Post on 09-Mar-2021
FACULTAD DE FARMACIA
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE
TRABAJO FIN DE GRADO
Nanopartículas Magnéticas para Tratamiento y
Diagnóstico de Cáncer
Autor: Paula Ruiz Briones
Tutor: Dr. Daniel Arcos Navarrete
Convocatoria: Junio
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1. RESUMEN
La nanotecnología aplicada en salud constituye uno de los mayores avances de los
últimos años. Las Nanopartículas Magnéticas (MNPs) se estudian actualmente como
potencial instrumento en aplicaciones biomédicas, especialmente en cáncer.
Los materiales ferro y ferrimagnéticos exhiben un comportamiento cooperativo que
determina que los spines se orienten en la misma dirección dentro de una sección del
material denominada dominio. Al reducir el material hasta tamaño nanométrico (menor
que un dominio) se observa el Superparamagnetismo. Las nanopartículas
superparamagnéticas tienen unas propiedades diferentes a las del mismo material en
volúmenes mayores, presentando características óptimas para aplicaciones biomédicas.
Estos nuevos dispositivos estarán formados por un núcleo metálico de magnetita o
maghemita, un recubrimiento orgánico o inorgánico y una funcionalización variable,
que dependerá de la aplicación de la nanopartícula.
Entre las nuevas aplicaciones desarrolladas en el campo de la oncología se pueden
destacar tres con gran prospectiva para su introducción en la práctica médica.
En primer lugar, el diagnóstico por Imagen de Resonancia Magnética Nuclear, donde
las MNPs funcionalizadas pueden actuar como contrastes dirigidos por su inherente
capacidad de modificar la señal emitida. En segundo lugar, el tratamiento por
hipertermia, actuando las MNPs como transmisores de calor para concentrar el aumento
de temperatura en una zona concreta sin afectar a tejidos sanos, y potenciando la
actividad de terapias convencionales. Por último, en la unión de fármacos y DNA o
RNA a la superficie de la partícula de forma que se puedan dirigir de forma selectiva a
un tumor por aplicación de un campo magnético externo.
Palabras clave: Nanopartículas, Superparamagnetismo, cáncer, MRI, hipertermia,
liberación de fármacos
2. INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES
La nanotecnología se reconoce actualmente como uno de los mayores avances del siglo
XXI. Múltiples campos de la ciencia y la industria buscan su desarrollo con el fin de
poder aplicarla en el día a día. Los dispositivos de tamaño nanométrico son aquellos
comprendidos en la escala entre 1 y 100 nm. Las nanopartículas (NPs) se sitúan en esta
escala de tamaño entre las moléculas y estructuras microscópicas, y tienen la
característica de poseer propiedades diferentes a las de los sólidos macroscópicos, aún
teniendo la misma composición química. En biomedicina se presentan como una
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estrategia esperanzadora especialmente en el campo del diagnóstico, como agentes de
contraste y tratamiento de enfermedades como soporte de medicamentos y de nuevas
terapias.
2.2. Comportamiento magnético
El magnetismo es una propiedad de la materia que surge como consecuencia de la
existencia de partículas con masa y carga (ej.; electrones), que cuando giran, generan un
dipolo magnético (regiones donde el magnetismo aparece concentrado)1.
Los electrones girando en torno al núcleo son equivalentes a corrientes circulares o
elípticas dentro de las moléculas que generan sus propios campos magnéticos. En
función de las características electrónicas de un átomo se producen los diferentes
comportamientos magnéticos de un material: diamagnetismo, paramagnetismo,
ferromagnetismo, ferrimagnetismo y antiferromagnetismo.
Los materiales diamagnéticos son aquellos cuyos átomos presentan orbitales atómicos
completos. Sus momentos magnéticos están apareados ya que el giro de los spines se
compensa, resultando átomos magnéticamente neutros. Así, la susceptibilidad
magnética (propiedad que mide el grado de magnetización ante un campo magnético
externo aplicado) de estos materiales será ligeramente negativa, χ < 0, y un campo
magnético aplicado sobre ellos se verá repelido2.
Los demás comportamientos magnéticos se producen como consecuencia de existir
electrones desapareados en algún orbital atómico.
En los materiales paramagnéticos los electrones se orientan al aplicar un campo
magnético3. Esto se debe a que en presencia del campo magnético, los spines tienden a
orientarse en el estado de más baja energía, es decir, en la misma dirección que el
campo (χ > 0, χ <<1). Cuando el campo magnético se elimina, la agitación térmica
fuerza a los spines a orientarse de forma aleatoria, de forma que no hay comportamiento
magnético remanente4, 5.
Los materiales ferrimagnéticos son aquellos en los que se encuentran spines orientados
en el mismo sentido al campo y otros se orientan en sentido contrario al mismo. Sin
embargo los momentos magnéticos son de distinta magnitud y por ello el resultado es
una magnetización no nula. Los materiales ferromagnéticos también exhiben un fuerte
comportamiento magnético al ser sometidos a un campo magnético, y mantienen la
magnetización una vez retirado el campo. Esto se debe a que la estructura cristalina
permite una fuerte interacción entre los momentos magnéticos.
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Los materiales ferri- y ferromagnéticos presentan un comportamiento magnético
cooperativo, con el fin de disminuir la energía magnetostática, que es la energía
potencial producida por el campo magnético externo.
Este comportamiento lleva a que los spines atómicos se alineen paralelamente en
“secciones” denominadas dominios magnéticos, que están separadas por regiones
denominadas paredes de Bloch. Dentro de cada dominio, los spines están alineados
paralelamente, pero el sentido de los spines es diferente entre dominios de forma que
todos ellos se compensan y el resultado de toda la masa de material es una
magnetización nula.
Los dominios cuentan con un tamaño concreto, entre uno y cientos de micrómetros6. Si
se reduce el tamaño de un material ferro o ferrimagnético hasta alcanzar este tamaño
crítico menor que un dominio, se estará generando un sistema monodominio. Este
cambio es fundamental, ya que aparece un nuevo comportamiento magnético, el
Superparamagnetismo. El comportamiento superparamagnético se define por poseer
una susceptibilidad magnética elevada, propia de materiales ferro y ferrimagnéticos,
pero con la característica de poder voltear los spines de forma aleatoria bajo la
influencia de la temperatura, propia del paramagnetismo.
Las Nanopartículas Superparamagnéticas presentan coercividad nula, es decir que el
campo magnético necesario que habría que aplicar a las partículas para lograr
desmagnetizarlas una vez alcanzada la magnetización de saturación (estado en el que
todos los dominios del material están orientados al mismo sentido), es cero (Imagen 1).
La consecuencia es que una vez que se retire el campo magnético aplicado no presentan
ninguna magnetización. Este hecho es fundamental, ya que implica que las
nanopartículas no van a tener actividad una vez introducidas in vivo hasta que se aplique
un campo magnético y que la actividad se eliminará cuando lo haga el campo4, 5
.
Estructura de las nanopartículas magnéticas. Magnetita y Maghemita
Imagen 1. A) Las NPs
Superparamagnéticas, son monodominio, y
todos los spines se orientan en una misma
dirección. Al retirar el campo magnético Z
se produce una pérdida de magnetización.
B) En partículas de materiales ferri o
ferromagnéticos se observa comportamiento
cooperativo, y los spines dentro de los
dominios se orientan en la misma dirección.
Presentan coercividad No nula, y por tanto
mantienen el magnetismo aunque se retire el
campo magnético Z (imagen propia)
Aplicando Z
Aplicando Z
Al retirar Z
Al retirar Z
B)
A)
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Las nanopartículas para aplicaciones biomédicas tienen una estructura básica
constituida generalmente por un núcleo metálico, una cubierta o recubrimiento y grupos
de funcionalización con diferente actividad (Imagen 2).
Los materiales que se utilizan para sintetizar el núcleo en biomedicina son la magnetita
(Fe3O4) y el producto de oxidación, la maghemita (γ-Fe2O3). Aunque existen otros
materiales con buenas propiedades magnéticas, magnetita y maghemita son los únicos
materiales biocompatibles, además de que presentan mayor estabilidad a la oxidación
(punto especialmente importante por la elevada superficie que presentan las
nanopartículas). Magnetita y maghemita son materiales ferrimagnéticos cuando se
encuentran en tamaños mayores de los nanométricos, exhibiendo la maghemita peores
propiedades magnéticas.
Como se ha comentado anteriormente, es necesario un tamaño determinado en las
nanopartículas para obtener un comportamiento superparamagnético. Además, hay que
considerar el comportamiento de las partículas in vivo. Partículas menores de 10 nm de
diámetro son aclaradas por el riñón de forma rápida al ser administradas, reduciendo la
vida media plasmática. Sin embargo, este tamaño no debe exceder de 100 nm, ya que
podría producirse una embolia, o bien ser captadas de forma inespecífica por el sistema
reticuloendotelial (RES, por su acrónimo en inglés) y depurado a nivel esplénico4, 5, 6,7
.
En general, partículas entre 10 nm y 100 nm8 son las que mejor compromiso tienen
entre vida media y capacidad para circular por vasos pequeños.
Por otro lado, el tamaño de partícula va a condicionar la utilidad terapéutica. De esta
forma, nanopartículas de tamaño superior a 50 nm (Nanopartículas súper
paramagnéticas de hierro, SPIONS por sus siglas en inglés), tienen una menor vida
plasmática, y son menos útiles para alcanzar el Sistema Nervioso Central (SNC) y
pequeños vasos. Partículas menores de 50 nm (Nanopartículas súper paramagnéticas
ultra pequeñas de hierro, o USPIONS, siglas en inglés)6, tienen capacidad para alcanzar
el SNC y pequeños vasos, como los renales, pudiendo usarse como contrastes de
resonancia magnética nuclear inocuos en afecciones de riñón7
Por último respecto al tamaño, es recomendable comentar que la disminución del
tamaño de partícula influye negativamente en el comportamiento magnético de la
misma, de forma que se reduce la magnetización de saturación respecto al mismo
material y mismo campo aplicado en partículas de tamaño mayor. Esto se debe a que la
curvatura de la superficie en partículas de este tamaño es muy elevada, lo que hace que
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los spines de la superficie no sean completamente colineares y por tanto se reduzca la
magnetización total9.
Producción de Nanopartículas magnéticas (MNPs). Síntesis, recubrimientos y
funcionalización
La síntesis y preparación de MNPs constituye uno de los mayores retos para la inclusión
de esta tecnología, debido principalmente a los requerimientos del producto final.
Existen varias técnicas, que en general surgen de fundamentos sencillos, pero que deben
ser ajustadas en todos sus parámetros milimétricamente, ya que determinarán factores
clave tales como el tamaño de partícula, la dispersión de tamaños, la forma más o
menos esférica, la naturaleza del recubrimiento o su estabilidad en medios acuosos10
.
En la Tabla 1 se describen algunos métodos utilizados para la síntesis de nanopartículas
de hierro superparamagnético, siendo la más común la co-precipitación
Una vez obtenido el núcleo magnético, habrá que recubrirlo con un material adecuado.
La finalidad del recubrimiento es diversa. Algunas muy relevantes se describen a
continuación11, 12
:
TÉCNICA [TAMAÑO
OBTENIDO] FUNDAMENTO VENTAJAS DESVENTAJAS
Co-precipitación
[8-100nm]
Hidrólisis de iones de hierro en
atmósfera inerte previamente
disueltos en agua, pH= [8-14]
Fe2+
+2Fe3+
+OH- Fe3O4 + 4H2O
Ox. 2H+
Fe2O3 + Fe2+
+ H2O
Reactivos baratos
Condiciones suaves
Síntesis directa en medio
acuoso
Facilidad para la
modificación de la
superficie de la NP
Gran cantidad de
parámetros a
controlar
Produce poblaciones
polidispersas de NPs
Microemulsión
[2-80nm]
Mezcla de dos microemulsiones:
I) Micelas reversas conteniendo
sales de hierro (FeCl2, FeCl3)
II) Micelas conteniendo bases de
Bronsted (NH4OH, NaOH)
Resultado: Hidróxidos de
hierrocalentamiento suave
magnetita y maghemita
Poblaciones
monodispersas
Las bases orgánicas sirven
como recubrimiento
posterior
Método barato y
reproducible
Complejidad del
manejo de micelas
reversas
El crecimiento de
Ostwald no puede
evitarse una vez
formadas las NPs
Solidificación de
soluciones
Soluciones de Tetraetilenglicol
(TEG)+ Acetato férrico TEG
actúa como solvente, reductor a
Fe2+
y controla el tamaño de
partícula
Recubrimiento de alcohol
hidrofílicodispersión en
H2O
Estructura cristalina
ordenada que favorece las
propiedades magnéticas
Temperaturas
elevadas
Sistemas mediados por
aerosoles
[5-60nm]
Sales de hierro disueltas que se
nebulizan por distintos métodos
sobre un reactor que evapora el
solvente, precipitando sólidos
secos
Distribución de tamaños
estrecha
Proceso continuo
Dificultad para
optimizar el proceso
y obtener las
características
adecuadas
Tabla 1. Técnicas de síntesis de NPs de hierro superparamagnéticas y sus principales ventajas y desventajas6, 10
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1) Limita las interacciones interparticulares (Van der Waals, electrostáticas, dipolos
magnéticos…) que producen aglomerados de tamaños micrométricos generando
poblaciones polidispersas e invalidando el ferrofluído para su actividad in vivo.
2) Evita o retarda el reconocimiento por el Sistema Reticuloendotelial (RES) que
eliminaría las NPs de la circulación antes de hacer su función.
3) Protege al núcleo metálico de la oxidación debida a la gran relación entre la
superficie y masa de las NPs.
Para aplicaciones biomédicas los materiales más comúnmente utilizados son los
siguientes:
Recubrimientos inorgánicos
Sílice y organosílice. Proporcionan estabilidad en medio acuoso y evitan la
agregación (disminuyen las interacciones dipolares y aumentan las electrostáticas al
cargarse negativamente a pH fisiológico).Al sintetizarse (por distintas vías, siendo la
más común la llamada sol-gel) se producen poros en la estructura que permite atrapar
fármacos, unión estabilizada por la existencia de grupos –OH. El inconveniente es que
los enlaces que forma son fuertes (covalentes) pudiendo dificultar la desorción de la
superficie de la partícula.9
Oro. Gran estabilidad química por su baja reactividad, además que permite la
funcionalización mediante adición de moléculas con grupos tiol. Protege peor frente la
aglomeración, y debido a su baja reactividad a veces es complejo unirlo a la superficie
del núcleo de óxido de hierro 8, 12
.
Recubrimientos orgánicos6
Tienen la ventaja de poder incorporarse a la superficie de la NP in situ en el mismo
proceso de síntesis, evitando en este caso el crecimiento de Ostwald en los reactores. Su
principal ventaja es que presentan numerosos grupos funcionales para interaccionar con
el núcleo metálico. Se caracterizan por tener gran biocompatibilidad.
Dextrano. Polímero natural formado de uniones de α-D-glucopiranosil. Se une al
núcleo metálico por interacciones débiles: enlaces de Hidrógeno, fuerzas de Van der
Waals y electrostáticas. Suele incorporarse durante la síntesis un cross-linker que haga
más rígida la estructura del dextrano para evitar que se separe del núcleo.
Polietilenglicol (PEG). Polímero hidrófilo que estabiliza de forma muy eficiente
en medio acuoso. Aumenta considerablemente la semivida en circulación por evitar la
opsonización. Puede combinarse con silanos o añadir grupos carboxilos y aminos que
favorezcan la posterior funcionalización.
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Una vez recubierta la partícula se puede dar un paso más, que consiste en la
funcionalización de la partícula. Si no se añade nada más a la superficie, las partículas
van a distribuirse de forma pasiva cuando se introduzcan in vitro, llegando a los lechos
vasculares que reciben mayor irrigación de forma fisiológica, y posteriormente a
órganos del RES al captar los macrófagos las nanopartículas. Las principales estrategias
de funcionalización se describirán en las correspondientes aplicaciones biomédicas.
3. OBJETIVOS
El presente trabajo tiene el objetivo de revisar de forma bibliográfica las bases de
nuevas estrategias para el diagnóstico y tratamiento de cáncer mediante el uso de
nanopartículas magnéticas de óxidos de hierro. Se estudian los fundamentos físico-
químicos de estos dispositivos y de las técnicas necesarias para su aplicación en el
diagnóstico por resonancia magnética nuclear, y de la terapéutica en las aplicaciones de
hipertermia y liberación de fármacos. Se exponen ejemplos de investigaciones
publicadas en ambas aplicaciones biomédicas.
4. METODOLOGÍA
Se ha realizado una investigación bibliográfica de artículos publicados en revistas
científicas, obtenidos a través de las bases informáticas PubMed y Google Scholar, así
como información proporcionada por el tutor, el Dr. Arcos Navarrete. Se han
consultado libros en formato electrónico, a partir de la aplicación Google Books y en
papel, obtenidos de la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense de Madrid.
La información electrónica se organizó mediante la aplicación Mendeley Desktop.
Imagen 2. Esquema de la estructura
básica de una MNP. (Imagen propia)
Fármaco
Anticuerpo dirigido frente a un
antígeno celular
Cubierta orgánica o inorgánica
Núcleo metálico de
maghemita o magnetita
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5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
5.1. Aplicaciones biomédicas de las Nanopartículas Magnéticas
Las NPs de óxidos de hierro superparamagnéticas están autorizadas para el tratamiento
de la anemia ferropénica en varios países europeos y en Estados Unidos.
Experimentalmente se comprobó que tras la administración de estos fármacos se
producía un aumento del contraste en Imágenes por Resonancia Magnética nuclear
visualizándose claramente macrófagos y territorios vasculares en los que se
acumulasen13
. Desarrollando esta idea se han hecho múltiples investigaciones para
demostrar su eficacia y seguridad en nuevas aplicaciones: diagnóstico mediante Imagen
por Resonancia Magnética (MRI) y terapéutica, mediante hipertermia, liberación de
fármacos y magnetofección ya que son nanosistemas fácilmente modificables, con lo
que permiten un gran abanico de posibilidades, y con un perfil de seguridad en principio
favorable. Se trata de estudios relativamente recientes, y será necesario continuar con
ellos para poder demostrar posibles mecanismos de toxicidad, ya que aparentemente tras
la administración de MNPs aumenta el daño oxidativo y puede verse interferida la
proliferación celular de tejidos sanos14
. A continuación se explican algunas de las
aplicaciones biomédicas que se investigan en la actualidad.
5.2. Diagnóstico de cáncer mediante Imagen por Resonancia Magnética (MRI).
Nanopartículas Magnéticas como agentes de contraste.
5.2.1. Introducción al diagnóstico por MRI y breve fundamento de la técnica.
El diagnóstico por MRI supone uno de los grandes avances de la medicina en los
últimos años. Permite diferenciar tejidos patológicos de fisiológicos por su composición
a nivel molecular11
. Su principal ventaja: es un método no invasivo que produce
imágenes de resolución cercana a la microscópica9.
Para obtener las imágenes por resonancia magnética es necesario en primer lugar aplicar
un campo magnético, ya que en ausencia del campo los spines atómicos estarán
orientados al azar. El núcleo atómico que se mide en los estudios por MRI es el núcleo
de hidrógeno. Los spines tienden a orientarse en función del campo aplicado,
consiguiendo un vector de magnetización neto M, que está en equilibrio y no va a
producir resonancia. Para obtener resonancia será necesario excitar los spines. Para ello,
se va a aplicar un pulso de radiofrecuencia que consigue donar energía a los spines, de
forma que pasan a la posición antiparalela respecto del campo, menos favorable
energéticamente. Al acabar el pulso de radiofrecuencia, se va a liberar la energía en
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forma de fotones, produciéndose el fenómeno de relajación, volviendo los spines a su
estado de menor energía (paralela al campo magnético) 15
.
Es precisamente este tiempo de relajación el parámetro que se monitoriza y que
posteriormente resulta en una imagen de resonancia magnética. Los tiempos de
relajación pueden ser varios, T1 (tiempo de relajación longitudinal) y T2 (tiempo de
relajación transversal). La acumulación de MNPs en los tejidos varía estos tiempos,
especialmente T2, aumentando el contraste y produciendo una mejor visualización de
las estructuras tisulares16
.
5.2.2. Nanopartículas magnéticas como agentes de contraste
Los agentes de contraste magnéticos comúnmente utilizados se basan en complejos de
Gadolinio (Gd). Este es un contraste de tipo T1, ya que acorta el tiempo de relajación
longitudinal de los protones del entorno. El resultado es una imagen brillante en MRI
(contraste positivo).
Los nuevos contrastes radiológicos basados en MNPs se han introducido como una
alternativa a los compuestos de Gd. La magnetita y maghemita son óxidos de hierro con
capacidad inherente de mejorar el contraste en MRI17
. Estos contrastes son de tipo T2 e
inducen un contraste más oscuro o hipointenso (contrastes negativos) que los T19, 18
.
Los contrastes a base de USPIONS presentan un aclaramiento bajo y una internalización
mayor comparados con los contrastes de Gd, por lo que presentan propiedades
biofarmacéuticas más apropiadas para realizar estudios por imagen12
. De hecho,
permiten observar lesiones que no son visibles con Gd (Imagen 3). Esto puede deberse a
que las USPIONS se van acumulando en células fagocíticas que no captan los
complejos de Gd, y permanecen hasta ser degradadas. De esta forma, lesiones que estén
acompañadas de mayor reacción inflamatoria exhibirán mayor señal de MRI con
contrastes de USPIONS, y se podrán diferenciar partes de las lesiones en función del
grado de inflamación que presenten7.
Imagen 3. Estudio por MRI de un paciente tras
infarto cerebral. En la imagen izquierda (a) no
se aplicó contraste y no se visualiza ningún
tejido anormal. En el centro (b) se aplicó
contraste a base de Gd sin observarse un
cambio significativo en la imagen. A la derecha
(c) se aplicó contraste a base de USPIONS
(ferumoxtran-10), observándose una imagen
que refleja un estado inflamatorio. Adaptado
de Neuwelt E y cols7.
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Además los contrastes a base de MNPs de óxidos de hierro son mucho menos tóxicos al
no acumularse a nivel orgánico. Las nanopartículas van a ser captadas por macrófagos
(antes o después en función del tamaño y el recubrimiento de la partícula) mediante
fagocitosis. Después serán metabolizadas por los lisosomas, degradándose la cubierta
no metálica y quedando el núcleo de óxido de hierro. En los lisosomas se va a producir
hierro libre, que se destinará posteriormente a las reservas fisiológicas, aumentando la
concentración plasmática de hierro y ferritina11
.
5.2.3. Nanopartículas de hierro superparamagnéticas en diagnóstico de cáncer
Las nanopartículas de hierro superparamagnéticas se presentan como una nueva
generación de contrastes especialmente indicados en el diagnóstico de cáncer. En este
sentido, se han realizado numerosas investigaciones a lo largo de los últimos años.
Vectorización pasiva
La vectorización pasiva consiste en la distribución de las MNPs sin ningún mecanismo
que las dirija intencionadamente a un tejido concreto, únicamente aprovechando las
características fisiopatológicas del organismo en el que se introducen. En el caso de los
tumores existen dos mecanismos que contribuyen a la distribución selectiva.
En primer lugar, el Efecto EPR (o Efecto de Permeabilidad y Retención Aumentada, por
sus siglas en inglés) que consiste en la extravasación y retención en tumores de
componentes circulantes que en otros tejidos sanos no ocurre. El motivo de este efecto
reside en que los tumores tienen una tasa de crecimiento muy elevada y tienen unos
altos requerimientos nutricionales. Por ello, estimulan la formación de vasos sanguíneos
a un ritmo que no permite una organización celular adecuada del endotelio vascular,
generando espacios intercelulares amplios por los que escapan compuestos circulantes.
Las nanopartículas son capaces de atravesar estos espacios o fenestraciones y alcanzan
y se retienen en los tumores en mayor medida que en tejidos sanos.
En segundo lugar, se pueden aprovechar las características fisiológicas de los órganos
para llegar a ellos. Tal es el caso del hígado y bazo. Una de sus funciones principales
consiste en detoxificar el organismo. El sistema reticuloendotelial (RES), formado por
células fagocíticas circulantes, va a captar todas aquellas partículas, sustancias, etc. que
sean consideradas como extrañas, dirigiéndolas a estos órganos. Las MNPs no cubiertas
con un recubrimiento adecuado (PEG, dextrano) serán captadas por este sistema y
retiradas de circulación antes de los 6 minutos11
. Posteriormente serán conducidas a
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hígado y bazo (y otros tejidos fisiológica o patológicamente ricos en macrófagos, como
placas de ateroesclerosis), donde son capaces de detectar tumores desde 2 mm de
tamaño 12
.
Un caso concreto de vectorización pasiva es el reconocimiento de metástasis en nódulos
linfáticos, aspecto especialmente relevante en casos de cánceres muy invasivos, como el
de colon o mama. Para ello, se realiza un primer estudio por MRI sin contraste en el que
se localiza la posición de los nódulos linfáticos. A continuación se inyecta de forma
sistémica el contraste a base de USPIONS. Las partículas menores de 10 nm de
diámetro alcanzan los vasos linfáticos por paso transcapilar diecto. En el parénquima
linfático serán captadas por células fagocíticas, observándose en la imagen de MRI un
descenso de la señal T2. Si los nódulos están ocupados por células cancerosas no se
observará este descenso, ya que dichas células no tienen capacidad para fagocitar las
USPIONS6.
Vectorización activa
Como se ha comentado, al administrar de forma sistémica el contraste las USPIONS
que lo constituyen serán rápidamente dirigidas a hígado, bazo y tejidos ricos en
macrófagos. Sin embargo, en ocasiones es necesario que el contraste se dirija a un lecho
vascular concreto, que puede estar muy blindado al paso de sustancias, o simplemente
para aumentar la eficiencia del contraste. Existen distintas estrategias de vectorización
activa.
Uno de los agentes de vectorización más estudiado son los anticuerpos. Las USPIONS
funcionalizadas de esta forma se distribuirán por el organismo escapando del RES y
cuando lleguen al tejido en el que se expresa la secuencia para la que el anticuerpo es
complementario, quedarán retenidas y probablemente internalizadas en dicho tejido.
Los tumores presentan una característica fundamental, y es que sobreexpresan proteínas
de membrana y receptores para los que se pueden diseñar anticuerpos específicos.
Siguiendo este método, Kievit F.M. y cols.17
diseñaron USPIONS funcionalizadas con
un anticuerpo frente al receptor transmembrana HER2/neu, sobreexpresado en cánceres
de mama y cerebro y cuya presencia determina un peor pronóstico por la agresividad y
resistencia a la quimioterapia. En este estudio se compararon las USPIONS
funcionalizadas con el Anticuerpo Anti-neu, frente a USPIONS-IgG (inmunoglobulina
inespecífica), además de USPIONS no funcionalizadas. El resultado fue claro: el
descenso en T2 significativo pre y post contraste sólo se observó en el caso de las
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USPIONS-antineu, confirmando que la mayor eficiencia del contraste no se debe a los
cambios fisicoquímicos inducidos por la unión de un anticuerpo, si no por la
especificidad que el anticuerpo confiere a la nanopartícula para unirse e internalizarse
en las células tumorales. También Hadjipanayis C. y col 18
estudiaron el diagnóstico de
Glioblastoma Multiforme (GBM), caracterizado por la expresión del receptor del factor
de crecimiento epidérmico variante III (EGFRvIII). Se trata de un receptor
transmembrana con una tirosina-kinasa mutada que determina resistencia a quimio y
radioterapia y aumenta la capacidad tumorigénica. Las USPIONS- EGFRvIIIab
demostraron eficacia tanto in vivo como in vitro, generando en ambos casos un descenso
en T2 significativo que se tradujo en una mejor visualización del GBM respecto a las
células a las que no se le aplicó el contraste. Otro ejemplo es el llevado a cabo por Chen
Y. y cols.19
en el que se conjugó un anticuerpo anti-CD133 a USPIONS, marcador
propio de células madre tumorales responsables en muchos casos de la proliferación
tumoral en cáncer de colon y cerebro, demostrando una disminución significativa del T2
con una única administración de contraste a las 24 horas de la inyección.
Otra forma de alcanzar específicamente los tumores consiste en aprovechar las
características del microambiente producido por estas células. Algunos estudios
muestran que con recubrimientos pH-dependientes se pueden generar nanopartículas
que queden retenidas en la superficie tumoral. El pH que rodea al tumor es ligeramente
ácido respecto al pH fisiológico, debido al metabolismo reductor que acompaña la
elevada tasa de crecimiento tumoral. Se han probado polímeros que contienen grupos
amino que al pH del microambiente celular se protonan y hacen que la nanopartícula sea
atraída a la superficie tumoral, que es ligeramente negativa. Con esta técnica puede
llegar a observarse un descenso de hasta un 50% en la señal T28.
Por otro lado, los tumores tienen altos requerimientos nutricionales, de forma que van a
sobreexpresar receptores que les permitan captar de la circulación la mayor cantidad
posible de nutrientes. Esta característica puede aprovecharse para el diagnóstico por
MRI, ya que si se conjuga alguno de estos nutrientes (ácido fólico, hierro, por ejemplo)
a la superficie de la nanopartícula, las células tumorales tenderán a internalizarlas, y
quedarán retenidas mostrando mayor contraste respecto a las células normales que no
sobreexpresan los receptores. Un ejemplo de este tipo de vectorización es el estudio de
Jiang W. y cols20
.en el que funcionalizaron USPIONS con transferrina. Algunos
tumores de mama, cerebro y ovario sobreexpresan los receptores de transferrina con el
fin de optimizar su crecimiento, de forma que al unir tranferrina a las USPIONS los
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tumores aparecieron entre un 35 y un 65% más hipointensos respecto al ensayo con
nanopartículas no funcionalizadas.
5.3. Nuevos avances en el tratamiento de cáncer con Nanopartículas magnéticas
5.3.1. Hipertermia para tratamiento de cáncer
El tratamiento por hipertermia se conoce desde hace años, y se induce de forma
tradicional con ultrasonidos, microondas, radiación infrarroja o cámaras de agua
caliente. Estos métodos presentan el inconveniente de no ser capaces de alcanzar
temperaturas suficientemente elevadas en los tumores, además de aplicarse de forma
general sobre el organismo. Las MNPs actúan como transmisores del calor a zonas
concretas, consiguiendo un aumento de la temperatura de forma local. Así, se puede
aumentar la temperatura de una zona corporal de forma limitada evitando efectos
adversos en tejidos sanos21. Además, permiten mantener dosis de quimio y radioterapia
tolerables para el paciente, pero aumentando su efectividad de forma notable22,
observándose diferentes comportamientos en función del fármaco citotóxico (Diagrama
1) 23
El fundamento físico-químico de la hipertermia se basa en que al aplicar un campo
magnético de corriente alterna (ACMF, por sus siglas en inglés) las nanopartículas
tienen la capacidad de generar calor. Tras aplicar el ACMF los spines de los átomos
sufrirán el proceso de magnetización reversa, en la que se liberará energía en forma de
fotones a las zonas próximas a donde se encuentran las MNPs, resultando en un
aumento de la temperatura22
El proceso de relajación será diferente en función del tamaño de la partícula. Los
momentos magnéticos de partículas monodominio en el rango nanométrico pueden
reorientarse de dos formas: (i) mediante relajación de Néel o bien (ii) mediante
relajación de Brown. En partículas menores de 15 nm prevalece la relajación de Néel.
Aumento lineal de citotoxicidad con la
temperatura
•nitrosoureas
•cisplatino
•mitomicina C
Aumento o disminución de
citotoxicdad en función del tipo celular
•adriamicina
•bleomicina
•actinomicina
Citotoxicidad que aparece sólo cuando se aplica hipertermia
•cisteamina
• lidocaína
•anfotericina B
Actividad citotóxica independiente de la
temperatura
•metotrexato
• 5-fluoruracilo
• amsacrina
• alcaloides de Vinca
Diagrama 1. Clasificación de citostáticos en función de su respuesta biológica al combinarse con
hipertermia
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Tabla 2. Principales efectos del tratamiento por hipertermia sobre las células tumorales 24
El proceso de hipertermia puede clasificarse por los efectos que produce en los tejidos,
que dependerá de la temperatura que se alcance24
:
Hipertermia moderada Por debajo de 43ºC. Afección de células tumorales de
forma selectiva. Las células sanas se ven ligeramente afectadas pero de forma
reversible tras unas horas después del tratamiento
Hipertermia severa Entre 43ºC y 47ºC. El proceso es mucho más efectivo sobre
las células tumorales pero menos selectivo: las células sanas se afectan
notablemente
Termoablación Entre 47ºC y 56ºC. Los tejidos mueren por necrosis, coagulación
y carbonización
En general, se busca alcanzar la hipertermia moderada, aunque en algunos casos se
recurre hasta los 47ºC.
En la Tabla 2 se resumen los principales efectos de la hipertermia sobre las células
tumorales.
El proceso de hipertermia tiene la ventaja de ser selectivo sobre las células tumorales,
de forma que los cambios metabólicos y sobre los ácidos nucleicos son mucho menos
relevantes en las células sanas, incluso reversibles a las horas del tratamiento. Esto se
debe fundamentalmente al entorno celular: las células sanas se rodean de vasos
formados perfectamente que aumentan el flujo sanguíneo tras el tratamiento como
respuesta al proceso inflamatorio, de forma que el calor se disipa y no se ven afectadas.
Las células tumorales tienen una estructura vascular tortuosa o muy escasa
DIANA CELULAR EFECTOS EN CÉLULAS TUMORALES
DNA, RNA, PROTEÍNAS
Inhibición de la síntesis de RNA, DNA (formación de cromátidas erróneas)
y proteínas (polimerasas, histonas). Fallos en los mecanismos de reparación.
La célula muere en mitosis sucesivas
METABOLISMO
CELULAR
Disminución drástica del metabolismo oxidativo
Disminución ligera del metabolismo reductor
Consecuencia: acidosis
ACTIVIDAD LISOSOMAL
Aumento de la actividad y labilidad lisosomal
Las enzimas lisosomales se liberan por la acidosis: Hipertermiahipoxia
acidosis
ENTORNO CELULAR Afección de las células más internas del tumor debido a la menor
vascularización que conlleva a hipoxia, metabolismo reductor y acidosis
SISTEMA INMUNITARIO
<43ºC. Activación del Sistema Inmunitario debido a los cambios en la
superficie celular que conllevan a una proliferación lenta del tumor
>43ºC. Afección de la membrana de células de defensa, evitando una
correcta función inmune que permite la proliferación tumoral
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(especialmente en zonas internas del tumor) que evitan la disipación del calor 24
(Imagen
4)
Las MNPs de magnetita y maghemita son las que más ampliamente se han investigado
para el tratamiento por hipertermia, ya que presentan una gran elevación de la
temperatura proporcionalmente a la cantidad de MNPs administradas, lo que permite un
control bastante exacto de la temperatura que se provoca modulando el ACMF
aplicado5, 26
.
Se ha comprobado que para el tratamiento por hipertermia los recubrimientos
inorgánicos, sobretodo de sílice y sus derivados, son más eficientes y producen un
mayor descenso en la supervivencia tumoral. Esto se debe a dos motivos. En primer
lugar, el radio hidrodinámico más pequeño y la carga superficial más negativa respecto
al recubrimiento con polímeros favorece la internalización de las nanopartículas. En
segundo lugar, los polímeros se degradan por la acción lisosomal en el interior celular,
provocando agregación intracelular que conlleva a un aumento menos marcado de la
temperatura27
.
Como se ha descrito, el principal interés de la hipertermia reside en su potencial
aplicación combinado con terapias convencionales antitumorales. Maier-Hauff, K. y
cols.28
llevaron a cabo un estudio de Fase II en el que se ensayó en 66 pacientes con
GBM recurrente. A los pacientes se les inyectó localmente el fluido acuoso con las
MNPs en el cerebro mediante un catéter. Las nanopartículas de hierro utilizadas tenían
un tamaño de 12 mm y estaban recubiertas con una capa de aminosilano para mantener
su estabilidad. El campo magnético se aplicó con un dispositivo MFH 300F con un
termómetro integrado. A los pacientes se les trató antes o después de la hipertermia con
radioterapia. El ensayo determinó un aumento en la supervivencia desde el diagnóstico
Imagen 4. Esquema del tratamiento por
hipertermia combinado con radioterapia.
La desorganización del tejido vascular
tumoral favorece la selectividad frente a las
células sanas. Adaptado de Arvizo R y
cols.25
En células sanas el
efecto de la
hipertermia es menor.
Se debe a la estructura
vascular y a la menor
captación de MNPs.
Las MNPs se retienen
y dirigen de forma
selectiva al tumor por
el efecto EPR sumado
a la funcionalización
de su superficie
Hipertermia
Radioterapia
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del tumor primario y de la recurrencia de GBM en 8,6 meses y 7,2 meses
respectivamente, en comparación con el tratamiento de elección (temozolomida).
También se ha estudiado en otros tipos tumorales, como en cáncer de próstata. En este
caso, se ha ensayado en humanos en estudios de Fase I 29,30
, demostrando un perfil de
seguridad adecuado, además de eficacia reduciendo el valor del PSA (antígeno
prostático específico). Se observó la permanencia de las nanopartículas en la próstata
incluso un año después de su administración, pero se desconoce la relevancia clínica de
este hecho.
Actualmente se investigan numerosas estrategias para la aplicación de la hipertermia.
Por ejemplo, Rachakatla, R.S. y cols.31
, cargaron células progenitoras neurales con
MNPs capaces de alcanzar melanomas subcutáneos, consiguiendo una atenuación del
tumor a las 24 horas de la aplicación del ACMF, o el estudio de Kikumori, T. y cols.32
,
en el que se sintetizaron inmunoliposomas (dirigidos frente HER-2) cargados de MNPs,
observándose una reducción en tumores de mama que se mantenía durante 10 semanas
tras el tratamiento.
5.3.2. Liberación de fármacos guiada por Nanopartículas Magnéticas
Las MNPs se estudian como potencial vehículo de fármacos a tejidos concretos, y
especialmente a tumores considerando los graves efectos adversos que producen los
antineoplásicos al alcanzar tejidos sanos. Además, pueden combinarse con otras
aplicaciones biomédicas como el diagnóstico por MRI o la hipertermia11
.
La liberación de fármacos guiada por MNPs consiste en asociar moléculas con actividad
quimioterapéutica a las nanopartículas, de forma que al aplicar un campo magnético
externo local se vean atraídas a esa zona concreta. Las MNPs llegarían al tumor
específicamente logrando concentraciones elevadas en la neoplasia, lo que permite
reducir la dosis total administrada, consiguiendo menos efectos adversos sobre tejidos
sanos.
Para llevar a cabo esta aplicación es necesario tener en cuenta varios factores clave.
En primer lugar, la naturaleza química del fármaco, ya que condiciona la forma de
unirlo a la MNP. Existen varias estrategias. Por ejemplo, se pueden embeber en el
polímero que recubre la nanopartícula, en cuyo caso se liberará en el interior celular por
difusión a una velocidad dependiente de la liposolubilidad del fármaco (a mayor
hidrofobicidad, menor velocidad por ser más soluble en el polímero)6. Otra opción es
unir de forma covalente el fármaco al polímero. En este caso, el polímero se modifica
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para que disponga de grupos químicos (aminos, hidroxilos…) que reaccionen con
grupos funcionales del fármaco. En el medio intracelular la unión fármaco-polímero
revierte, y se produce la actividad terapéutica.
El fármaco también puede unirse por uniones débiles condicionadas por el pH celular,
como enlaces de hidrógeno o interacciones electrostáticas. Cuando las MNPs
funcionalizadas se internalizan se produce una variación en las condiciones
(fundamentalmente de pH) que conlleva a un cambio conformacional del fármaco y/o
del polímero, provocando su disociación11
.
Otro aspecto crítico es el tamaño de las nanopartículas. Debido a que la atracción que
experimenta una nanopartícula magnética es proporcional al volumen de la misma, será
necesario un tamaño mínimo de partícula para poder dirigir las MNPs. Sin embargo,
este tamaño no podrá ser muy elevado, ya que se podría producir una embolia debido a
la acumulación masiva de NPs en pequeños vasos, además de que serían rápidamente
captadas por el RES. El rango considerado válido para esta aplicación oscila entre 20 y
70 nm.
Por último habrá que considerar la fuerza del campo magnético aplicado y la zona
corporal a la que se quiere dirigir. Es necesario un campo magnético muy potente para
dirigir las MNPs a una zona concreta ya que hay que vencer la fuerza del flujo
sanguíneo. Además, únicamente se podrán alcanzar zonas superficiales del cuerpo, ya
que los tejidos atenúan el campo aplicado.
Un ejemplo de esta aplicación es el estudio de Yallapu, M.M. y cols.33
, quienes
desarrollaron MNPs funcionalizadas con Doxorrubicina y anticuerpos anti-transferrina,
mostrando eficacia al distribuir selectivamente el fármaco a células tumorales de mama
in vitro, a la vez que se visualizaron por MRI, distinguiéndose las células que captan
más MNPs gracias al anticuerpo selectivo.
Un caso especial de liberación de moléculas con actividad terapéutica es la
magnetofección, que consiste en asociar a la superficie de las nanopartículas DNA o
RNA, con el fin de que se introduzcan en el núcleo celular y modifiquen la expresión
génica de las células. Teniendo en cuenta que el cáncer es un conjunto de enfermedades
que surge de alteraciones en el DNA, esta aplicación cobra especial importancia. Al
concentrar las MNPs sobre un tejido en concreto se logra además aumentar la tasa de
DNA/RNA internalizado. En este caso, será necesario un recubrimiento de algún
polímero con grupos funcionales policatiónicos, ya que los ácidos nucleicos no se
adhieren a la superficie de las NPs.
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6. CONCLUSIONES
Las nanopartículas magnéticas se presentan como una alternativa esperanzadora en el
diagnóstico y tratamiento de cáncer, además de en otras muchas enfermedades.
Esta herramienta permite visualizar lesiones por MRI de tamaños mínimos, permitiendo
un diagnóstico temprano que mejore el pronóstico del paciente. Además, nuevas
estrategias más sofisticadas de tratamiento se han desarrollado aprovechando las
características físico-químicas y biofarmacéuticas de las MNPs, de forma que se
plantean nuevas formas de luchar contra tumores que son menos agresivas y traumáticas
comparadas con las terapias antineoplásicas convencionales.
Aunque se han publicado numerosos estudios, y algunos muy avanzados desarrollando
estas aplicaciones, es necesario seguir investigando este campo de la nanotecnología,
por un lado para seguir valorando su eficacia, pero también para poder elucidar posibles
efectos adversos no conocidos hasta el momento. Esta será la única forma de que las
MNPs constituyan una alternativa segura y eficaz en la lucha contra el cáncer,
convirtiéndose en un arma más para las personas que sufren esta devastadora
enfermedad.
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