LA COAGULACIÓN SANGUÍNEA Y SU

FARMACOLOGÍAJuan Camilo Rodríguez Vélez

10º semestreFac. Medicina – U de A

Introducción: Apuntes históricos…

Pequeño repaso de la coagulación sanguínea

¿Cómo evaluar la coagulación? Algunos trastornos de la coagulación

FÁRMACOS QUE ALTERAN LA COAGULACIÓN y ¿Qué hay en el POS?

CONTENIDO

APUNTES HISTÓRICOS S. XVII: Malpighi describe fibras del coágulo 1771: W. Hewson observa que provienen de

la parte líquida de la sangre 1830: Se descubre la fibrina y su precursor

y la trombina Ya para el siglo XX se sabia como frenar la

coagulación (quelando el calcio) y como iniciarla (en heridas y con tejido macerado)

1916: Jay McLean descubre la Heparina, al mezclar extractos de hígado con éter y alcohol

1938: Primer uso medico heparina: TEP

1921: Se reportan muertes por hemorragia en el ganado en Canadá relacionadas a la siembra de 1910 de trébol dulce en Alberta

1940’s: Paul Link aisla el Dicumarol del trébol dulce tras ser colonizado por hongos, ya que la cumarina, aunque olía dulce, sabia amargo. Luego fue cristalizado y producido y en 1941 comienza su utilizacion en la Clinica Mayo y Hospital General de Winsconsin

1945: Se le ocurre utilizar la dicumarina como un mata ratas y sintetiza la Warfarina, llamada así por que se encontraba trabajando para

1922: Henrik Dam analiza enfermedades hemorrágicas en pollos que habían sido sometidos a dietas bajas en grasas y que no corregía con las vitaminas conocidas.

Utilizó alfalfa y espinacas y llamó a esta vitamina “K” de “Koagulation”

Mecanismo de defensa que protege al organismo de pérdidas sanguíneas que se producen tras una lesión vascular

Clásicamente: hemostasia primaria vs secundaria

Plaquetas: adhesión, reclutamiento, activación y agregación= Tapón Hemostático

HEMOSTASIA

Tres etapas interrelacionadas:

… VISIÓN ACTUAL DE LA HEMOSTASIA

FACTORES DE LA COAGULACIÓN

CASCADA DE LA COAGULACIÓN

Extendido de sangre periférica

Tiempo de sangría Duke (1-9min): prolongado en: trombocitopenia, tromboastenia, Enf de vW, síndrome Bernard-Soulier

Tiempo de sangría de Ivy (2-8 min): 40mmHg. Def vit K, ictericia obstructiva, sobredosis anticoagulantes orales

¿Cómo evaluar la coagulación?

Deficiencia de VII – V – X - II Niveles altos de heparina y anticoagulantes

patológicos Estudio de coagulopatías y monitoreo

anticoagulantes Recalcificación del plasma con adición de

tromboplastina tisular INR= ( TPpaciente / TPcontrol ) ISI

Donde ISI es el valor de la tromboplastina de referencia mundial y el de mayor sensibilidad es 1.

Tiempo de protrombina (TP)

Factores del sistema intrínseco y PK y K-APM

Plasma sin Calcio y libre de plaquetas

Plasma+calcio+material electricamente negativo (caolín)= Activación

Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa)

TIEMPO DE TROMBINAEvalúa la cantidad y la calidad del fibrinógeno y detecta presencia de heparina

SOLUBILIDAD DEL COÁGULO EN SOLUCIÓN DE ÚREA 5MEvalúa deficiencia del factor XIII (inestabilidad del coágulo)

DETECCION DE INHIBIDORES ADQUIRIDOS DE LA COAGULACIÓN

SINTESIS DISMINUIDA DE LOS FACTORES VIT K DEPENDIENTES

- Ingesta inadecuada, Enf hemorrágica del recién nacido

- Terapias con agentes bacteriostáticos o bactericidas, especialmente por vía oral

- Síndrome de malabsorción- Obstrucción biliar- Anticoagulantes orales (uso terapéutico,

pesticidas)

ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA

ENFERMEDADES HEPÁTICAS

- Aguda- Crónica

CONSUMO DE FACTORES- CID- Fibrinólisis primaria

(hiperplasminemia)- Púrpura

Trombocitopénica Trombótica

PÉRDIDA DE FACTORES- Síndrome nefrótico

INHIBIDORES PATOLÓGICOS

- Acs contra factores- Anticoagulante del Lupus- Anticoagulante

parenteral (Heparina)

DEFICIENCIA DE FACTORES

- Hemofilias- Deficiencia del FvW

FISIOLOGÍA DEL TROMBO

El ADP controla la agregación plaquetaria

Es regulado por TXa2 y prostaciclinas

El TXa2 producido en las plaquetas, incrementa la liberación y por tanto la agregación

Las PGI2 sintetizadas en las células endoteliales disminuyen la agregación

Agregación plaquetaria

ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS

Ácido acetilsalicílico: inhibidor de la síntesis del TXA2

Acetilación irreversible e inhibición de la ciclooxigenasa plaquetaria (7-10 días)

A dosis elevada (1gr/dia) también inhibe la COX2 que incita la síntesis de prostaciclina (vasodilatador e inhibidor de la agregación plaquetaria)

Reduce un 25% riesgo de morir por complicaciones cardiovasculares

Indicacion para la prevención secundaria de complicaciones cardiovasculares

DOSIS: 75-325mg diarios DU

EFECTOS ADVERSOS: - Gastrointestinales: dispepsia, gastritis, úlcera- Riesgo hemorrágico aumenta con warfarina- Sobredosis es hepato y nefrotóxica

POS:- 100 mg tabletas- 500 mg tabletas, grageas, cápsulas

Tienopiridinas: antagonistas de los receptores de ADP

Clopidogrel y ticlopidina Son profármacos por lo tanto comienzan a

actuar 8-11 días después Bloqueo irreversible a P2Y12

Clopidogrel mas efectivo que ASA en reducción del riesgo cardiovascular pero mas costoso

Combinar clopidogrel con ASA aumenta el riesgo de hemorragia a 2% al año.

DOSIS: 75mg día de clopidogrel, que es más potente

Dosis carga de 300mg (600-900 actúa mas rápido)

Efectos adversos:- Digestivos- Más importante: Neutropenia por

ticlopidina, el clopidogrel no

NO POS

Antagonistas de los receptores GPIIB/IIIA Abciximab, tirofiban, eptifibatide Abciximab: anticuerpo monoclonal, une el

receptor de gp IIb/IIIa y vitronectina. Tirofiban: inhibidor no peptídico. Eptifibatide: péptido cíclico inhibidor del

sitio de unión al fibrinógeno

Dosis: Bolos intravenosos, excresión renal Efectos adversos: Hemorragias y

trombocitopenia

NO POS

Inhibidores de la PDE-3 y la recaptación de adenosina

Dipiridamol y Cilostazol Vasodilatadores Aumentan cAMP plaquetario, lo que reduce el

calcio intracelular e inhibie la activación plaquetaria.

Su accion es debil, por eso hay una presentacion con ASA: Aggrenox®

Dosis: Cap. 200mg de dipiridamol+25mg ASA, 2 por día

Efectos adversos: Cefalea, mareos, hipotension.

NO POS

ANTICOAGULANTES Anticoagulantes parenterales:- Heparina no fraccionada- Heparina de bajo peso molecular- Fondaparinux- Inhibidores parenterales de la trombina

directa

Anticoagulantes orales:- Warfarina

Heparina no fraccionada Mezcla heterogénea de polisacáridos

sulfatados, se aísla de tejidos de mamíferos ricos en mastocitos

Activa a la antitrombina (ATIII), aumenta su actividad 2000 veces, inhibiendo el factor IIa (trombina) y al Xa

Peso molecular de 15000 – 30000 Administración parenteral (SC o IV) Eliminación extrarrenal, supeditada a la dosis Se une al endotelio y a otras proteínas fijadoras

de heparina

Requiere vigilancia con el TTPa y posee propensión de unirse a proteínas y células plamáticas

No atraviesan placenta Dosis: 5000 U SC 2-3/día

Efectos adversos:- Hemorragia: Tratada con sulfato de protamina que

se une a la heparina con gran afinidad- Trombocitopenia: mediada por Acs contra

neoantígenos en PF4 cuando la heparina se une a esta. 5-14 días despues. Qx.

- Osteoporosis: osteólisis- Elevación transaminasas

POS:- Heparina sódica, 5000 UI/ml

sln inyectable

Heparina de bajo peso molecular

Enoxaparina, Dalteparina, Tinzaparina, Nadroparina, Andreparina

Despolimerización química o enzimática controlada de la heparina no fraccionada

Peso molecular de 5000 Activa la antitrombina (ATIII) y al Xa, pero NO la

trombina Mejor biodisponibilidad y mayor duración de la

acción

Heparina de bajo peso molecular

Enoxaparina, Dalteparina, Tinzaparina, Nadroparina, Andreparina

Despolimerización química o enzimática controlada de la heparina no fraccionada

Peso molecular de 5000 Activa la antitrombina (ATIII) y al Xa, pero NO la

trombina Mejor biodisponibilidad y mayor duración de la

acción

No requiere vigilancia con pruebas in vitro y que no las afecta.

Dosis: según preparado de la HBPM

Efectos adversos:- Hemorragia: No le sirve el sulfato de protamina

por eso se recomienda la HNF en pacientes con riesgo de hemorragia

- Trombocitopenia: 5 veces menor. No utilizarla en trombocitopenia por HNF

- Osteoporosis: riesgo a largo plazo menor

POS:- Heparina de bajo peso molecular,

UI o mg, sln inyectable

Fondaparinux Pentasacárido clave de las heparinas Se une únicamente a la antirombina (ATIII) Biodisponibilidad completa tras inyección

SC y t1/2 de 17h Contraindicado en insuficiencia renal Dosis: 2.55mg DU diaria para profilaxis

trombombolismo venoso Rapidez de la hemorragia menor No produce trombocitopenia NO POS

Inhibidores parenterales de la trombina directa Lepirudina, Argatrobán, Bivalirudina

Se unen a la trombina directamente inhibiendola

Se prefieren en reemplazo de las heparinas en pacientes con trombocitopenia

Uso parenteral Se monitorizan con el TTPa

NO POS

Hirudo medicinalis

Anticoagulantes orales: Warfarina Hidroxicumarina, derivado del heno en mal

estado, efecto similar a deficiencia de Vit K Interviene en la síntesis de los factores vit K

dependientes Enzima regeneradora: 2-3 epóxido reductasa

(inhibida por la warfarina) Bloquea el proceso de carboxilación gamma por

lo que los factores son parcialmente carboxilados y su actividad es deficiente o nula

El inicio de acción de la warfarina se retrasa hasta que se comiencen a sintetizar nuevos factores

Se absorbe por vía oral

Atraviesa la placenta

Se une > 99% a las proteínas plasmáticas

Es metabolizada por el citocromo P450

Inhiben la activación de los factores II (protrombina), VII, IX y X, las proteínas C, S y Z

Reversión del efecto: vitamina K, plasma fresco

El efecto se monitoriza con el TP (INR) 2-3, en valvulas cardiacas mecánicas 2.5-3.5. <1.7 accidente vascular cerebral cardioembólico

Dosis: se debe iniciar con una dosis de 5-10mg y aumentar según controles

Efectos adversos: -Hemorragias: mas o menos la mitad de las

complicaciones. INR > 4.9 Vit K sublingual. 1 mg entre 4.9 y 9 y 2 a 3 mg en > 9. En hemorragia letal, factor VIIa recombinante o concentrados de complejos de protrombina

- Necrosis cutánea: Rara, 2 a 5 días del inicio. Lesiones eritematosas bien delimitadas en muslos, nalgas, mamas o dedos de los pies. Biopsia: trombos en microvasculatura. Def congénita o adquiridas de la proteina C o S

POS:- Warfarina sódica 5mg tab.

FRIBRINOLÍTICOS

CONVIERTEN PLASMINÓGENO EN PLASMINA

ESTREPTOQUINASA ANISTREPLASA UROCINASA ALTEPLASA

Muchas Gracias!!!