Mesa IV: Cáncer de VejigaPapel de la Vinflunina en la

enfermedad avanzadaDra Garcia Carbonero

Hospital Virgen de la SaludToledo

CARCINOMA UROTELIAL AVANZADO*Sin tratamiento la supervivencia rara vez supera los 4 meses*Inicio decada 80: Cisplatino permite alcanzar supervivencia de 8 meses * Mediados de la década de los 80: M-VAC (metotrexate-vinblastina-doxorubicina-cisplatino) se establece como tratamiento de elección de primera linea . Supervivencia 12 meses * Final década de los 90: Gemcitabina monoterapia RR 10-29% en 2ªlinea y 20-40% en 1ªlinea * 2000: M-VAC vs CDDP-Gemcitabina: equieficacia con perfil tóxico más favorable para CDDP-Gemcitabina * En Europa se establece CDDP-Gemcitabina como esquema de elección en 1ªlinea

Cáncer urotelial estadio IVEstrategia de tratamiento en 2ª línea

No hay un tratamiento estándar de 2ª línea

Se solía re-administrar la QT de 1ª línea si el tiempo a la recaída es 12 meses o usaban combinaciones o taxanos sin validación o bien usaban MTS

Cáncer urotelial avanzado o metastásico

Estado del paciente

QT de 1ª línea QT de 2ª línea

Paciente

Unfit a CDDP

Fit a CDDP

GC

M-VAC

Régimen QT sin CDDP

(combinación carboplatino)

Monoterapia o MTS (factores

pronósticos negat.)

?

• Combinaciones estudiadas Combinaciones

Ningún estudio randomizado ha validado ninguna de estas opciones, incluso Paclitaxel-gemcitabina

Incoherencia de los resultados

Autor y año de publicación

MoléculaNº de pacientes evaluados

RG (%)Mediana supervivencia (meses)

Cáncer urotelial estadio IV Tratamiento en 2ª línea: tratamientos usados

MonoterapiaLos resultados de eficacia en

2ª líea de los ensayos en fase II de agentes únicos varían sustancialmente:- RG de 0 a 29%

- Diferencias en las muestras de pacientes

- Mezcla de 1ª y 2ª líneas

Gem activo y tolerado pero actualmente usado en 1ª línea

Autor y año de publicación

MoléculaNº de pacientes evaluables

RG (%)Mediana de supervivencia (meses)

Cáncer urotelial estadio IV Tratamiento en 2ª línea

Estructura molecular de la vinfluninaNuevo agente antimicrotúbulo desarrollado

con tecnología de química superácida

Lugar considerado esencial para la actividad antitumoral

Inaccesible por la química clásica

Unión de 2 átomos de flúor en la posición C’20 de la molécula de

catarantina

VINFLUNINA• Nuevo alcaloide de la Vinca, que interacciona con la tubulina

de forma reversible alterando la dinamica microtubular• Fase I: estudiaron 3 pautas de administración, semanal, dias

1y8 cada 3 semanas, y dia 1 cada 3 semanas• Farmacocinetica lineal, eliminación biliar 2/3, urinaria 1/3• Toxicidad: Neutropenia, estreñimiento, mucositis• Se establece para estudios fase II, la pauta trisemanal, dosis

350 mg/m2, en base a los datos de farmacocinetica, y perfiles de seguridad y eficacia.

• Una vez iniciados los ensayos fase II se disminuye la dosis a 320mg/m2 por presentar la dosis previa toxicidad hematologica excesiva

Septiembre 2009: EMA aprueba el tratamiento con vinflunina en

carcinoma urotelial avanzado tras fallo a tratamiento con sales

de platino

Ensayo clínico en fase III de vinflunina más tratamiento sintomático frente a sólo tratamiento sintomático tras un régimen con platino en carcinoma de

células transicionales del urotelio avanzado

Bellmunt, JCO 2009

Resultados de ensayos clínicos en fase II de vinflunina en 2ª línea de TCCU

Nº de pts tratados

Dosis inicial

(mg/m² c3s)

Respuesta global

(%)

Mediana SLP

(meses)

Mediana superviv (meses)

Culine et al. (BJC, 2006)

Estudio europeo

51 320 17 % 3.0 6.6

Vaughn et al.

(Cancer,2009)

Estudio americano

151 320*/280** 15 % 2.8 8.2

* PS0 = 320 mg/m²/c3s

** PS0 con irradiación pélvica y PS1 = 280 mg/m²/c3s

• OBJETIVO PRIMARIO

Comparar la duración de la supervivencia de vinflunina+BSC frente a sólo BSC en pacientes que hayan progresado tras un régimen con platino en primera línea.

• OBJETIVOS SECUNDARIOS

Comparar el supervivencia libre de progresión, tasa de respuestas, control de la enfermedad, beneficio clínico, tolerabilidad y calidad de vida de ambas ramas.

Bellmunt, JCO 2009

Ensayo en fase III: 2ª línea para cáncer de urotelio avanzado

T4bN0M0 or

TxN2-3 o M1

Progresión tras

tratamiento de 1ª línea con platino

RANDOMIZACION

VinfluninaVinflunina (PS 0: 320mg/m², c3s; PS 0 con irradiación pélvica previa y PS1: 280mg/m² y escalado posterior a

320mg/m²) + tratamiento sintomáticotratamiento sintomático

Tratamiento sintomático (BSC)Tratamiento sintomático (BSC)

• Diseño del estudio de acuerdo con la asesoría de la EMEA y FDA. • Estratificación: Centro, refractario (PE en los 2 primeros ciclos) frente a no refractario • Abierto en mayo 2003 / cerrado en agosto 2006• 83 centros activos de 21 países, pacientes reclutados: 370 (253/117)• Tratamiento: hasta progresión de la enfermedad (mínimo de BSC 18 semanas)

2:1

Bellmunt, JCO 2009

Ensayo en fase III: 2ª línea para cáncer de urotelio avanzado

• Cáncer de urotelio con confirmación histológica.

• Enfermedad irresecable localmente avanzada o metástasis a distancia.

• Enfermedad medible o no medible.

• Progresión documentada tras un régimen con platino en 1ª línea.

• No se permitía tratamiento neoadyuvante o adyuvante previo.

• Estado funcional (ECOG) 0 -1, función renal (GFR > 40 ml/min.)

Bellmunt, JCO 2009

Principales criterios de inclusión

OBJETIVO PRIMARIO: Duración de la supervivencia• Hipótesis estadística: mediana de supervivencia

(VFL + BSC: 6 meses frente a BSC 4 meses), = 5%, = 10%Diseñado para detectar significación estadística si la diferencia de supervivencia entre las ramas es de > 2 meses.

• Análisis primario: población en ITT• Análisis secundario: población elegible y por protocolo

• Análisis de sensibilidad (MS): análisis multivariado utilizando el modelo de Cox de acuerdo con los factores pronósticos

Bellmunt, JCO 2009

Consideraciones estadísticas

Principales características de pacientes en la basal

Bellmunt, JCO 2009

(N = 370) VFL + BSC (N= 253) BSC (N= 117)

Categorías de edad (n, %) < 65 años

> 65 años

135 (53.4)

118 (46.6)

60 (51.3)57 (48.7)

Estado Funcional OMS (n, %) 0

1

72 (28.5)

181 (71.5)

45 (38.5)72 (61.5)

Aclaramiento de creatinina por categorías *

(ml/min)

(*en la población tratada)

60

[40; 60]

< 40

Desconocido

134 (54.0)

104 (41.9)

10 (4.0)

-

69 (59.0)

41 (35.0)

4 (3.4)

3 (2.6)

Número de órganos afectados 1

2

> 3

62 (24.5)

87 (34.4)

104 (41.4)

31 (26.5)39 (33.3)47 (40.2)

Afectación visceral 187 (73.9) 87 (74.4)

Pacientes que recaen o progresan en 6 meses (N= 250) (N= 108)

tras la quimioterapia previa (%) 82.4 86.1

Irradiación pélvica/abdominal previa (%) 22.5 22.2

El grupo de tratamiento con vinflunina tiene peor pronóstico al presentar una mayor proporción de pacientes con PS 1.

Supervivencia global (meses)

Fun

ción

dis

trib

ució

n su

perv

iven

cia

* Stratified log rank test

Supervivencia global: población en ITT (N= 370)

VFL + BSC

BSC Nº de eventos

4.6(4.1, 7.0)

6.9(5.7, 8.0)

Mediana supervivencia (meses) (95% Cl)

0.2868Valor p*

0.88 (0.69, 1.12)Hazard ratio (95% CI)

14 (12.0)49 (19.4)Nº censurados (%)

103204

BSCN= 117

VFL + BSCN= 253

Bellmunt, JCO 2009

Resultados de la eficacia

Objetivo primario : superar la supervivencia con vinflunina en más de 2 meses a la rama control.

Variables en la ranzomización Hazard Ratio (95% CI) Valor p*

Grupo de tratamiento 0.77 (0.61, 0.98) 0.0360

Fosfatasa alcalina 0.62 (0.50, 0.79) < 0.0001

Hemoglobina 0.66 (0.52, 0.84) 0.0007

Afectación visceral 0.64 (0.48, 0.84) 0.0013

Estado funcional ECOG 0.48 (0.37, 0.63) < 0.0001

Irradiación pélvica 0.74 (0.56, 0.99) 0.0425

Análisis multivariado de supervivencia global en población por ITT

utilizando un modelo de riesgos proporcional de Cox

Resultados de eficacia

En este análisis multivariado preestablecido por ITT se observa el beneficio de vinflunina en todos los grupos de población

con significación estadística y reducción del riesgo de muerte del 23%Bellmunt, JCO 2009

Población no elegible

JVL + BSC BSC Total

Más de 1 líneas de quimioterapia (QT) 1 0

Sin CCTU localmente avanzado o metastásico a la entrada del estudio 1 1

Sin progresión tras una 1ª línea de tratamiento conteniendo platino para la enfermedad avanzada 3 9

Pacientes que habían recibido QT (neo)adyuvante 4 6

Pacientes que recibieron QT durante el periodo de BSC 0 1

No tratados 5 0

Número total de pacientes no elegibles o con violaciones del tratamiento por protocolo* 9 10 19

Bellmunt, JCO 2009

Población no elegible

Los pacientes no elegibles incluidos también justifican un peor pronóstico de la rama de Javlor® (pacientes que fueron incluidos en la rama de BSC sin haber progresado a la

1ª línea, pacientes incluidos en la rama de Javlor® que no fueron tratados, paciente que recibió quimioterapia en la rama de BSC), lo cual afecta al análisis en ITT.

* Hay pacientes que cumplen varios criterios de inelegibilidad.

Supervivencia global (meses)

Fun

ción

dis

trib

ució

n su

perv

iven

cia

Supervivencia global: población elegible [N=357 (96% / ITT)]

* Stratified log rank test

VFL + BSCN= 249

BSCN= 108

Nº de eventos 202 98

Nº censurados (%) 47 (18.9) 10 (9.3)

Mediana supervivencia (meses) (95% Cl)

6.9 (5.7, 8.0)

4.3 (3.8, 5.4)

Hazard ratio (95% CI) 0.78 (0.61, 0.99)

Valor p* 0.0403

VFL + BSC

BSC

Bellmunt, JCO 2009

Resultados eficacia

Casi 3 meses de beneficio en supervivencia en la población diana

Supervivencia global (meses)

Fun

ción

dis

trib

ució

n su

perv

iven

cia

* Stratified log rank test

VFL + BSCN= 244

BSCN= 107

Nº de eventos 198 98

Nº censurados (%) 46 (18.9) 9 (8.4)

Mediana supervivencia (meses) (95% Cl)

6.9 (5.7, 8.0)

4.3 (3.8, 5.4)

Hazard ratio (95% CI) 0.75 (0.59, 0.96)

Valor p* 0.0197

Supervivencia global; población por protocolo [N=351 (95% / ITT)]

VFL + BSC

BSC

Bellmunt, JCO 2009

Resultados eficacia

* Comité independiente de revisión

Resultados eficacia: objetivos secundarios

VFL + BSC BSC

Número de pacientes randomizados

253 217

RG (CIR*) pacientes evaluables N= 185 N= 85

N (%) 16 (8.6) p= 0.0063 0

95% CI (5.0, 13.7)

Control de la enfermedad (%) 104 (41.1) 29 (24.8)

IRC 95% CI (35.0, 47.4) p= 0.0024 (17.3, 33.6)

Bellmunt, JCO 2009

Todos los objetivos eran favorables a vinflunina con significación estadística

* Comité independiente de revisión

Resultados eficacia: objetivos secundarios

VFL + BSC BSC

Mediana de duración de respuesta 7.4 (4.5, 17.0)

(meses) CIR* 95% CI

Mediana duración control enfermedad

5.7 (5.0, 6.3) 4.2 (3.8, 4.9)

(meses) CIR* 95% CI

Mediana SLP (meses) IRC* 3.0 1.5

95% CI (2.1, 4.0) p= 0.0012 (1.4, 2.3)

Bellmunt, JCO 2009

El tratamiento con Vinflunina DUPLICA la SLP de forma significativa

* 1 muerte relacionada con el tratamiento por pancitopenia

Bellmunt, JCO 2009

Toxicidad hematológica

Hematológica (N= 246) VFL + BSC* BSC

Acontecimientos adversos Grado 3/4 Grado 3/4

Anemia 47 (19.1) 9 (8.1)

Neutropenia 123 (50.0) 1 (0.9)

Trombocitopenia 14 (5.7) 1 (0.9)

Neutropenia febril 15 (6.0) -

El perfil de seguridad es conocido, manejable y sin toxicidad acumulativa

El perfil de seguridad es conocido, manejable y sin toxicidad acumulativa.

A diferencia de otros inhibidores de microtúbulos, la neurotoxicidad es muy poco frecuente. Bellmunt, JCO 2009

Toxicidad no hematológica

No Hematológica (N= 248) VFL + BSC BSC

Acontecimientos adversosTodos los

gradosGrado 3/4

Todos los grados

Grado 3/4

Nausea 97 (39.1) 6 (2.4) 25 (21.4) 1 (0.9)

Vómitos 72 (29.0) 7 (2.8) 17 (14.5) 0

Dolor abdominal 39 (15.7) 10 (4.0) 21 (17.9) 7 (6.0)

Estreñimiento 118 (47.6) 40 (16.1) 29 (24.8) 1 (0.9)

Estomatitis/ Mucositis 71 (28.6) 4 (1.6) 2 (1.7) 0

Cansancio/astenia 124 (50.0) 48 (19.3) 71 (60.7) 21 (17.9)

Mialgia 40 (16.1) 8 (3.2) 8 (6.8) 0

Neuropatía sensitiva 30 (12.1) 3 (1.2) 13 (11.1) 0

Alopecia 72 (29.0) - 2 (1.7) 0

Reacción en punto de infusión 68 (27.4) 1 (0.4) 0 0

• La vinflunina no induce un detrimento en la calidad de vida en relación con la salud cuando se compara con sólo el tratamiento sintomático, siendo equivalente en ambas ramas.

• No se observa ninguna diferencia estadísticamente significativa entre las dos ramas de acuerdo con la puntuación global del estado de salud EORTC QLQ-C30 (p=0.66)

• En la semana 18 se observa un cambio positivo en la puntuación global del estado de salud en la rama de VFL, mientras que en la rama de sólo tratamiento sintomático se observó un cambio negativo.

Von der Maase, ESMO 2008

Resultados de calidad de vida

► En la población por ITT, se alcanzó la mediana de beneficio en supervivencia de 2,3 meses (6.9 vs. 4.6 mo), a favor de VFL + BSC, aunque la MS no tenía diferencia significativa (p= 0.2868)

► Un análisis planificado multivariado ajustado por factores pronósticos demostró un efecto con significación estadística de la vinflunina en la MS (p= 0.036); VFL + BSC reduce el riesgo de muerte en un 23% frente a BSC

► En el análisis previsto de población elegible y por protocolo, la MS era significativamente mayor para VFL + BSC: 6.9 vs. 4.3 meses (p= 0.0403), 6.9 vs. 4.3 meses (p= 0.0197),

respectivamente

► La RG, control de la enfermedad y SLP eran todas estadísticamente significativas a favor de VFL + BSC (p= 0.0063, p= 0.0024 y p= 0.0012, respectivamente)

Bellmunt, JCO 2009

Resumen de hallazgos de eficacia

• El número de pacientes con, al menos, un tratamiento de radioterapia paliativa es mayor en la rama de control de BSC (4% en la rama de VFL+BSC frente a 24% en la rama de BSC)

• El tiempo hasta el primer tratamiento de radioterapia paliativa favorece a la rama de VFL+BSC frente a la rama de control de BSC: a los 6 meses, sólo el 5% de los pacientes en la rama experimental con VFL+BSC recibieron radioterapia paliativa, frente al 26% en la rama de control con BSC.

Von der Maase, ESMO 2008

Resultados de calidad de vida

Principales Factores Pronóstico

• PS igual o mayor de 1• Hb menor de 10 g/dl• Metastasis hepaticas

Número de factores de mal pronóstico

Mediana de supervivencia

0 14 m

1 7.3 m

2 3.8 m

3 1.7 m

Estudio en fase II

Vaughn, Cancer 2009

Pacientes con insuficiencia renal

Características Total, N= 151 (%)

Categorías de edad (n, %) < 65 años

> 65 años

> 75 años

70 (46,4)

81 (53,6)

26 (17,2)

Estado Funcional Karnosfsky 100

90

80

47 (31,3)

50 (37,1)

48 (31,8)

Afectación renal

Aclaramiento de creatinina entre 20 y 60 ml/min

Localización de la enfermedad

Vejiga urinaria

Otras localizaciones del tracto urinario

61 (40,4)

106 (70,2)

45 (29,8)

Tratamiento con Vinflunina

1ª Línea de enfermedad avanzada 54 (36)

Estudio en fase II

Vaughn, Cancer 2009

Pacientes con insuficiencia renal

► Esquema de tratamiento:

• Vinflunina 320 mg/m2 D1 cada 3 semanas

►Insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina entre 20 ml/min. y 60

ml/min.) , estado funcional Krakofsky de 80% ó 90%. Irradiación

pelvica previa o edad 75 años:

• Vinflunina 280 mg/m2 D1 cada 3 semanas escalado a 320 mg/m2

en ciclo 2 si buena tolerancia

Estudio en fase II

Vaughn, Cancer 2009

Pacientes con insuficiencia renal

Eficacia (revisado por comité independiente N= 151, (%)

Respuesta parcial

Enfermedad estable

Progresión de la enfermedad

No evaluable

Respuesta global

RG ptes con insuf renal

22 (14,6)

64 (42,4)

49 (32,5)

16 (10,6)

14,6% (IC 95%: 9,4-21,2)

13% (IC 95%: 6-24)

“La vinflunina no presentó ninguna evidencia de nefrotoxicidad, incluso en la población con insuficiencia renal.”

Estudio en fase II

Vaughn, Cancer 2009

Pacientes ancianos

Eficacia (revisado por comité independiente N= 151, (%)

Respuesta parcial

Enfermedad estable

Progresión de la enfermedad

No evaluable

Respuesta global

RG ptes > 65 años

22 (14,6)

64 (42,4)

49 (32,5)

16 (10,6)

14,6% (IC 95%: 9,4-21,2)

21% (IC 95%: 13-32)

En el análisis preestablecido de subgrupos, se observó que la vinflunina es segura y tan eficaz como en la población general

cuando se administra a pacientes de 65 o más años.

Estudios de Farmacocinética• Aclaramiento de vinflunina disminuye en pacientes

con insuficiencia renal: Ajuste de dosis en función clcr 40-60/ 20-40(280/250)

• En casos de insuficiencia hepatica, no hay evidencia de impacto en aclaramiento de vinflunina sin embargo si tiene impacto en la toxicidad: Ajuste de dosis child A/B/C(320/250/200)

• Paciente anciano: Entre los 70-80 años la farmacocinetica no se modifica, siempre que el clcr este entre 40-60. En mayores de 80 el aclaramiento disminuye: ajuste dosis 250 mg/m2

ASCO 2011: Optimización del umbral de variación de lesiones

• En el estudio fase III de registro se demostró un beneficio en supervivencia para los pacientes tratados con vinflunina.

• La tasa de respuesta global en dicho estudio fue superior en la rama de tratamiento con vinflunina con significación estadística (p=0,0063)

• Se realizó un análisis para buscar un umbral de respuesta que sea más útil que los criterios RECIST 1.0 en cáncer de urotelio.

Optimización del umbral de variación de lesiones• Se analizan 179 pacientes representativos de la muestra total.

Krajewski K, ASCO 2011

Valoración de lesión diana durante el estudio

TOTAL

NO SI

N=70 N=179 N=249

Sexo Hombre 53 (76%) 140 (78%) 193 (78%)

Mujer 17 (24%) 39 (22%) 56 (22%)

Afectación hepática No 44 (63%) 132 (74%) 176 (71%)

Sí 26 (37%) 47 (26%) 73 (29%)

PS >=1 54 (77%) 125 (70%) 179 (72%)

0 16 (23%) 54 (30%) 70 (28%)

Optimización del umbral de variación de lesiones:

• Curvas de Kaplan-Meier para la variación de >10% y >30%

Krajewski K, ASCO 2011

Variable Valor p Hazard Ratio

Disminución tumoral >30% 0,7718 0,921 (IC95%: 0,529-1,604)

Disminución tumoral > 10% 0,0182 0,658 (IC95%: 0,465-0,931)

Una reducción del 10% según RECIST podría ser un predictor de supervivencia en pacientes tratados con vinflunina.

Logrank p=0,0224 Logrank p=0,2343

► La vinflunina ha demostrado un beneficio en supervivencia en tratamiento del cáncer de urotelio avanzado tras fallo a platinos.

► Hay coherencia de los resultados con beneficio significativo e importante sobre los parámetros de eficacia (RG, control de la enfermedad, SLP)

► Perfil de seguridad aceptable, manejable y sin toxicidad acumulativa.

► Mantenimiento de la calidad de vida (cambio positivo en la semana 18) y menor necesidad de radioterapia paliativa.

► En base a estos resultados, la vinflunina es actualmente el único tratamiento registrado para cáncer de urotelio que progresa a una quimioterapia en primera línea basada en platino.

Conclusiones

Muchas gracias