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Linfomas T CD30 y MF. Características Clínicas

PL Ortiz Romero

Linfomas cutáneosNeoplasias del sistema linfoide que se manifiestan inicialmente en piel.

No enfermedad extracutánea en el momento del Dx

Pueden ser secundarios o concurrentesIncidencia: 1/100.0002/3 T, 1/3 B

Clasificación linfomas cutáneos

Blood 2005, 105: 3678

Clasificación OMS 2008casi igual a la OMS-EORTCde 2005

MF/SS 51%

Enf linfoproliferat CD30+: 20%

LCCT agresivos/raros: 7%

LCCB: 22%

Base: Registro Holandés (>2750 pac) (R Willemze et al)

Los linfomas cutáneos no son tan difíciles

Clasificación OMS-EORTC neoplasias T maduras

Micosis fungoideVariantes de MF•MF foliculotropa•Reticulosis pagetoide•Piel laxa granulomatosa

S SézaryLeucemia/Linfoma T del adultoEspectro linfoproliferativo 1º cut. CD30+•LACG CD30+ primario cutáneo•Papulosis linfomatoide

LT paniculítico subcutáneoLT/NK extraganglionar tipo nasalLCCT no especificado (provisionales)•LT cut. primario CD8+ epidermotropo agresivo•LT gd cutáneo•LT prim. cut. CD4 cél pequeñas/med, pleomorficas

Micosis fungoideVariantes de MF

•MF foliculotropa•Reticulosis pagetoide•Piel laxa granulomatosa

S SézaryLeucemia/Linfoma T del adultoEspectro linfoproliferativo 1º cut. CD30+

•LACG CD30+ primario cutáneo•Papulosis linfomatoide

LT/NK extraganglionar tipo nasalLCCT no especificado (provisionales)

•LT cut. primario CD8+ epidermotropo agresivo•LT gd cutáneo•LT prim. cut. CD4 cél pequeñas/med, pleomorficas

Micosis fungoide (MF)

L de células T cerebriformes epidermotropas.

Manifestación inicial en pielEvolución en estadios

mancha, placa y tumorTardíamente, deja la piel.

Micosis fungoide (MF)Epidemiol: 44% linfomas cutáneos V/M=1.5-2; Edad media: 40-50a.Negros/Blancos: 1.55Incidencia 0.18 (1973)

0.48 (1984)0.55 (2008)(resto linfomas aumentan 26%)

Mortalidad: 0.071 0.055/100.000/a

MH Imam et al. Leukemia Lymphoma 2013

La clínica es muy variadaRetraso Dx: 6a. Inicial: recuerda eczema. Gran simuladora.Mancha: Lisas o finamente descamativas

Borde netoIslotes piel sanaZonas no fotoexpuestas

La MF precoz es difícil de DxClínicos: Manchas/placas persist o progres

Zonas no fotoexpuestasPoiquilodermiaVariación forma/diámetro

HistopatológicoInfiltrado linfoide superficial

Exocitosis sin espongiosisAtipias

Molecular: Reordenamiento TIHQ: <50% cél T CD2, CD3, CD5

>10% Cél T CD7Discordancia epidermis/dermis

Pimpinelli et al. ISCL consensus. JAAD 2005

MF: Fase en Mancha

MF: Fase en Mancha/Placa

MF: Fase en Placas

MF: Fase en Placas/Tumores

MF: Fase Tumoral

MF eritrodérmicaIgual que la del S. SézaryMejor pronósticoNo datos AP / IHQ / molec para DD

MF. Clínica extracutánea

Mucosas: Rara

La progresión de la MF no es lineal

P Quaglino et al. Cancer 2012

Adenopatías: (50% casos, >80% si eritrodermia)

Estadios avanzadosLinfadenitis dermopáticaInfiltración específica

Vísceras: Autopsia. Pulmón 40-60%Huesos: 30-40%Bazo 30%Hígado 15%

M.O: Rara. Equivale a s.p.(incluso estadios avanz.)

Molecular: Enfermedad diseminada desde el principio. (células T circulan por todo el organismo)

MF poiquilodérmica

MF liquenoide

MF pustulosa

MF pigmentada

MF granulomatosa

MF. Estadiaje (ISCL/EORTC, 2007)

Incluir: Estadio al diagnósticoEstadio máximoEstadio actual

Bunn PA et al. Cancer Res Treat 1979E Olsen et al. Blood 2007

MF. Curso y pronóstico

Estadiaje:Ia: Mancha / Placa <10% s.c.Ib: Mancha / Placa > 10% s.c.IIa: Ganglios palpables no específicosIIb: TumoralIII EritrodérmicaIV: Sangre (A1)

Ganglios (A2)Vísceras (B)

Estadiaje: SangreB0: No afectación sangre periférica o Sezaremia <5%

B0a: Clon –B0b: Clon +

B1: Sezaremia ≥ 5% (pero no llega a B2)B0a: Clon –B0b: Clon +

B2: Clon + Sezaremia absoluta ≥1000, oCD4/CD8>10 (por aumento de CD4) oCD4+ CD7- >40% o CD4+ CD26- >30%

Afectación MO: ¿B2?

E Olsen et al. Blood 2007

Estadiaje: GangliosN0: No ganglios patológicos

(>1.5cm Ø menor ofirmes, irregulares adheridos o racimo).

Nx: Ganglios patológicos. No confirmación AP.N1: AP con LN: O-2 (máx linfadenitis dermopática)

N1a/b: Clonalidad negativa o positivaN2: AP con LN: 3 (arquitectura conservada)

N2a/b: Clonalidad negativa o positivaN3: AP con LN: 4 (arquitectura borrada)

Recomendado buscar clonalidad

Estadiaje: GangliosElección del ganglioAquel que drene la zona de mayor

afectación cutáneaSi PET, el que más capteCuello>Axila>ingle

Vonderheid et al. Am J Clin Pathol 1992

¿Tomar más de un ganglio?

Estadiaje: VíscerasM0: No evicencia afectación visceralM1: Afectación visceral

Confirmada por AP (salvo bazo o hígado).

Bazo: Esplenomegalia + múltiples lesionesHígado: Mejor biopsia, pero se acepta

si múltiples lesiones en 2 técnicas imagen

MF. Curso y pronóstico

Supervivencia: (88% a 5a)Ia: No impacto en supervivenciaIb: >90% a 5a, 83% a 10aIIb: 50% a 5a, 40% a 10a.III: 50%IV: 30 % a 5 años. (Mediana < 2a.)

Prince et al. Blood 2009

Estadiaje de MF/SS

NS Agar et al. JCO, 2010

Estadiaje de MF/SS

Ojo si hay transformación a célula grande

MF Benner et al. Blood 2012

Pacientes con TCG en piel, ganglio o víscera

Les. cut. generaliz.CD30-FoliculotropismoAfectación extracut.

MF Benner et al. Blood 2012

Ojo si hay transformación a célula grande

Pacientes con lesiones SOLO en piel

Les. cut. generaliz.CD30-Foliculotropismo

MF precoz (Ia-IIa)Varón>60aPlacasFoliculotropismoN1/Nx

Cutaneous Lymphoma Prognostic Index

EC Bemtom et al. Eur J Cancer 2013

MF avanzada (IIb-IVb)Varón>60B1/B2N2/N3Visceral (M1)

Cutaneous Lymphoma Prognostic Index

MF. Molecular

ClonalidadPiel: Southern Blot: 40% placa, 90% tumores

PCR: 90-100%Clon sobre todo intraepidérmico

Ganglio: 90% de los afectos histológicamente75% de linfadenitis dermopática

Sangre: 45% IA100% III-IV.

MF. Laboratorio

Sezaremia: (útil para TNMB)B1: 5% células + clon circulanteB2: Clon circulante +

>1000 células oCD4/CD8>10 opérdida CD7 >40% opérdida CD26>30% o

Mal pronóstico: EosinofiliaCD 25 soluble2 microglobulinaLDH

MF. Patogenia

DesconocidaHerencia: Familias HLA DQ B1*03Contaminantes industrialesVirus: HTLV-1Superantígenos: Estreptococo, cándidaCitoquinas: Th1 Th2

La patogenia de la MF no se conoce bien

Desregulación de las vías molec TNFActivación constitutiva Jak/STAT Progresión: Pérdida p16, p53, PTENDisbalances genéticos con HGC

(no característico)

Tracey et al, Blood 2003Sommer VH Leukemia 2004MS van Kester. JID 2012Vermeer MH, Cancer Res 2008Salgado R JID 2011

En MF/SS se han descrito algunas mutaciones

Mutacionesp53: Mutaciones diferentes RAS (2/77 casos, stage IV)

NRAS (Q61K) (MF). KRAS (G13D) (SS)

Lamprecht B, Br J Dermatol 2011Kiessling MK. Blood 2012

PLCG1 está mutada en 30% de MF

Patente solicitada

MF foliculotropa

4% de todos los linfomas cutáneosClínica: Infiltrados foliculotroposFrecuentemente respeta epidermisPápulas / Tubérc / placas con reforzamiento folic.

Cabeza /cuelloAlopecia. MucinorreaPrurito intenso

La mayoría, mucinosis folicularNo diferencias por presencia o no de mucina.

MF foliculotropa

AP: Infiltrado foliculotropo(a veces, siringotropo)Depósito mucina en folículosIHQ: Igual que MFReordenamiento: Ayuda DD mucinosis no MF.Pronóstico: Peor. Superviv 5a: 70-80%.

MF foliculotropa

•MF foliculotropa

•Reticulosis pagetoide•Piel laxa granulomatosa

Reticulosis pagetoide<1% linfomas cutáneosClínica: Lesión única, aspecto psoriasiforme

Miembros

Reticulosis pagetoide

APGran epidermotropismo(“pagetoide”)IHQ: Igual que MFFrec CD30GenéticaIgual que MFTto: RT, extirpación

PUVAPronóstico100% supervivencia

•MF foliculotropa•Reticulosis pagetoide

•Piel laxa granulomatosaS SézaryLeucemia/Linfoma T del adultoEspectro linfoproliferativo 1º cut. CD30+

Piel laxa granulomatosa

<1% linfomas cutáneos. ClínicaMasas piel laxa colgante en grandes pliegues1/3 de casos asociados L HodgkinGenéticaClonalidad TTratamientoRTPronóstico100% supervivencia 5a.

Piel laxa granulomatosa

Clasificación OMS-EORTCMicosis fungoideVariantes de MF

S. Sézary3% de todos los linfomas cutáneos¿Variante leucémica de MF?. ¿Distinta enfermedad?Tríada: Eritrodermia

LinfadenopatíasAfectación sangre periférica, piel

y ganglio por células de Sézary

S. Sézary

Incidencia: 1/10.000.000

MH Imam. Leukemia lymphoma 2013

S. Sézary

ClínicaDE NOVO Eritrodermia / descamaciónPruritoAlopeciaEctropionQueratodermia palmo plantar

S. Sézary

S. SézaryInmunohistoquímicaComo MF. En sangre, CD3+ CD4+, CD8-. CD7-, CD26-

(si CD8+, pensar en reticuloide actínico)GenéticaClonalidad T en piel, sangre y ganglioNo alteraciones citogenéticas específicasTratamientoClorambucil + prednisonaFotoféresis extracorpóreaPronósticoSupervivencia 3a: 50%

5a: 25%(MF eritrodérmica >50% a 5a)

Survival MF/SS

S SézaryLeucemia/Linfoma T del adulto

Espectro linfoproliferativo 1º cut. CD30+•LACG cutáneo•Papulosis linfomatoide

Espectro CD30 primario cutáneo

20% de todos los linfomas cutáneosEpidemiología: 0.15/100.000

MH Imam. Leukemia lymphoma 2013

Espectro CD30 primario cutáneo

W Kempf et al. Blood2012

L cutáneo anaplásico células grandes CD30+ (Ki1)

8% de todos los linfomas cutáneosDefinición: Linfoma cutáneo primario

caracterizado por:•Mayoría de células grandes en AP•>75% de las cuales marcan con CD30•No MF, papulosis linfomatoide u

otro linfoma cutáneo previo.•No linfoma Ki1 ganglionar previo

R Willemze et al. Blood 2007W Kempf et al. Blood2012

Clínica: Lesiones tuberosas / Placa / pápulassolitarias o agrupadas en una región25% regresión espontánea10% diseminación extracutánea(ganglio, no necesariamente peor pronóstico)

Epidemiología: Adultos, V/M=2-3/1Pronóstico: 90% supervivencia a 10 años.

R Willemze et al. Blood 2007W Kempf et al. Blood2012

GenéticaClonalidad Tt2:5 ausente en los primariosTraslocación MUM1:IRF4 + 75%

W Kempf et al. Blood2012T Kiran. Leukemia Res 2013

TratamientoLesiones únicas: RT o extirpaciónLesiones múltiples: Mtx, IFNDisem. Extracut: Mono o poliQTExperimental: Brentuximab vedotin

W Kempf et al. Blood2012

Papulosis linfomatoide

12% de todos los linfomas cutáneosDefiniciónBrotes recurrentes Lesiones autocurativas (TODAS, en semanas)Lesiones papulosas, pápulo-costrosas,

tuberosas.Diseminadas

Epidemiología: V/M (1.5-2/1), 45a.R Willemze et al. Blood 2007W Kempf et al. Blood2012

Papulosis linfomatoideAnatomía patológicaTipo A: Infiltrado en cuña

Parecido L CD30 pero con infiltrado inflamatorio

Papulosis linfomatoideAnatomía patológicaTipo B: Indistinguible de MF (<10% casos)Tipo C: Indistinguible de LACG cutáneo CD30+

Genética70% clonal TReordenamiento 6p25.3 (DUSP22-IRF4)

LJ Karai. Am J Surg Pathol 2013

Curso y pronósticoSupervivencia a 5 a: 100%5-25% se asocia a MF, LnH (s.t. L Ki1 ganglionar o cutáneo), L HodgkinMayor riesgo si clon+ R Willemze et al. Blood 2007

W Kempf et al. Blood2012JH Kunishige. Clin Exp Dermatol 2009Souza A et al. JAAD 2011

Tipo D: Simula CD8 epidermotropo agresivoSaggini A et al. Am J Surg Pathol 2010

Tipo E (escara) : Angiotropo: Simula linfomacitotóxicos angiodestructivosPocas lesiones, muy necróticas

W Kempf et al Am J Surg Pathol 2013PL Ortiz et al. JEADV 1992

Tipo F: FoliculotropoPierard GE et al. Am J Dermatopathol 1980PL Ortiz et al. JEADV. 1992W Kempf et al. JAAD 2012

Tipo G: GranulomatosoCrowson AN. Am J Clin Pathol 2003Jain N. Indian J Dermatol Lepromatol 2013

Continuará

TratamientoEsperar y verMetotrexate RC/RP (%): 34/66PUVA RC/RP (%): 26/68Corticoides tópicos RC/RP (%): 12/88IFN.

Preguntas?

PL y LACG . Problemas frecuentes

Paciente, 39 añosLesiones múltiples pápulo tuberosasBiopsia: Linfoma. CD30+

DD LACG-cut vs LACG

Plan Estadiaje completo

Estadiaje Negativo, pero tiene lesiones generaliz.

Tto CHOP

Incorrecto CorrectoDD LACG-cut vs LACG PL vs MF vs LACG-cut

Plan Estadiaje completo Preguntar a derma

Tto CHOP

Problemas frecuentesMF avanzada

Incorrecto CorrectoDD LACG-cut vs LACG PL vs MF vs LACG-cut

Plan Estadiaje completo Preguntar a derma

No precisa

Tto CHOP Nada vs PUVA vs Mtx

Problemas frecuentes

LACG CD30+RT

Lesiones múltiplesCHOP

Problemas frecuentes

LACG CD30+RT

Lesiones múltiplesCHOP

Varón, 48aL Hodgkin hace 6 añosRC tras QT y RTEnviada a derma porlesión tuberosa, ulceradaBiopsia: L HodgkinEstudio de extensión Recidiva LHFracaso tto previoQT agresiva

RecomendaciónQue lo vea el dermatólogo

¡¡QUE MIRE!!

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