimiento socio-politico de la investigación

-Introducir en el MIR los creditos de investigación

-La Universidad necesita cambio radical (= EEUU, EU, Canada)

-Incorporar a los IIS la innovación (patentes, spin-off, start-up) y potenciar la relación con empresas biomédicas.

¿ Como mejorar la investigación en España?

S. Ramón y Cajal

1912

J . Rodes

2012

¿ Como mejorar la investigación en España?

-Elevar el nivel cultural social para generar mayor reconocimiento del cientifico

-Instrucción cientifica en las facultades

-La Universidad debe ser organo principal de la investigacion (= Alemania) y no solo dispensadora de titulos y de enseñanza profesional.

-Fomentar periodos de formación en el extranjero

-Mejorar el reconocimiento socio-politico de la investigación

-Introducir en el MIR los creditos de investigación

-La Universidad necesita cambio radical (= EEUU, EU, Canada)

-Incorporar a los IIS la innovación (patentes, spin-off, start-up) y potenciar la relación con empresas biomedicas.

investigar e

innovar