Metodología de Evaluación de Medicamentos enfocada a terapia

antimicrobianaMª Dolores Fraga Fuentes

Coordinadora Grupo GENESIS-SEFH

Situación actual

Marco regulatorio

Metodología para evaluación de antimicrobianos: dificultades/sesgos/avances

Conclusiones

Propuesta de Plan

Mejorar los resultados en salud y reducir los costes

La Carga de las Infecciones por Gram Negativos Resistentes a los Carbapenémicos en España’ ha estimado el coste total de los tres patógenos GN con mayor resistencia a carbapenémicos en 471.591.266 euros.

https://adoptaware.org/Adopt AWaRe

Se estima que más del 50% de los

antibióticos en la mayoría de los

países se usan inapropiadamente

(tratamiento de virus o uso inadecuado

antibióticos de amplio espectro)

contribuyendo a la propagación de la

resistencia antimicrobiana

https://www.who.int/antimicrobial-resistance/interagency-coordination-group/IACG_final_report_ES.pdf?ua=1

El desarrollo de nuevos antimicrobianos se enfrenta a desafíos científicos, regulatorios, clínicos y económicos

Un problema pendiente es cómo los antibióticos pueden ser adecuadamente valorados

¿Es necesario una valoración diferente?

Lo adecuado valorar como otros medicamentos, con sus particularidades, ya que esperamos que aporten

beneficios en salud

¿Cuál es la mejor forma de valorar el valor de cualquier intervención para reducir la resistencia antimicrobiana?

Requiere una medida adecuada de la tasa esperada de crecimiento de la resistencia antimicrobiana y los resultados asociados en un horizonte temporal

Desafíos:Elección del comparadorPoblaciónVariables

Objetivo: Identificar la estrategia óptima para maximizar el

beneficio neto en salud en la población

Metodología

Estrategias mixtas, rotación, secuencia

de uso, reservar

Dificultades:

✓Definir la población relevante✓Los potenciales subgrupos de pacientes✓Identificar las estrategias comparativas relevantes✓Limitada evidencia base✓Uso “excesivo de estudios de no inferioridad”✓“Confiar” en resultados microbiológicos no clínicos de estudios PK/PD

Incertidumbres clínicas y económicas:Investigación adicional para reducir las consecuencias de la incertidumbreNecesidad de esperar en la toma de decisiones hasta que las futuras incertidumbres sean reveladas con el tiempo?

Guias EMA

Ensayos no inferioridad

•ABSSSI (-10%)

•CAP(-10%)

•HAP/VAP (-12,5%)

• IAI (-10%)

•cUTI ( -10%)

Comparador

•Lo suficientemente robusto para permitir una valoración exhaustiva de los que aporta el nuevo antibiótico

Ensayos de superioridad

•Exacerbaciones de bronquitis crónica

•Sinusitis aguda bacteriana

•Otitis aguda media

ZAVICEFTA(CEFTAZIDIMA/AVIBACTAM), ZINPLAVA (BEZLOTOXUMAB)

XERAVA (ERAVACICLINA), VABOMERE (MEROPENEM/VABORBACTAM)

https://www.ema.europa.eu/en/evaluation-medicinal-products-indicated-treatment-bacterial-infections

-Ejemplo C: Ensayos que muestran diferencias estadísticas, pero no se consideran importantes clínicamente-Ejemplo D: Ensayos que no muestren diferencias estadísticas y tampoco clínicas

RAR (IC 95%): ¿Atraviesa el valor de relevancia clínica?

Argimón JM. Med Clin 2002;118(10):382-4

Diferenciar entre significación estadística y significación clínica relevante

Los resultados de respuesta clínica para los AM están relacionados con la indicación mientras que los resultados de respuesta microbiológica están relacionados con el patógeno

¿Podemos esperar una correlación positiva entre estos resultados?

Resultados de estudios prospectivos que han valorado tanto respuestas clínicas como tasas de erradicación microbiológica han mostrado que no siempre es posible presumir que lo que ocurre in vitro puede ser extrapolado a resultados terapéuticos de éxito o fracaso clínico1,2

1Kiem S et al. Infect Chemother. 2013 Sep;45(3):283-91. 2 Doern GV. J Clin Microbiol 2011;49(9 supplement

Correlaciones entre los resultados de la respuesta clínica y microbiológica varían por patógeno y por indicación. Regla “90-60”

En ausencia de una variable clínica final para la evaluación de la efectividad clínica de los AM, existe una necesidad potencial de extrapolar de resultados intermedios para inferir resultados clínicos

Esta incertidumbre asociada con la relación entre variables intermedias y finales debe ser explorada y cuantificada

Preocupaciones metodológicas y éticas

Cuando la evidencia subrrogada (in vitro) se fusiona con los resultados de no inferioridad para extraer nueva evidencia de superioridad

Ceftazidima-avibactam fue valorada como una alternativa no inferior a carbapenemasen ámbitos clínicos con elevada prevalencia de bacterias G- resistentes a cefalosporinaspara las que el cuidado estándar fue una carbapenama

La evidencia indirecta (in vitro) fue usada para apoyar el uso de ceftazidima-avibactampara algunas condiciones clínicas causadas por microorganismos susceptibles incluyendo estos resistentes al cuidado estándar usado en el ensayo de no inferioridad

Comparación de costes de ceftarolina fosamilo frente a otras alternativas en Neumonía Adquirida en la Comunidad

Medicamento

Ceftoralina fosamilo

Zinforo®600mg vial IV

Ceftriaxona

Ceftriaxona EFG

1000 mg vial IV

Amoxicilina/clavulánico

Amocivilina/clavulánico

EFG 2g/200mg vial IV

Levofloxacino

Levoflofacino

EFG 500mg bolsa

PERFIV

Moxifloxacino

Actira® 400mg vial

PERFIV

Precio unitario* 55,5 € 4,05 € 2 € 14,04 € 32,45€

Posología 600mg/12h 1000mg/24h 2g/200mg/8h 500mg/24h 400mg/24h

Coste día 111 € 4,05 € 6 € 14,04 €

Coste tratamiento

completo

(7 dias)777 € 28 € 42 € 98€ 227 €

Coste incremental** +679 € -70 € -56 € - +129 €

* PVL + IVA. No se consideran los descuentos a aplicar según el RD-ley 08/2010

** Diferencia de coste global respecto a la terapia de referencia.

Estudios de no inferioridad: Minimización de costes

✓Análisis de sensibilidad

Duración de la estancia hospitalariaCoste de tratar un caso resistente

Coste de una recurrenciaReducción estimada del coste de tratar en UCIReducción estimada en la mortalidad en UCI

Población claramente definida. Si los beneficios esperados pueden extenderse a una población más amplia deben estar claramente descritosAmbitos clínicos bien definidos. Cualquier subgrupo potencial que tenga comportamiento diferente

Numerosas variables para evaluar la utilidad.

Adaptables según fármaco?

Variables Subrogadas intermedias

Relevancia clínica discutible

Generación del conocimiento

Evaluar si que es de

compañeros

Él efecto clínico estimado de un nuevo AM y su comparador relevante debería ser informado por EC, preferiblemente de superioridad y con variables finales

Para la mayoría de las infecciones bacterianas la eficacia y seguridad estándemostrados por ensayos de no inferioridad en pacientes infectados con patógenosque se espera son susceptibles para el nuevo AM y el comparador. Debe analizarse lasimplicaciones del margen de no inferioridad

Cuando el comparador no coincide con la mejor terapia de soporte para la población yámbito de interés, debe estar claramente establecido y justificado

Los ensayos de no inferioridad son más informativos cuando existe una evidencia robustade la eficacia para el control activo

Cuando el comparador no coincide con la mejor terapia de soporte para lapoblación y ámbito de interés, debe estar claramente establecido y justificado

Se puede emplear terapia combinada para ampliar el espectro de cobertura peropuede dar lugar a un espectro de actividad que se solapa con el antibiótico bajoestudio, haciendo difícil el perfil de seguridad y la eficacia de cualquiera de losagentes

La correlación entre resultados microbiológicos y resultados de respuesta clínica deberían ser explorados si es apropiado

Variables finales como mortalidad son las más apropiadas para evitar incertidumbres

En la evaluación económica se requieren diferentes consideraciones

✓ PERSPECTIVA del sistema sanitario

✓ COMPARADORES basados en la mejor evidencia y/o

práctica habitual

✓ HORIZONTE TEMPORAL adecuado a efectos

✓ EFECTOS DE LAS EXTERNALIDADES impactos sobre otros pacientes de futuras reducciones en la

efectividad antimicrobiana

El problema de la infecciones bacterianas multirresistentes requiere soluciones más allá de los cambios en los requerimiento de evidencia

Hay que seguir invirtiendo esfuerzos en disminuir el uso inapropiado de AM, así como limitar el uso de los de reserva para prolongar la utilidad de los actualmente disponibles

Mejorar el diagnóstico de las infecciones bacterianas

Avanzar en genómica para facilitar el desarrollo de nuevas terapias

Aunque disminuir los estándares científicos para la aprobación de nuevos AM probablemente incremente el número de AM en el mercado, esto tendrá pequeño impacto en la carga de las infecciones bacterianas resistentes en la salud pública e incrementará la disponibilidad de algunos tratamientos ineficaces o dañinos