Post on 20-Sep-2020
José Mª Bellón Cano
Unidad de Apoyo a Diseños de Proyectos y Análisis
Instituto de Investigación Sanitaria
Gregorio Marañón
17 de febrero 2016
� La realización de un diagnóstico consiste básicamente en la clasificación de un individuo como enfermo o sano, en función de la presencia de determinados signos o síntomas clínicos.
� Una prueba diagnóstica podría definirse como cualquier procedimiento encaminado a confirmar o descartar un diagnóstico.
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� Una prueba diagnóstica perfecta es la que siempre da resultados positivos en pacientes enfermos y negativos en sanos.
� La elección de una nueva prueba diagnóstica a otras ya existentes debe estar justificada, ya que debe ofrecer alguna ventaja sobre las anteriores que respalde su aplicación.
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� La nueva prueba diagnóstica a evaluar debe ser:
� Válida: Debe servir para medir y dar un resultado sobre la
enfermedad o el problema de salud que se desea determinar
� Reproducible
� Precisa
� Otras: sencillo de aplicar, aceptable por la población, mínimos efectos secundarios, coste razonable, etc.
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� La validez de una nueva prueba diagnóstica puede ser estudiada con la sensibilidad y la especificida d de la misma.
� Para ello debemos tener una prueba de referencia (patrón de oro o gold-standard) que debe ser la mej or disponible hasta el momento y que asumimos que clasifica siempre correctamente a los pacientes sanos y enfermos.
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� Una vez escogida una prueba de referencia adecuada y la prueba diagnóstica a evaluar, hay que aplicarlas de forma ciega, de modo que el resultado de una no condicione el resultado de la otra.
� Conviene aplicarlas de forma simultánea o lo más cercana en el tiempo posible
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� Para una correcta evaluación de nuestra nueva prueba diagnóstica, es necesario que ambas pruebas se realicen sobre un espectro de pacientes adecuado y representativo de la población hacia la cual se quiere utilizar la prueba.
� Se deben incluir pacientes con diagnóstico dudoso o complicado y pacientes en todas las fases evolutiva s de la enfermedad.
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Sensibilidad
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Especificidad
VP: Verdaderos PositivosVN: Verdaderos NegativosFP: Falsos PositivosFN: Falsos Negativos
PRUEBA DIAGNOSTICA
A EVALUAR
GOLD STANDAR
Resultado de la nueva prueba diagnóstica
Diagnóstico real (prueba de referencia)
Enfermo SanoPositivo VP FP
Negativo FN VN
N Prueba
diagnóstica
Prueba de
referencia
1 Positivo Enfermo
2 Negativo Sano
3 Negativo Sano
4 Negativo Sano
5 Positivo Enfermo
6 Negativo Sano
7 Negativo Sano
8 Positivo Enfermo
9 Positivo Sano
10 Negativo Sano
11 Positivo Enfermo
12 Positivo Enfermo
13 Negativo Sano
14 Positivo Enfermo
15 Negativo Sano
. . .
. . .
. . .
. . .
200 Negativo Sano
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Resultado de la nueva prueba diagnóstica
Diagnóstico real (prueba de referencia)Enfermo Sano Total
Positivo 95 10 105
Negativo 5 90 95
Total 100 100 200
PRUEBA DIAGNOSTICA
A EVALUAR
GOLD STANDAR
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Resultado de la nueva prueba diagnóstica
Diagnóstico real (prueba de referencia)
Enfermo SanoPositivo VP FP
Negativo FN VN
VP: Verdaderos PositivosVN: Verdaderos NegativosFP: Falsos PositivosFN: Falsos Negativos
PRUEBA DIAGNOSTICA
A EVALUAR
GOLD STANDAR
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Resultado de la nueva prueba diagnóstica
Diagnóstico real (prueba de referencia)Enfermo Sano Total
Positivo 95 10 105
Negativo 5 90 95
Total 100 100 200
PRUEBA DIAGNOSTICA
A EVALUAR
GOLD STANDAR
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Resultado de la nueva
prueba diagnóstica
Diagnóstico real
(prueba de referencia)
Enfermo Sano
Positivo 95 10
Negativo 5 90
Prevalencia 50%
Resultado de la nueva
prueba diagnóstica
Diagnóstico real
(prueba de referencia)
Enfermo Sano
Positivo 95 100
Negativo 5 900
Prevalencia 9,1%
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Resultado de la nueva prueba diagnóstica
Diagnóstico real (prueba de referencia)
Enfermo Sano
Positivo VP FP
Negativo FN VN
VP: Verdaderos PositivosVN: Verdaderos NegativosFP: Falsos PositivosFN: Falsos Negativos
PRUEBA DIAGNOSTICA
A EVALUAR
GOLD STANDAR
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Resultado de la nueva
prueba diagnóstica
Diagnóstico real
(prueba de referencia)
Enfermo Sano
Positivo 95 10
Negativo 5 90
Prevalencia 50%
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Odds Ratio Diagnóstica
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P= Probabilidad pre-prueba: 9,1%
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P= Probabilidad pre-prueba: 1%
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Nomograma de Fagan
Prevalencia: 50%CP+ = 10
Prevalencia: 1%CP+ = 10
VPP: 91%
VPP: 9%
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Punto de corte
Valores en Población Sana
Valores en Población Enferma
0 20 40 … 200 …180
N Prueba
diagnóstica
Prueba de
referencia
1 120 Enfermo
2 40 Sano
3 63 Sano
4 71 Sano
5 112 Enfermo
6 61 Sano
7 46 Sano
8 166 Enfermo
9 28 Sano
10 41 Sano
11 77 Enfermo
12 83 Enfermo
13 38 Sano
14 171 Enfermo
15 43 Sano
. . .
. . .
. . .
. . .
200 28 Sano
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Valores en Población Sana
Valores en Población Enferma
Falsos PositivosFalsos Negativos
Punto de corte
Mas Especificidad
Mas Sensibilidad
0 20 40 … 200 …180
Verdaderos Positivos
Verdaderos Negativos
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SANO ENFERMO
050
100
150
200
Res
ulta
do d
e la
pru
eba
Verdaderos
negativos
Aumenta Especificidad
Aumenta Sensibilidad
Verdaderos
positivos
Falsos
positivos
Falsos
negativos
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Dependerá del “coste” de un falso negativo o un falso positivo ¿Qué es más grave?
Muy sensible si:• La enfermedad es curable si se detecta a tiempo
• La enfermedad es grave y no puede pasar inadvertida
• Los falsos positivos no traumatizan ni psicológicamente, ni
económicamente al paciente, pero los diagnósticos falsos negativos sí
Muy específica si:• La enfermedad es grave, pero difícilmente curable o sin remisión
• Los falsos positivos traumatizan seriamente al paciente, en cambio los
falsos negativos no
• El tratamiento de los falsos positivos ocasiona serios perjuicios al paciente
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• Miden el rendimiento diagnóstico de una prueba mediante el área bajo la curva (ABC).
• El valor del área oscila entre 0 y 1• Un valor próximo 0,5 indicaría
poca discriminación entre los valores de sanos y enfermos
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Sen
sibi
lidad
(%V
erda
dero
sP
ositi
vos)
0.00 0.25 0.50 0.75 1.00
1 – Especificidad(%Falsos Positivos)
Área bajo la curva ROC = 0.87
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0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Sen
sibi
lidad
(%V
erda
dero
sP
ositi
vos)
0.00 0.25 0.50 0.75 1.00
1 – Especificidad(%Falsos Positivos)
ABC=0,5
Valores en Población Sana
Valores en
Población Enferma
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Sen
sibi
lidad
(%V
erda
dero
sP
ositi
vos)
0.00 0.25 0.50 0.75 1.00
1 – Especificidad(%Falsos Positivos)
ABC=1
Valores en
Población Sana
Valores en
Población Enferma
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Sen
sibi
lidad
(%V
erda
dero
sP
ositi
vos)
0.00 0.25 0.50 0.75 1.00
1 – Especificidad(%Falsos Positivos)
0,5<ABC<1
Valores en
Población Sana
Valores en
Población Enferma
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0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Sen
sibi
lidad
(%V
erda
dero
sP
ositi
vos)
0.00 0.25 0.50 0.75 1.00
1 – Especificidad(%Falsos Positivos)
Área bajo la curva ROC = 0.87
Óptimo de Youdenmax(S+E-1)
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¿Sirve la elastografía de transición (FibroScan) para predecir complicaciones
hepáticas en pacientes infectados por el VIH con hepatitis C crónica?
¿Puede el ácido hialurónico reemplazar a índices no invasivos para predecir fibrosis
hepática en pacientes coinfectados por el VIH/VHC?
¿Qué es mejor para predecir complicaciones hepáticas en pacientes con cirrosis por
VHC con y sin coinfección por VIH? Comparación del gradiente de presión venosa
hepática y la elastografía de transición
¿Qué es mejor para predecir complicaciones hepáticas en pacientes VIH/VHC?
Comparación de la biopsia hepática y el índice FIB-4
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• En los pacientes infectados por el virus de la hepatitis C, el daño hepático se mide mediante una
biopsia (gold estándar).
Posteriormente es clasificado en estadios clínicos de fibrosis: F0, F1, F2, F3, F4
• Queremos evaluar un nuevo índice no invasivo, el ácido hialurónico (HA)
¿Puede el ácido hialurónico reemplazar a índices no invasivos para predecir fibrosis hepática en
pacientes coinfectados por el VIH/VHC?
• Existen diversos índices no invasivos para predecir daño hepático:
FORS, FIB4, APRI, etc.
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BMC Infect Dis. 2010 Aug 19;10:244. doi: 10.1186/147 1-2334-10-244.© FIBHGM 2016. Todos los derechos reservados
BMC Infect Dis. 2010 Aug 19;10:244. doi: 10.1186/147 1-2334-10-244.© FIBHGM 2016. Todos los derechos reservados
BMC Infect Dis. 2010 Aug 19;10:244. doi: 10.1186/147 1-2334-10-244.© FIBHGM 2016. Todos los derechos reservados
BMC Infect Dis. 2010 Aug 19;10:244. doi: 10.1186/147 1-2334-10-244.© FIBHGM 2016. Todos los derechos reservados
Clin Infect Dis. 2014 Mar;58(5):713-8. doi: 10.1093/c id/cit768. Epub 2013 Nov 21.© FIBHGM 2016. Todos los derechos reservados
Clin Infect Dis. 2014 Mar;58(5):713-8. doi: 10.1093/c id/cit768. Epub 2013 Nov 21.
0,00
0,25
0,50
0,75
1,00
Sen
siti
vity
0,00 0,25 0,50 0,75 1,00
1-Specificity
GPVH ROC area: 0.7604
TE ROC area: 0.8516
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Clin Infect Dis. 2014 Mar;58(5):713-8. doi: 10.1093/c id/cit768. Epub 2013 Nov 21.© FIBHGM 2016. Todos los derechos reservados
Clin Infect Dis. 2015 Mar 15;60(6):950-8. doi: 10.109 3/cid/ciu939. Epub 2014 Nov 24.© FIBHGM 2016. Todos los derechos reservados
Clin Infect Dis. 2015 Mar 15;60(6):950-8. doi: 10.109 3/cid/ciu939. Epub 2014 Nov 24.© FIBHGM 2016. Todos los derechos reservados
Clin Infect Dis. 2015 Mar 15;60(6):950-8. doi: 10.109 3/cid/ciu939. Epub 2014 Nov 24.
Liver Biopsy (LB)
FIB-4 index
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Clin Infect Dis. 2015 Mar 15;60(6):950-8. doi: 10.109 3/cid/ciu939. Epub 2014 Nov 24.
549
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CharacteristicTotal
(N=963)
Male sex – n (%) 750 (78)
Age (yrs) – median (IQR) 44 (41 – 48)
HIV-acquired by IDU – n (%) 773 (80)
CDC category C – n (%) 375 (39%)
cART – n (%) 839 (87)
HIV-RNA <50 copies/mL – n (%) 703 (73)
CD4+ cells/mm3 – median (IQR) 430 (260 – 623)
HCV Genotype 1 – n (%) 584 (61)
Liver stiffness, kPa – median (IQR) 6 (8 – 12)
15th European AIDS Conference · Abstract: A-736-001 3-00546© FIBHGM 2016. Todos los derechos reservados
0,2
,4,6
,8
kden
sity
1 2 3 4 5
No Eventos
Con Eventos
Rigidez hepática (ET) log(Kpa)
0,0
5,1
,15
kden
sity
0 20 40 60 80
Rigidez hepática (ET) Kpa
No Eventos
Con Eventos
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N=887 (92%) N=76 (8%)
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CharacteristicEstimation
cohort(N=638)
Validation cohort
(N=325)
Total (N=963)
Male sex – n (%) 486 (73) 264 (81) 750 (78)
Age (yrs) – median (IQR) 44 (41 – 48) 44 (40 – 48) 44 (41 – 48)
HIV-acquired by IDU – n (%) 510 (80) 263 (81) 773 (80)
CDC category C – n (%) 242 (38) 133 (41) 375 (39%)
cART – n (%) 553 (87) 286 (88) 839 (87)
HIV-RNA <50 copies/mL – n (%) 459 (72) 244 (75) 703 (73)
CD4+ cells/mm3 – median (IQR) 430 (253 – 625) 429 (272 – 621) 430 (260 – 623)
HCV Genotype 1 – n (%) 389 (61) 195 (60) 584 (61)
Liver stiffness, kPa – median (IQR) 6 (8 – 11) 6 (8 – 14) 6 (8 – 12)
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p=.47
0,00
0,25
0,50
0,75
1,00
Sen
siti
vity
0,00 0,25 0,50 0,75 1,00
1-Specificity
0 ROC area: 0.85 Estimación1 ROC area: 0.88 Validación
Likelihood Predictive Values
Ratios for SAMPLE Prevalence
Youden ------------- ---------------------
CUT-OFF Se(%) Sp(%) Eff(%) J(%) LR+ 1/LR- PV+(%) PV-(%)
---------- ------ ------ ------ ------ ------ ------ --------- ---------
>= 0 100,0 0,0 7,7 0,0 1,00 . 7,68 .
>= 2 98,0 0,5 8,0 -1,5 0,98 0,25 7,57 75,00
>= 3 98,0 0,7 8,2 -1,4 0,99 0,33 7,58 80,00
>= 4 98,0 2,0 9,4 -0,0 1,00 1,00 7,68 92,31
>= 5 98,0 12,6 19,1 10,5 1,12 6,16 8,53 98,67
>= 6 93,9 25,0 30,3 18,8 1,25 4,08 9,43 98,00
>= 7 89,8 41,3 45,0 31,1 1,53 4,04 11,28 97,98
>= 8 89,8 52,8 55,6 42,6 1,90 5,17 13,66 98,42
>= 9 85,7 64,9 66,5 50,6 2,44 4,54 16,87 98,20
>= 10 85,7 73,0 74,0 58,7 3,18 5,11 20,90 98,40
>= 11 83,7 77,8 78,2 61,4 3,76 4,76 23,84 98,28
>= 12 81,6 80,6 80,7 62,3 4,22 4,39 25,97 98,14
>= 13 77,6 84,4 83,9 61,9 4,96 3,76 29,23 97,83
>= 14 73,5 85,7 84,8 59,2 5,15 3,23 30,00 97,49
>= 15 73,5 87,4 86,4 60,9 5,85 3,30 32,73 97,54
>= 16 73,5 88,5 87,3 61,9 6,36 3,33 34,62 97,57
>= 17 71,4 89,5 88,1 60,9 6,79 3,13 36,08 97,41
>= 18 65,3 91,2 89,2 56,5 7,40 2,63 38,10 96,93
>= 19 63,3 92,7 90,4 56,0 8,67 2,52 41,89 96,81
>= 20 63,3 92,9 90,6 56,1 8,87 2,53 42,47 96,81
>= 21 61,2 93,5 91,1 54,8 9,49 2,41 44,12 96,67
>= 22 61,2 94,2 91,7 55,5 10,61 2,43 46,87 96,69
>= 23 55,1 94,4 91,4 49,5 9,83 2,10 45,00 96,19
>= 24 55,1 94,6 91,5 49,7 10,14 2,11 45,76 96,20
>= 26 55,1 95,1 92,0 50,2 11,19 2,12 48,21 96,22
>= 27 46,9 95,8 92,0 42,7 11,06 1,80 47,92 95,59
>= 28 40,8 96,1 91,8 36,9 10,45 1,62 46,51 95,13
>= 29 38,8 96,4 92,0 35,2 10,88 1,58 47,50 94,98
>= 30 38,8 96,9 92,5 35,7 12,69 1,58 51,35 95,01
>= 31 36,7 96,9 92,3 33,7 12,02 1,53 50,00 94,85
>= 32 34,7 97,1 92,3 31,8 12,02 1,49 50,00 94,70
>= 33 32,7 97,3 92,3 29,9 12,02 1,44 50,00 94,55
>= 34 30,6 97,3 92,2 27,9 11,27 1,40 48,39 94,40
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Estimation Cohort Validation Cohort
Liver-related event Liver-related event
LS kPa No Yes Total LS kPa No Yes Total
< 12 475 9 484 < 12 221 4 225
≥ 12 114 40 154 ≥ 12 77 23 100
Total 589 49 638 Total 298 27 325
Value (95%CI) Value (95%CI)
SEN 81.6% (78.6% - 84.6%) SEN 85.2% (81.3% - 89.0%)
SPE 80.6% (77.6% - 83.7%) SPE 74.2% (69.4% - 78.9%)
PPV 25.97% (22.6% - 29.4%) PPV 23.0% (18.42% - 27.6%)
NPV 98.14% (97.1% - 99.2%) NPV 98.2% (96.8% - 99.7%)
LR+ 4.22 (3.41 - 5.21) LR+ 3.3 (2.57 - 4.23)
LR– 0.23 (0.13 - 0.41) LR– 0.2 (0.81 - 0.49)
ORD 18.5 (8.85 - 38.7) ORD 16.5 (5.77 - 47)
© FIBHGM 2016. Todos los derechos reservados
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Estimated ROC(t) at t=36 months LRE
True Positive
Fal
se P
ositi
ve
TEFIB4
10 20 30 40 50 60
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Time-depent AUC Plot Liver-Related Event
Time (months)
AU
C
TEFIB4
AUC-TE: 0.919
AUC-FIB4: 0.713
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