Post on 17-Mar-2018
MECANISMO DE ACCIONDE HORMONAS ESTEROIDES
Bioquimica y Aplicaciones Clinicas
Prof. Dr. Alejandro F. De Nicola
Hormonas esteroideas
• Corteza suprarrenal: GC, cortisolMC, aldosterona
• Ovario: EstrógenosProgesterona
• Testículo: Testosterona• Placenta: Progesterona
Superfamilia de receptores
COOH
Hypervariable LigandDNA
GRNH2
MR
PR
THR
RE2<15 52 30
42 <15 VDR
76 55<15
90 55<15
47 17
15 94 57
AR
<15
hsp90
hsp90
receptorP-P-
ADN
-P
-P
E
Modelo de estructura del receptor citoplasmático de hnas esteroides
sre sre IIA TATA IIB IIE/F
polII
IID
mRNA
5 ´___
UNION DEL COMPLEJO ESTEROIDE RECEPTOR A ELEMENTOSRESPONDIENTES EN EL ADN
Mecanismos genómicos y no genómicos de los esteroides
HRmRNA
Proteinas
H
Prevención de peroxidación lipídica
Prevención de daño al ADN
RReceptor de membrana
GABA
BARB
BZD
Efecto sobre receptores deneurotransmisores
corticoides
Mecanismo genómico(lento)
Mecanismo no genómico(rápido)
Hans Selye
PROG
Steroid anesthesia
Neurosteroids: of the nervous system, by the nervous system, for the nervous system
EmileEtienneBaulieu
1941
1981
Biosynthesis and metabolism of progesterone
PregnenolonePregnenolone
33ββββββββ --HSDHSD
ProgesteroneProgesteroneCholesterolCholesterol
P 450P 450SCCSCC
HO
O
OOHO
OO
O
OHH
55αααααααα--dihydroprogesteronedihydroprogesterone
O
HOHOH
33ββββββββ,5,5αααααααα-- tetrahydroprogesteronetetrahydroprogesterone
O
HOHO H33αααααααα,5,5αααααααα--tetrahydroprogesteronetetrahydroprogesterone
55αααααααα--reductasereductase
33αααααααα--HSORHSOR 33ββββββββ--HSORHSOR
33ββββββββ --HSD HSD = 3= 3ββββββββ--hydroxysteroid dehydrogenasehydroxysteroid dehydrogenase
HSOR HSOR = = hydroxysteroid oxidoreductasehydroxysteroid oxidoreductase
GABA areceptor
Superfamilia de receptores
COOH
Hypervariable LigandDNA
GRNH2
MR
PR
THR
RE2<15 52 30
42 <15 VDR
76 55<15
90 55<15
47 17
15 94 57
AR
<15
Aplicaciones clínicas de los receptores de hnas esteroides.
• Raquitismo resistente a la Vitamina D.
• No hay reversión del raquitismo con Vit D (regula la sintesis del transportador de Ca en el intestino).
• Mutaciones puntuales en los “dedos de Zinc”del receptor que impiden la unión al HRE.
• La unión de la hna (1,25-dihidroxicolecalciferol) al receptor es normal.
• Mutaciones puntuales: glicina x aspárticoarginina x glutamina.
SERA NENA, SERA VARON ?
•FENOTIPO FEMENINO•CARIOTIPO XY•TESTOSTERONA PLASMATICA RANGO VARON•AMENORREA
UN DEFECTO GENETICO DEL RECEPTOR ANDROGENICO
Isoformas de los receptores para estrogenos
• Isoformas alfa y beta del ER• α y β, diferentes genes, similitud en los
diferentes dominios.• Diferente distribución:
• ER-αααα: útero, ovario, testículo, riñón, epididimo, mama, hipofisis, n.arcuato, ventro mediano.
• ER-ββββ: ovario, prostata, hipocampo, PVN, SON, area preoptica
Aplicaciones clínicas de los receptores de hnas esteroides.
Cancer de mama
• Tumores diferenciados
• Tumores indiferenciados
• RE positivos
• RE negativos
CLASIFICACION DE CANCER DE MAMA Y RESPUESTA A LA TERAPIA
Respuesta a ER positivo ER negativo
Antiestrógenos 56 % 11 %
Ovariectomia 55 % 8 %
TAMOXIFENO
ER ER ER ER
Regulación negativa de los GC
hipocampo
hipotálamo
hipófisis
corticoides
corteza suprarrenal
ACTH
(-)
II(-)
III
I
(-)
(-)CRF, AVP
Aplicaciones clínicas de los receptores de hnas esteroides.
• Síndrome de Resistencia familiar a los GC.
• Hipertensión arterial. • Pacientes con ↑ACTH y ↑
cortisol.• Mutación en el dom del GR
que une a la hormona. GR de menor afinidad.
• Causa de la Hipertensión :Union de cortisol al MR, retención de Na.