LEUCEMIAS AGUDAS LEUCEMIAS AGUDAS

YY

CRÓNICASCRÓNICAS

LEUCEMIAS AGUDAS LEUCEMIAS AGUDAS

YY

CRÓNICASCRÓNICAS

INTRODUCCIÓN

Grupo heterogéneo de padecimientos que suponen proliferación desordenada de una clona de células hematopoyéticas.

Genes reguladores

Mecanismos de control

• No maduran• Función incorrecta• Ciclo celular prolongado• Sobrevivencia aumentada

INTRODUCCIÓN

Mortalidad anual por LA = 3 –5 casos por cada 100,000 hbs.En niños es la causa más frecuente de muerte por neoplasia.Niños con LAL 100 % curación y un 30% en adultos.LAM niños 25% y adultos 15% de curación.

ETIOLOGÍA Activación de oncogenes: MLL, MYC, ABL, BCL-2 y RAS Formación de genes quiméricos: TEL/AML1, BCR/ABL,

PML/RAR-a, AML1/ETO, etc. Exposición a derivados del benceno y radiaciones ionizantes Medicamentos alquilantes Virus: HTLV-I y II Anormalidades cromosómicas: Sx de Fanconi y Trisomia 21

CLASIFICACIÓN

La mejor clasificación que se puede hacer es la morfológica, inmunológica y citogenética (MIC).

Clasificación morfológica de las leucemias agudas (FAB)

LEUCEMIAS AGUDAS LINFOBLASTICAS L1: linfoblástica "típica"L2: linfoblástica "atípica" L3: parecida al linfoma de Burkitt

LEUCEMIAS AGUDAS MIELOBLASTICAS MO: mieloblástica diferenciada mínimamente M1: mieloblástica inmadura M2: mieloblástica madura M3: promielocítica M4: mielomonoblásticaM5: monoblástica M6: eritroleucemia M7: megacarioblástica

20% DE ERROR

LAL-1 “típica”

LAL-2 “atípica”

LAL-3 parecida al linfoma de Burkitt

LA-M0 diferenciada minima

http://pathologyoutlines.com/leukemia.html

LA-M1 mieloblástica inmadura

•Dx: 90% de mieloblastos. Células muy inmaduras con algunos gránulos o cuerpos de Auer. Pueden no parecer con características mieloides. •Citoquímica: al menos 3% de blastos positivos para mieloperoxidasa o sudán negro, confirmatorio son de 3 – 10 %.•Marcadores positivos: CD13, variable CD15, CD33, CD34, HLA-DR, variable CD71•Marcadores negativos: CD14 (usualmente), CD36 (usualmente), CD41, CD61, CD64 (usualmente), glycophorina A.•DD: ALL-L2, AML-M0, M5a, M7

LA-M2 mieloblástica madura

Dx: 20 – 89% mieloblastos, precursores monociticos < 20%, granulocitos >10% .Imagen: cuerpos de Auer presentes comunmente (70% de los casos), neutrófilos madurando, precursores eritroides y megacariocitos con cambios displásicosCitoquímica: muchos blastos positivos a mieloperoxidasa o sudan negro Marcadores positivos: CD13, CD33, CD34, HLA-DR, variable CD71, CD99Marcadores negativos: CD14 (usualmente), CD36 (usualmente), CD41, CD61, CD64 (usualmente), glycophorina ADD: reacción leucemoide, síndrome mielodisplásico,, AML-M1, M3, M4, M6

LA-M3 promielocítica hipergranular

LA-M3 promielocítica hipergranular

LA-M4 mielomonoblástica

LA-M4 mielomonoblástica

LA-M5 monoblástica pura

LA-M6 eritroleucemia

LA-M7 megacarioblástica

CLASIFICACIÓN

INMUNOLÓGICA

TIPO DE LAL CD19 CD10 CD2 C Ig´s S Ig´s

B temprana + – – – –

Común + + – – – + + - - -

Pre B + + – + – + + - + -

B + + – +/– + + + - +/- +

T – +/– + – – - +/- + - -

Características antigénicas de las leucemias agudas linfoblásticas

TIPO DE LAM CD33 CD13 CD14 GLICOFORINA CD41

M0 + - - - -

M1/2/3 + + - - -

M4/5 + + + - -

M7 - - - + -

M6 - - - - +

Características antigénicas de las leucemias agudas mieloblásticas

CLASIFICACIÓN

INMUNOLÓGICA

Propósito LAL-B LAL T LAM

Definición de Línea CD79a/CD19 CD3c/CD7 MPOc/CD13, CD33

Maduración CD34/TdT CD34/TdT CD34/CD15/HLA DR

Clasificación inmunológica simplificada de las leucemias agudas

CLASIFICACIÓN

INMUNOLÓGICA

11 ac´s monoclonales para ag´s superficiales y citoplasmáticos.

Ruiz-Argüelles GJ, Ruiz-Argüelles A, Pérez-Romano B, López-Martínez B, López-Tapia JD, Lobato-Mendizábal E, Marín-López A (1999). Immunologic classification of acute leukemia in Mexico according to the first latinamerican consensus conference for immunophenotyping of leukemia. Cancer Res Ther Control 10: 163

CLASIFICACIÓN

CITOGENÉTICA

En las LAM ocurren en 50% de los enfermos

ANORMALIDAD PADECIMIENTO PRONÓSTICO

bcr-abl[t(9,22)] LMC y LLA MALO

AML/ETO [t(8,21)] LL no A y LAM-M2 BUENO

PBX/E2A[t(1;19)] LLA-preB (alto riesgo)

Inv(16) [t(16,16)] LAM-M4Eo BUENO

PML-RAR [t(15,17)] LAM-M3 BUENO

TEL/AML1 [t(12;21)] LLA-B BUENO

(11q23)MLL/AF-4 [t(4,11)] (Southern)

LLA y LMA (alto riesgo infantil)

MALO

CROMOSOMA FILADELFIACROMOSOMA FILADELFIA

p190

p210Función de tirosin cinasa

P190 LAL: se presenta en 2% niños y 25% adultos mal pronóstico

P210 LMC: 95 % de los casos.

CROMOSOMA FILADELFIACROMOSOMA FILADELFIA

CROMOSOMA FILADELFIACROMOSOMA FILADELFIA

CUADRO CLÍNICOCUADRO CLÍNICO

Síndrome hemorrágico, anémico o infiltrativo, aislado o combinado.

Hemorragia: por invasión de MO o coagulopatía por consumo.

Dolor óseo

Síndrome infiltrativo = crecimiento de bazo o hígado.

Monoblásticas = infiltración de encías.

LAL-T = crecimiento del timo.

Un 50% de enfermos con LA muestran aumento en leucocitos. Un 25% tiene leucos normales Un 25% leucos bajos

TRATAMIENTOTRATAMIENTO

LALInducción de la remisión: fármacos que afectan la síntesis de ADN (vincristina, prednisona, asparaginasa).Tratamiento posremisión: destruir las células residuales especialmente aquellas en fase G0.Preventivo de leucemia meningea: vía intratecal (metotrexato, arabinósido de citosina y corticosteroides). Radioterapia ya no es muy usada.Continuación: destruir los últimos vestigios de leucemia residual con medicamentos que interfieren la síntesis de ADN (mercaptopurina y Mtx.Tx de ciertas formas de LAL: LAL-Ph1 remisión con imatinib (ST1-571) un inhibidor de tirosina.

TRATAMIENTOTRATAMIENTO

LAMInducción de la remisión: a <5% de blastos en MO y 0% en SP, >1000 PMN en SP y sin citopenias. Arabinósido de citosina con antracíclico.T. Posremisión: arabinósido de citosina a dosis altas o TCHTratamiento de continuación: fármacos citorreductores por 24-36 meses.

Otras terapéuticas en LAOtras terapéuticas en LA Agentes de diferenciación celular como el ATRA, ésteres de forbol y dimetil-sulfóxido. Inyección IV de ac´s monoclonales (para LAM con CD13) FNT y IL-2 tienen capacidad lítica Factores de crecimiento (G-CSF, GM-CSF) acortar la neutropenia iatrogénica.

LEUCEMIAS CRÓNICASLEUCEMIAS CRÓNICAS

Las leucemias crónicas de importancia en México son1. Granulocítica,2. Linfocítica 3. Células peludas o tricoleucemia

Distinguen de LA• curso indolente• larga evolución • ausencia de células muy indiferenciadas.

Leucemia Granulocítica Crónica (LGC)

• Proliferación neoplásica predominantemente de serie granulocítica, con alteración de GR y plq = origen está en la célula madre pluripotencial.• Cromosoma Filadelfia en más del 90% de los casos.• En México es más común que la Linfocítica• Mundial = 1 – 1.5 / 100,000 hbs.• Predomina en adultos 40 – 50 años, más en hombres

CLASIFICACIÓN:CLASIFICACIÓN:• Típica (Ph1 +)• Atípica (Ph1 -)• Variedad juvenil (atípica del niño)

Si predomina alguna célula madura:• Leucemia eosinofílica crónica• Leucemia basofílica crónica• Leucemia monocítica crónica• Leucemia neutrofílica crónica

Leucemia Granulocítica Crónica (LGC)

Anatomía patológicaAnatomía patológica

• MO = hiperplasia granulocítica

• Fosfatasa alcalina leucocitaria

• Esplenomegalia

• Hepatomegalia en grado menor

• Hematopoyesis extramedular y a veces invasión de tejidos

EtiopatogeniaEtiopatogenia

•Radiaciones

•Alteraciones genéticas

Leucemia Granulocítica Crónica (LGC)

Fisiopatología y cuadro clínicoFisiopatología y cuadro clínico

• Del 10 – 20% casos el Dx se hace cuando el Px está asintomático

• BH = >30,000 leucocitos

• Anemia moderada

• Trombocitosis en el 50% casos

Síntomas más frecuentes:Síntomas más frecuentes:

• Debilidad 50 – 55 % casos

• Hiporexia 35 – 40 % casos

• Pérdida de peso 34 – 40% casos

• Molestias abdominales 30 – 35% casos

Leucemia Granulocítica Crónica (LGC)

DiagnósticoDiagnóstico

• Se basa ppalmente en la BH

• Dx diferencial contra metaplasia mieloide agnogénica (mieolofibrosis primaria)

EvoluciónEvolución

Evolución a partir del Dx de 3 – 4 años

Inicio estable y respuesta a Tx (fase crónica) respuesta errática y el padecimiento se torna agresivo y resistente (fase acelerada) antes de un año se transforma en enfermedad aguda con muchos blastos ( fase o crisis blástica) muerte.

MORFOLOGÍA de las etapasLGC, FC: 1. leucocitosis constituida por granulocitos en diferentes estadios madurativos

con basofilia y 2. blastos < 2%. 3. Ausencia de displasia significativa.

LGC, FA: uno o más de los criterios siguientes: 1. basofilia periférica >20%, 2. 15-29% de mieloblastos tipo I y/o II en sangre o médula, 3. mieloblastos <30%, pero la suma de mieloblastos y promielocitos es

30%.

LGC, FB: parecido a una leucemia aguda, 1. el 70% son mieloides y el 30% linfoides. 2. Puede haber proliferación blástica extramedular en piel, ganglio y SNC.

Leucemia Granulocítica Crónica (LGC)

Leucemia Granulocítica Crónica (LGC)

TratamientoTratamiento

•Busulfán: cataratas, hiperpigmentación y fibrosis pulmonar uso

•Hidroxiurea: toxicidad menor, respuesta rápida.

•INF: remisión citogenética.

•Mesilato de imatinib: Inhibición de la tirosina del BCR-ABL. Remisión completa en 99% casos y citogenética en el 40-50%.

•Trasplante: única opción curativa.

Criterios para considerar a un enfermo en remisión clínicaCriterios para considerar a un enfermo en remisión clínica

Desaparición de síntomas

Ausencia de visceromegalia

Hemoglobina superior a 10 g/dL

Recuento de leucocitos menor a 15,000/mm3

LGC en crisis

LGC SP

F. Alcalina

PMN normales y PMN de LGC

BCR

ABL

Leucemia Linfocítica Crónica (LLC)

• Neoplasia hematológica con proliferación y acumulación de linfocitos de aspecto relativamente maduro o normal.

• Comprende el 30% de todos los casos en EU y Europa

• Muy escasa en México y Medio oriente.

• Típica para adultos > 50 años

• Enfermedad de curso indolente Px fallece sin Dx.

Anatomía patológicaAnatomía patológica

• Linfocitos morfológicamente indistinguibles de los normales.

• Órganos afectados: sangre, MO, gánglios y bazo.

• Dx: aspirado de MO infiltración variable de linfocitos

Leucemia Linfocítica Crónica (LLC)

EtiopatogeniaEtiopatogenia

• Retrovirus: causa mas probable

• Predisposición genética familiar

• Alteraciones inmunológicas cromosómicas: Trisomia 21, 14 (14q+)

Fisiopatología y cuadro clínicoFisiopatología y cuadro clínico

•Fatiga, hiporexia

• Fiebre moderada

• Adenohepatomegalia.

• Dx: BH dato inicial.

Leucemia Linfocítica Crónica (LLC)

Estadio Criterios Supervivencia media (años)

A Ausencia de anemia y trombocitopenia, < de 3 áreas “linfoides” invadidas

> 10

B Ausencia de anemia y trombocitopenia, 3 o más áreas “linfoides” invadidas

5

C Anemia (Hb < 10) y/o trombocitopenia (<100x109/L)

2

Estadios de Binet (internacional) de la LLC)Estadios de Binet (internacional) de la LLC)

Leucemia Linfocítica Crónica (LLC)

DiagnósticoDiagnóstico

• Linfocitosis >6,000 mm3 en SP

• MO infiltrada por linfocitos maduros >30%

• La mayoría son de estirpe B = buen pronóstico y supervivencia >5 años.

Alteraciones inmunológicas de dos tipos:Alteraciones inmunológicas de dos tipos:

1. Disminución de Ig´s y tendencia a desarrollar complicaciones infecciosas.

2. Enfermedades autoinmunes, en especial anemia hemolítica autoinmune.

LLC. “Basket cells” o frágiles

Leucemia de Células Peludas

Enfermedad linfoproliferativa que se origina en los linfocitos B.

Las células se caracterizan por tener prolongaciones citoplasmáticas (“pelos”). Fac + y resistentes a tartrato.

Predomina en el norte del país.

Anatomía patológicaAnatomía patológica

MO infiltrada y fibrosis de grado variable se requiere de biopsia de hueso.

Bazo infiltrado difusamente.

A veces crecimiento ganglionar e infiltración.

Leucemia de Células Peludas

EtiopatogeniaEtiopatogenia

• Causa exacta desconocida

• Posible por virus retrovirus.

Fisiopatología y cuadro clínicoFisiopatología y cuadro clínico

Pancitopenia moderada

Esplenomegalia moderada

Indolente y predomina en varones 5-8 a 1

Debilidad por anemia y a veces sangrado por trombociponenia o infecciones repetidas.

Leucemia de Células Peludas

Diagnóstico

• Demostrar linfocitos característicos en SP, MO o bazo.

• Se sospecha en varones 35 – 50 años con pancitopenia y esplenomegalia.

• 20 % px presentan leucocitosis con numerosas células peludas

Tratamiento y evolución

Esplenectomía

INF o clorodeoxiadenosina.

Ac´s monoclonales vs ag´s linfoides

Con Tx supervivencia prolongada, en un futuro curación completa.

>>INMUNOTIPIFICACION<<

PANEL BASICO UTILIZANDO ANTICUERPOS MONOCLONALES

CD2 PAN-"T": NEGATIVO CD7 PAN-"T" NEGATIVO CD10 Antigeno CALLA (J5): POSITIVO (Tenue) CD13 Monocitos, granulocitos, CFU-G (MY7): NEGATIVO CD19 PAN-"B", LAL-Pre-B: POSITIVO (Tenue) CD20 PAN-"B": NEGATIVO CD22 PAN-"B": POSITIVO (Tenue) CD33 Monocitos, granulocitos, prog. Mieloides(MY9) NEGATIVO CD34 Celulas Tronco: NEGATIVO CD38 Progenitores hematopoyeticos restringido, POSITIVO Cel. Plasmaticas, linfocitos T activos, cel. NK activas : CD41 Plaquetas, megariocitos (Complejo GpIIb/IIIa) NEGATIVO HLA-DR Antigeno Clase II del CMH : POSITIVO sIgM Inmunoglobulina M de superficie: NEGATIVO

INMUNOFENOTIPO COMPATIBLE : LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA "PRE-B"

>>INMUNOTIPIFICACION<< PANEL BASICO UTILIZANDO ANTICUERPOS MONOCLONALES

CD2 PAN-"T": NEGATIVO CD3 Linfocitos T: NEGATIVO CD7 PAN-"T": NEGATIVO CD10 Antígeno CALLA (J5): NEGATIVO CD11b Monocitos, Granulocitos: NEGATIVO CD13 Monocitos, granulocitos, CFU-G (MY7): POSITIVO CD14 Monocitos: NEGATIVO CD15 Monocitos Granulocitos: NEGATIVO CD19 PAN-"B", LAL-Pre-B: NEGATIVO CD20 PAN-"B": NEGATIVO CD22 PAN-"B": NEGATIVO CD33 Monocitos, granulocitos, prog. mieloides(MY9): POSITIVO Tenue CD34 Células Tronco: POSITIVO

CD38 Progenitores hematopoyéticos restringido, Cel. Plasmáticas, linfocitos T activos, cel. NK activas:

NEGATIVO

CD41 Plaquetas, megacariocitos (Complejo GpIIb/IIIa): NEGATIVO HLA-DR Antígeno Clase II del CMH: POSITIVO Tenue MPO Mieloperoxidasa: POSITIVO

INMUNOFENOTIPO COMPATIBLE: MIELOBLASTOS

Observaciones: La cantidad de células es muy escasa, por lo que el inmunofenotipo no es concluyente la leucemia aguda.