Post on 09-Sep-2020
NOUS TRACTAMENTS DEL VHC
Dra. Cristina Tural
Unitat Clínica de VIH
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol
CaixaForum, Barcelona, 2013
EL VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC)
• Virus RNA d’única cadena, Familia Flavivirdae
• 6 genotips: 1 -6
•Replicació principalment hepàtica
DISTRIBUCIÓ MUNDIAL DELS GENOTIPS DEL VHC
DIFERÈNCIES ENTRE EL VHC, VIH I VHB
EL VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC)- REPLICACIÓ
Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.
Receptor binding
and endocytosis
Fusion
and
uncoating
Transport
and release
(+) RNA
Translation and
polyprotein
processing RNA replication
Virion
assembly
Membranous
web
ER lumen
LD
LD
ER lumen
LD
Anys després del contagi
EVOLUCIÓ CLÍNICA DE LA INFECCIÓ PER EL VHC V
elo
cid
ad d
e p
rogre
sió
n
Fetge
normal
Infecció
aguda
Hepatitis
crònica
50-80%
Cirrosi
5-20%
Risc de
cáncer: 1-4%
por año
LENTA > 30 anys
Sexo femenino, edad joven a la infección
RÀPIDA < 20 años
Alcohol, coinfección, fibrosis, edad avanzada
PRINCIPALS VIES DE CONTAGI DEL VHC
0
20
40
60
80
100
IDU sexual MSM
Test serològics menys sensibles
HIV aumenta la viremia i el major risc de transmissiósexual i vertical
Thomas DL. Hepatology 2002;36:S201-9
VHC positivo VHC negativo
HEPATITIS AGUDA VHC HSH
País N
MSM HCV -
ADVP
(%)
HIV+
(%)
Periode INCIDÈNCIA
(x1000 p-a)
Francia 241 n.p 100 <2003 1.2
>2003 8.3
UK 3536 0 n.p 2000-03 5.9
2004 11
2005 11.4
2006 17.5
Alemania n.p n.p 100 2002-03 3.6
2008-9 10.5
AIDS 2010; 24:1799
INCREMENT DEL RISC DE PRESENTAR CIRROSI
I HEPATOCARCINOMA AMB EL TEMPS DES DEL
CONTAGI
Coinfecció per el VHC en els nous Dx de VIH Persones amb coinfecció VIH-VHC
a Catalunya
INFECCIÓ PER EL VHC EN PERSONES VIH+
“ANTICS” TRACTAMENTS DEL VHC
Fins els 2012 Ta
sas
RV
S (%
)
2–7%
IFN1
16–28%
IFN
+
RBV1
42–54%
Peg-
IFN +
RBV2–4
40
29
62
28
17
44
27
14
73
4438
53
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
GLOBAL GENOTIPO 1 GENOTIPO 3
Torriani et al Carrat et al
Chung et al Laguno et al
Torriani et al. N Engl J Med 2004; 351: 438-50; Carrat F et al. JAMA 2004; 292: 2839-48; Chung RT. N Engl J Med 2004;
351: 451-59; Laguno M et al. AIDS 2004; 18: F27-36
800 mg de RBV/día
“ANTICS” TRACTAMENTS DEL VHC
Pacients coinfectats
Diagnóstic Semana 4
∆ ARN VHC
Tt
pegIFN+RBV
ARN s 4
Si RVR
Tt x 24 s
No RVR
Tt x 48s
<2 log
S4
∆ ARN VHC
S 12
∆ ARN VHC
>2 log
+
Determinacions
periòdiques fins a la
S 48 per
confirmar la curació
EACS 2011
“ANTICS” TRACTAMENTS DEL VHC
Hepatitis aguda
Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.
Receptor binding
and endocytosis
Fusion
and
uncoating
Transport
and release
(+) RNA
Translation and
polyprotein
processing RNA replication
Virion
assembly
Membranous
web
ER lumen
LD
LD
ER lumen
LD
NS3/4
protease
inhibitors NS5B polymerase
inhibitors
*Role in HCV lifecycle not well defined
NS5A* inhibitors
“NOUS” TRACTAMENTS DEL VHC
(Agents Antivirals Directes AAD)
FÀRMACS EN DESENVOLUPAMENT PER EL TRACTAMENT
DE LA INFECCIÓ PER EL VHC (2010)
American Journal of Gastroenterology 2010
APORTACIONS DELS “NOUS” TRACTAMENTS DEL
VHC
Millora dels %
de curació de la
Infecció crònica
per el VHC
Possibiliat de
reduir el temps
de tractament
Canvis en el
maneig del
tractament de
la infecció
crònica per el
VHC
Millora dels % de curació de la Infecció crònica per el VHC
-Elevada potència i possibilitats de la seva administració sense
Interferón (“IFN-Free Therapies”)
Possibilitat de reduir el temps de tractament
-Resposta Viral Ràpida Estesa (eRVR) (Naive i relapsers F0-F3)
TELAPREVIR: RNA VHC <10-15 UI/ml s4 y 12
BOCEPREVIR: RNA VHC <10-15 UI/ml s8 y 24
38
63 66
0
20
40
60
80
100
SPRINT-2
(Boceprevir)
RVS (%)
PR48 BOCTGR BOC44/PR48
24 SEMANAS
<20 weeks
eRVR–
T12PR48
eRVR+
T12PR48
eRVR+
T12PR24
4%
(2-sided 95% CI = –2% to +11%)
ILLUMINATE
(TELAPREVIR)
RVS (%)
Canvis en el maneig del tractament de la infecció crònica VHC
DEFINICIÓ SIGNIFICAT
Respuesta viral ràpida
(RR)
RNA VHC <límit detecció s4 Tractament més cuts
Respuesta viral primerenca
(RVP)
Disminució >2 log s12 Regla de parada
Respuesta viral primerenca
completa completa
(cRVP)
RNA VHC <limit detecció s12 Responedors parcials
Resposta final tractament
(RFT)
RNA VHC<limit detecció s12
Recidives, fracasos
Respuesta viral sostinguda
(RVS24)
RNA VHC <limit detecció 24 s post- tt Curació
Resposta ràpida estesa
(RVRe)
Telaprevir: RNA VHC <10-15 UI/ml s4 y 12
Boceprevir: RNA VHC <10-15 UI/ml s8 y 24
Elecció de candidats a
tractaments més
curts (24s)
Respuesta viral
sostinguda
(RVS12)
RNA VHC <limit detecció 12 s post- tt Curació
Regles de parada
Telaprevir:>1000 UI/ml s4 o 12
Boceprevir:>100 UI/ml s12 o 24*
* Disminució <3 log s8: 0% RVS
AAD (AGENTS ANTIVIRALS DIRECTES)
•ACTUALMENT COMERCIALITZATS (Primera generació) •TELAPREVIR (INCIVO®) / BOCEPREVIR (VICTRELIS®)
•ESTUDIS EN FASE III (Segona generació) •FALDAPREVIR
•SIMEPREVIR
•SOFOSBUVIR
•ESTUDIS EN FASE II-III •DACLATASVIR
•ABT-450/rtv; ABT- 333; ABT-267
•LEDIPASVIR
•MK-5172....
INTERFERON-FREE
ACTUALMENT COMERCIALITZATS (Primera generació)
BOCEPREVIR TELAPREVIR
Absorció oral oral
Unió a proteïnas 75% 59-76%
Vol. distribució 772 l. 252 l.
Metabolisme Aldo-ceto-reductasa
CYP 3A/4
CYP 3A/4
Vida 1/2 3,4 h 4,0-4,7
Dosi /dia 800 mg/8h 750 mg/8 horas
1125 mg/12 hores*
mg /comp. 200 mg. 375 mg.
Forma administració Con comidas Con comidas
GENOTIPS VHC 1a/b 1a/b
Excepte combinats amb EFV
Fitxes tècniques
Fitxes tècniques BOC y TLP
Estrategies de tractament: Combinats peg+RBV
BOCEPREVIR
PR
x 4 s PR+BOC
x 24 s
STOP
eRVR+
eRVR-
PR+BOC
x 8 s
PR
x 12
TELAPREVIR
PR+TVR
x 12 s
STOP
eRVR+
eRVR-
PR
x 12
PR
x 36
0
20
40
60
80
100
RV
S (
%)
63-75[1-2] 59-66[3-4]
SOC + Inhibidores de las proteasas
Pacientes naive Pacientes previamente
tratados
EFICACIA BOCEPREVIR I TELAPREVIR EN MONOINFECCIÓ
Pacients Naïve- Monoinfectats, altres factors de mala resposta
RVS (%)
TELAPREVIR BOCEPREVIR
T/PR PR BOC/PR PR
<800.000 IU/mL 78 70 85 64
≤800.000 IU/mL 74 36 63 33
Caucásics
75
46
68 40
Africans 62 25 53 23
<25 kg/m2
83
44
67
47
25-30 kg/m2 67 45 65 33
>30 kg/m2 71 41 66 33
CC IL 28B
90
64
78
80-82
CT o TT IL 28B 71-73 23-25 55-71 28-25
G1b
85
52
66-70
40
G1a 74 42 59-63 35
TELAPREVIR* BOCEPREVIR**
PR T/PR PR BOC/PR
cEVR 14% 68% 23.5% 59.4%
SVR
(S12)
45% 74% 26% 60.7%
*CROI 2012; ** EASL 2012
EFICÀCIA BOCEPREVIR I TELAPREVIR EN COINFECCIÓ
EFECTES ADVERSOS- BOCEPREVIR
E. Advers, % Boceprevir +
PegIFN/RBV
PegIFN/RBV
Pacients naive
•Anèmia
•Neutropènia
•Disgeusia
(n = 1225)
50
25
35
(n = 467)
30
19
16
Pacients pre-tractats
•Anèmia
•Dysgeusia
(n = 323)
45
44
(n = 80)
20
11
EFECTOS ADVERSOS- TELAPREVIR
E. Advers, % Telaprevir +
PegIFN/RBV
(n = 1797)
PegIFN/RBV
(n = 493)
Rash 56 34
Anèmia 36 17
Símptomes anorectals 29 7
•Abandonament del tractament en el 5,8 % dels pacients amb TRV (0% PR)
INTERACCIONS AMB ANTIRRETROVIRALS
BOCEPREVIR I TELAPREVIR
EFV DRV-
r
ATV-r LPV-r RAL ETV RPV
TELA *
BOC
Asociació recomanada
Asociació no recomanada
Asociació permesa amb dubtes
*Risc augmentat d’ hiperbilirrubinèmia
ESTUDIS EN FASE III (Segona generació)
Mecanisme Fàrmac Dosi Genotip Fase de
NS5B
nucleotide
analogue Inhibidor
de la polimerasa
Sofosbuvir
(GS-7977)
QD Pangenotipic III*
NS3A Inhibidor de
la proteasa
Faldaprevir
(BI 201335)
QD GT 1, 4, 5, 6 III
NS3A Inhibidor de
la Proteasa
Simeprevir
(TMC435)
QD
GT 1, 2, 4, 5, 6
III*
Sotmès a la FDA per aprovació
SOFOSBUVIR-EFICÀCIA
ESTUDI POBLACIO n Regimen Durada, Wks SVR12, %
NEUTRINO[1]
Tx-naive GT 1 292 SOF + P/R 12 89
Tx-naive GT 4 28 SOF + P/R 12 96
Tx-naive GT 5/6 7 SOF + P/R 12 100
FISSION[2] Tx-naive GT 2 70 SOF + RBV 12 97
Tx-naive GT 3 183 SOF + RBV 12 56
FUSION[3]
Tx-experienced GT 2 36 SOF + RBV 12 86
Tx-experienced GT 3 64 SOF + RBV 12 30
Tx-experienced GT 2 32 SOF + RBV 16 94
Tx-experienced GT 3 63 SOF + RBV 16 62
POSITRON[4] IFN-UII GT 2 109 SOF + RBV 12 93
IFN-UII GT 3 98 SOF + RBV 12 61
- Combinat amb Peg+RBV GT 1,4,5,6
- ”Interferon free” GT 2 i 3
- Menys eficàcia en GT3
SOFOSBUVIR-SEGURETAT
EAs ≥ 15% SOF/RBV
(n = 256)
PegIFN/RBV
(n = 243)
P
Fatiga 36 55 < .0001
Cefalea 25 44 < .0001
Nausea 18 29 .0057
Insomni 12 29 < .0001
Rash 9 17 .0052
Diarrea 9 17 .0075
Irritabilitat 10 17 .0328
Anorexia 7 18 .0001
Mialgia 8 17 .0060
Prurigen 7 17 .0009
Influenzalike 3 18 < .0001
Ccalfreds 3 18 < .0001
-Discontinuació per EA <1%
-EA greus 7%
SIMEPREVIR-EFICÀCIA
ESTUDI POBLACIO TRACTAMENT EFICÀCIA
QUEST-1 G1a/b SIM+PRx12+
PR x 12 o 36 s
PR+Pbo
SVR12 80%
SVR12 50%
QUEST-2 G1a/b SIM+PRx12+
PR x 12 o 36 s
PR+Pbo
SVR12 81%
SVR12 50%
COINFECTATS
(C-212)
G1a/b SIM+PRx12+
PR x 12 o 36 s
PR+Pbo
S12: 77%
-Eficacia similiar en mono i coinfecció
-Genotip 1 combinat amb PegIFN+RBV
EA Durante las primeras 12 Wks,
%
QUEST-1[1] QUEST-2[2]
SMV + PR
(n = 264)
PR
(n = 130)
SMV + PR
(n = 257)
PR
(n = 134)
Grado 1/2 72 65 70 73
Grado 3/4 23 29 26 24
EA graves 3 4 2 2
EA que llevan a discont 3 3 2 1
Efectos adversos importantes
• PPruritus 21 11 19 15
• RRash (any type) 27 25 24 11
• AAnemia 16 11 14 16
• Iincremento de bilirrubina 9 4 NR NR
• FFotosensibilidad 3 1 4 1
SIMEPREVIR-Seguretat
FALDAPREVIR-EFICÀCIA-COINFECTATS
Estudi STARTVerso4
TRACTAMENTS SENSE INTERFERON ( “Interferon free”)
COINFECTATS
Combinació
Població de pacients
Resultats
Sofosbuvir+Ledipasvir+Ribavirina22
- G1 VHC, naive, no cirròtics
- G 1VHC , respondedors nuls
100% RVS s4
(ambdues
poblacions)
Sofosbuvir+Simeprevir+Ribavirina23
-G1 VHC, respondedors nuls
(resultats parcials)
100% RVS s4
ABT-450/rtv+ABT-072/333+RBV4
-G1 VHC, naive
-G1 VHC, no responedors
-91% RVS s24
-47% RVS s24
Sofosbuvir+RBV ajustada al pes (RBVP) o RBV
fixe 600 mg/dia (RBVF)25
-G1 VHC, naive
-100%RVS
s24
->50% recidiva
, RBVF
GUIAS INTERNACIONALES DE TRATAMIENTO 2011
Criterios y recomendaciones generales para el tratamiento con boceprevir y telaprevir de la hepatitis crónica C en pacientes infectados por el VIH
•El uso de medicamentos autorizados en condiciones distintas a las establecidas en ficha técnica
cae dentro de la esfera de la práctica clínica, y por tanto, en el ámbito de responsabilidad del
médico prescriptor en su interacción con el paciente. Por ello, como norma general, no se requiere
ninguna autorización previa de carácter administrativo.
Sin embargo, se considera que existen pacientes que no pueden ser incluidos en estos ensayos
clínicos y que podrían beneficiarse del tratamiento con estos medicamentos sin esperar a su
autorización. Los pacientes co-infectados candidatos a triple terapia con interferón pegilado,
ribavirina y un inhibidor de la proteasa del VHC (boceprevir o telaprevir) han de cumplir
todos los criterios siguientes (1 a 7)
(Actualizado 26 de Julio de 2012)
Criterios para tratamiento del VHC con antivirales de acción directa en pacientes coinfectados
• Criterios dependientes del VHC
(1) Infección por VHC genotipo 1, independientemente de que el paciente haya recibido o no tratamiento previo para el VHC
(2) Fibrosis F3 y F4 confirmada por biopsia hepática o rigidez hepática medida por Fibroscan >9.5 Kilopascales
(3) Hepatopatía compensada (Child-Pugh grado A) (4) Concentración de hemoglobina >11 g/dl en mujeres y >12 g/dl en hombres
• Criterios dependientes del VIH
(5) Pacientes con tratamiento antirretroviral • Linfocitos CD4+ totales en sangre periférica >100 /ml o porcentaje de linfocitos
CD4+ >12% • Carga viral plasmática de VIH <1000 copias/ml
Independientemente del estadio de fibrosis, serán candidatos a iniciar terapia triple aquellos
pacientes coinfectados con manifestaciones extrahepáticas graves de la infección por VHC como por
ejemplo aquellas derivadas de la crioglobulinemia mixta.
RESUM
-La prevalència de la coinfecció VIH/VHC en els diagnòstics recents d’infecció per l’HIV
Ha disminuit en els últims anys.
-La millora de la supervivencia del pacient coinfectat ha provocat un increment
Considerable dels pacients amb hepatitis crónica per el VHC
-Els AAD han millorat l’eficacia dels tractaments anti VHC i permeten la reducció de la
Durada de tractament en determinats pacients.
-Boceprevir i Telaprevir son els AAD comercialitzats amb estudis de farmacocinètica
que permeten la combinació segura amb certs ARV .
-Faldaprevir, Simperevir i Sofosbuvir són els siguents ADD que es comercializaran
I seran utilitzats en combinació amb PegIFN+RBV en G1a/b
-Existen assaigs clínics amb AAD combinats sense IFN per la població de pacients
Amb coinfecció VIH/VHC