Post on 02-Jan-2015
NEFROPATÍA DIABÉTICA
HISTORIA
Hipócrates: cuando burbujas aparecen en la superficie de la orina, indican enfermedad de los riñones...
Proteinuria demostrada desde siglo XVIII
Bright en 1836 albuminuria enfermedad renal específica para diabetes
DIABETES MELLITUS
1500 AC Egipto: Papiro de Ebers describe un trastorno con poliuria y pérdida de peso.
EPIDEMIOLOGÍA Se estima que el 45.6% de pacientes con Insuficiencia Renal Crónica Terminal son Diabéticos (2004) en Estados Unidos. Costo de atención $ 20 billones directos e indirectos. Nefropatía Diabética causa morbimortalidad más importante. Nefropatía Diabética: DM tipo 1 30-40%, DM tipo 2 es 10-40%.Seminars in Nephrology, 23 (3): 255-271.
2003
EPIDEMIOLOGÍA
Latino 6 veces> Nefropatía Diabética que sajones
Africanos 4 veces> Nefropatía Diabética que sajones
Diferencias entre etnias dos teorías 1. Factor ambiental y socioeconómico 2. Factor genético
DM: LA CAUSA MÁS COMÚN DE IRCT
Diagnóstico primario en los pacientes que inician HD
Diabetes50.1%
Hipertension27%
Glomerulonefritis
13%
Otros
10%
95% CI
1984 1988 1992 1996 2000 2004 20080
100
200
300
400
500
600
700
r2=99.8%243,524
281,355520,240
No. p
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(mile
s)
CLASIFICACION DE NEFROPATIA DIABETICA, MOGENSEN (1983).
Estadio I: Hiperfunción e hipertrofia (FG > 140 ml/min.)
Estadio II: Lesiones glomerulares sin enfermedad clínica.
Estadio III: Nefropatía incipiente (Proteinuria + FG).
Estadio IV: Nefropatía diabética manifiesta.Estadio V: Uremia. Nefropatía terminal.
NEFROPATIA DIABÉTICA
Glomerulosclerosis difusa. Presencia de material PAS-positivo difuso mesangial y bajo la pared de la arteriola.Microaneurisma (flecha) PAS 350x
NEFROPATIA DIABÉTICA
Glomerulosclerosis nodular. Nódulo Grueso de material amorfo. Asa aneurismatica en la periferia. PAS 250x
NEFROPATIA DIABÉTICA
Lesion exudativa (fibrin cap) en un capilar(flecha). PAS 600x
MECANISMOS DAÑO RENAL
Hiperfiltración: muchos mecanismos que la producen. Glomérulo expuesto desarrolla esclerosis focal, expansión matriz mesangial y engrosamiento de Membrana Basal.
Hay estímulo mecánico y hemodinámico que son al final los causantes de daño.
La hipertensión glomerular produce ↑ pasaje de macromoléculas por glomérulo y genera fibrosis y esclerosis.
MECANISMOS DAÑO RENAL
Proteinuria: hay lesión del podocito mediada por un cambio en la señal de transducción, cambio en el citoesqueleto, alteraciones en la membrana del slit pore (poro de hendidura), se despega de la Membrana Basal Glomerular y apoptosis.Esto probablemente inducido por el Sistema Renina Angiotensina Aldosterona.
PATOGÉNESIS
Cambios hemodinámicos
Hiperfiltración
Dilatación de Arteriola Aferente
Puede predecir Nefropatía Diabética sobre todo en DM-1
Disminuir PA sistémica y resistencia de Arteriola Eferente.
PATOGENESIS
Hipertrofia renal
Hiperfiltración se asocia con glomérulomegalia y órganomegalia.
Riñones pueden aumentar varios centímetros.
Altos niveles de glucemia estimulan factores de crecimiento ( IGF-1, EGF, TGF-B)
PATOGÉNESIS
Expansión mesangial y formación de nódulos ( Angiotensina II, TGF-B)
Lesión mesangial temprana: aumento de células mesangiales y componentes de matriz mesangial
Lesión mesangial tardía: pérdida de células , nódulos acelulares de colágeno tipo VI ( Kimmelstiel- Wilson )
Lesión metabólica
HiperglicemiaGlicosilación avanzada de productos finales de las células glomerulares.
Generación de Especies libres de oxígeno.
Acumulación de sorbitol celular.
Activación de Plaquetas.
Hipertensión glomerular asociada a estímulo de hiperglicemia.
FIG 29,1
ANG II+ RpAT1
VSCM
ProteinquinasaMitogena activada
JNK
ERK p38
Factores de transcripción nuclear
+
Genes nucleares, gene de la fibronectina
CREBhiperglicemia
+
Producciónfibronectina
Expansión mesangialY fibrosis
TGF-β
ROS
Efectos directosOxida y daña DNAProteinas, lípidos
Vía polioles Vías hexosamina
Vía de laProteincinasa C Productos
AvanzadosFinales de glicación
+
NIVELES AUMENTADOS DEGLICEMIA EN EL CITOSOLAUMENTA LA ACTIVIDADDE CASI TODOS ESOSFACTORES DE TRANSCRIPCION
PATOGÉNESIS
Desarrollo de proteinuria
Engrosamiento de MBG por colágeno tipo IV y disminución de carga negativa ( proteoglicanos heparan sulfatos)
Disminución de expresión de nefrina (ARA II aumentan expresión)
Pérdida progresiva de podocitos.
Fibrosis túbulointersticial
Factores de crecimiento: producto de glomérulo y por estímulo de proteinuria.
Transformación de células tubulares a proinflamatorias.
PATOGÉNESIS
Rol del control de glucosa
Pobre control glucémico y duración de enfermedad son los 2 mayores factores de riesgo para ND
UKPDS: reducción de 0,9% de HbA1c reduce riesgo de complicaciones microvasculares
PATOGÉNESIS
Efectos de glicación avanzadaU
nión no enzimática a residuos amino: producto Amadori, reversible inicialmente
Aminoguanidina: inhibidor de productos de glicosilación
Efecto del sorbitol ( vía del poliol)
Hiperglucemia estimula polioles: acúmulo intracelular, efecto osmótico, mal funcionamiento Na/K/ATPasa, aumento de consumo de cofactores
Función Renal en Diabéticos Tipo II :Enalapril vs. Metoprolol
Presión arterial(mmHg)
Excreción albuminaUrinaria (g/24 h)
Declinación GFR(ml/min)
0
-5
-10
-15
2
1.5
1
0.5
160
020406080
140120100
0 6 12 18 24 30 360 6 12 18 24 30 360 6 12 18 24 30 36
Bjork S et al. BMJ 1992;304:3340-343
Enalapril
Metoprolol
CONCLUSIÓN DE PATOGÉNESIS
La NEFROPATÍA DIABÉTICA es una
Enfermedad inflamatoria
EPIDEMIOLOGÍA
Nefropatía Diabética es la principal causa de Insuficiencia Renal Crónica Terminal
49% de pacientes en terapia sustitutiva son DM, de esos 60% tienen Nefropatía Diabética
ND sin diabetes: 5% de pacientes desarrollan DM posterior a inicio de hemodiálisis
>90% son DM-2
FACTORES DE RIESGO
30-40% de DM-1 desarrollan ND.
10-20% de DM-2 desarrollan ND.
Puede desarrollarse ND en pacientes bien controlados.
Factores ambientales, raciales, hereditarios, número de nefronas.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
COMPLICACIONES EXTRARRENALES ASOCIADAS
CON ND
Polineuropatía: sensitivo motora y autonómica.
Macrovasculares: AVC, EAC, EAP, son 5 veces más frecuentes en pacientes con ND que en los DM sin ND
Retinopatía.
SOBREVIDA EN ND
La aparición de Nefropatía Diabética en los DM aumenta la mortalidad 20 a 200 veces
PATOLOGÍA RENAL
Riñones aumentan de peso 15%
Tamaño aumenta hasta inicio de nefropatía abierta
Engrosamiento de MBG hasta 3 veces ( DM > 10 años)
Lesiones nodulares intercapilares: 1936 Kimmelstiel-Wilson
Lesión difusa más frecuente que la nodular
Lesión arteriolar: Arteriola Aferente y Arteriola Eferente-----> altamente específica
Daño túbulo intersticial
Y NO FUMARY NO FUMAR
Inflamación de pared Capilar
O2- , TGF-1 / PAI-1
PAPEL DE LA ALDOSTERONA
Glomerular Hipertension
Angiotensina IIHemodinámicos No-Hemodinámicos
esclerosis yFibrosis
Lesión a Cel. Glomerular
Proteinuria
Cicatrización Glomerular y TubularFallo renal progresivo
Aldosterone
EFECTOS ADVERSOS RENALES Y CARDIOVASCULARES DE LA
ALDOSTERONA
GlomerulosclerosisFibrosis Intersticial
ProteinuriaFallo Renal
Hipertrofia VentricularFibrosis Cardiaca
Disfunción ContractilICC
disfunción Endotelial
InflamaciónStress Oxidativo
Aldosterona
MANEJO DE NEFROPATÍA DIABÉTICA
Parámetro
Menor TA …………………..
Mejorar glicemia…………..
LDL colesterol……….…….
Anemia
protección Endotelio
Fumado…………………
Meta
< 130/80 mmHg
ACEi o ARB maximo tolerado
A1c < 6.5%
< 100 (70) mg/dl estatina + otro
Hb 11-12 g/dl (Epo + Hierro)
Aspirina
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