Nuevos fármacos en el tratamiento de la Diabetes Mellitus

Luis More Saldaña MDProfesor de Medicina

Universidad San Martin de Porres

Clínica San Felipe

Consultorios El Golf

Endocrinólogo Nacional Oncosalud

Centro de Investigación en Diabetes y Enfermedades Metabólicas

INTRODUCCION

La heterogeneidad y complejidad de la fisiopatológica de la Diabetes Mellitus hace queel tratamiento sea desde su diagnostico un abordaje de múltiples cambios en elestilo de vida hasta la presencia de tratamiento combinados multifactoriales.

Dentro del diagnostico de la Diabetes Mellitus es evidente que se incluyen fenotiposcon una base genética, fisiopatología y comportamiento clínicos muy diferentes. Asímismo, el momento de la historia natural de la enfermedad en el que se encuentracada paciente demanda medidas diferentes.

En las últimas décadas el tratamiento farmacológico de la DM ha incorporadointeresantísimas nuevas opciones, tanto como modificaciones de clases terapéuticas yaconocidas (nuevas insulinas, sulfonilureas…) como por la aparición de familias defármacos con mecanismos de acción nuevos.

Eficacia de los tratamientos actuales de la diabetes

Eficacia antihiperglucemiante

El tratamiento intensivo dirigido a alcanzar un nivel de hemoglobina glucosiladaA1c (HbA1c) inferior al 7% disminuye sustancialmente la incidencia de enfermedadmicro vascular en pacientes con DM 2 .

La eficacia de los tratamientos orales para la DM (medida como reducción deHbA1c) está en torno al 1% .

Si bien el tratamiento con insulina se ha considerado tradicionalmente como depotencia hipoglucemiante ilimitada, en la práctica clínica es difícil conseguir elobjetivo de HbA1c con las estrategias y formulaciones actuales.

Incluso utilizando estrategias intensivas para el control de la DM2 como eltratamiento con múltiples dosis de insulina basal-bolus se consigue una HbA1c <7% en menos del 60% de los pacientes, como prueban los metanálisis .

Giugliano D., Standl E., Vilsbøll T., Betteridge J., Bonadonna R., Campbell I.W., et al: Is the current therapeutic armamentarium in diabetes enough to control theepidemic and its consequences? What are the current shortcomings? Acta Diabetol 2009; 46: pp. 173-181

Eficacia hipoglucemiante de fármacos para la diabetes tipo 2

Fármaco Reducción media de HbA1c esperada (%)

Inhibidores de alfa glucosidasas 0,5-0,8Metformina 1-1,5Sulfonilureas/glinidas 1,0-1,5Inhibidores de DPPIV 0,7-1,0Glitazonas 0,7-1,5Agonistas del receptor de GLP1 0,8-1,2Insulina 1,0-2,0

Hemoglobina glicosilada VN : 4 a 5,6 %

Eficacia de los tratamientos actuales de la diabetes

Eficacia antihiperglucemiante

De los nuevos fármacos : los agonistas del receptor de GLP1 (GLP1ar) puedenconseguir reducciones de HbA1c mayores que algunos fármacos orales (−0.97%[intervalo de confianza del 95% −1,13 a −0,81%]),especialmente los GLP1ar de largaduración respecto a los inhibidores de DPPIV . Además aportan ventajas asociadasen reducción de peso y presión arterial.

Pero sigue siendo un tratamiento limitado por la presencia de efectos indeseadosgastrointestinales, coste y falta de experiencia de uso a largo plazo.

Deacon C.F., Mannucci E., and Ahrén B.: Glycaemic efficacy of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors as add-on therapyto metformin in subjects with type 2 diabetes-a review and metaanalysis. Diabetes Obes Metab 2012; 14: pp. 762-767

Eficacia en control global de factores de riesgo cardiovascular

El efecto beneficioso de la terapia intensiva sobre la enfermedad macrovascular noestá completamente probado.

Dos metanálisis que evaluaron el tratamiento estándar vs. intensivo en reducción deriesgo cardiovascular (CV) concluyeron que la terapia intensiva redujosignificativamente el riesgo de eventos CV .

En 2013 se publicaron en New England Journal of Medicine los resultados del estudiocorrespondientes al periodo 1999-2010 . Pese a constatar mejoría en estos años,entre el 33,4 y el 48,7% de los pacientes no cumplen los objetivos relativos a controlglucémico (HbA1c), lipídico (colesterol LDL), peso y presión arterial.

En el Estudio español con 286.791 , solo el 12,1% de los adultos con DM2 alcanzanlos objetivos de HbA1c < 7%, colesterol LDL <100 mg/dL y presión arterial < 130/80mmHg .

Ray K.K., Seshasai S.R., Wijesuriya S., Sivakumaran R., Nethercott S., Presiss D., et al: Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death inpatients with diabetes mellitus: A meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2009; 373: pp. 1765-1772

Posibles problemas asociados a las opciones de tratamiento farmacológico

Problemas potenciales Evitar o reconsiderar

Ganancia de peso SU, glinidas, Glitazonas, insulinaSíntomas Gl Metformina, acarbosa, IDPPIV,

GLP1arHipoglucemia SU, glinidas, insulinaIRC Metformina, SUHepatopatía SU, glinidas, GlitazonasInsuficiencia respiratoria Metformina, GlitazonasInsuficiencia cardíaca Metformina, Glitazonas, insulina

Rydén L., Standl E., Bartnik M., van den Berghe G., Betteridge J., de Boer M.J., et al: Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executivesummary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study ofDiabetes (EASD). Eur Heart J 2007; 28: pp. 88-136

Tendencias en las tasas de mortalidad total y cardiovascular (CV) e índice demasa corporal (IMC) entre adultos estadounidenses (n=242.383) con (DM) y sindiabetes (sin DM) entre 1997 y 2004.

Tendencias seculares en el cambio de peso en personas con DM2 (A) e impacto de tratamientosantihiperglucemiantes alternativos (B). IDPPIV:inhibidores de dipeptidil peptidasa IV; GLP1ar: agonistas delreceptor del péptido similar al glucagón tipo 1); SUs: sulfonilureas.Fuentes: Modificado de Morgan C et al. 1

Tratamientos antihiperglucemiantes e hipoglucemia

Posiblemente el efecto adverso más limitante en el uso de fármacos para la DM es lahipoglucemia.

Las insulinas y los agentes antidiabéticos orales se situaron en segundo y cuarto lugarrespectivamente en frecuencia como causas de ingresos hospitalarios .Los tratamientosde tipo endocrinológico supusieron el 42,1% de todos los ingresos urgentes en estapoblación, y en el 94,6% de ellos el motivo fue la hipoglucemia .

El riesgo de hipoglucemia es muy diferente según el tratamiento empleado y suscombinaciones. Es menor con los tratamientos más recientes (incretinmiméticos,inhibidores de la proteína cotransportador de sodio-glucosa tipo 2…) .

Riesgo de hipoglucemia asociado a diferentes tratamientos para la diabetes tipo 2añadidos a metformina. IAGs: inhibidores de alfa glucosidasas; iDPPIV:Inhibidores de dipeptidil peptidasa IV; GLP1ar: agonistas del receptor del péptidosimilar al glucagón tipo 1; SUs: sulfonilureas; TZDs: tiazolidindionas.

Phung O.J., Scholle J.M., Talwar M., and Coleman C.I.: Effect of noninsulin antidiabetic drugs added to metformin therapy on glycemic control, weight gain, andhypoglycemia in type 2 diabetes. JAMA 2010; 303: pp. 1410-1418

Sostenibilidad de la eficacia a largo plazo: preservación de la célula beta

La pérdida de la secreción adecuada de insulina es el fenómeno fisiopatológico clave enel comienzo y desarrollo de la DM 2.

En las personas con DM2 incluye alteraciones cualitativas (pérdida de la primera fase desecreción en respuesta a la ingesta, pérdida de pulsatilidad normal…) y cuantitativas(reducción de masa celular beta/reserva insular endógena).

La disminución de la reserva insular endógena marca la progresión en la historia naturalde la DM2 y la constante necesidad de incrementar el tratamiento farmacológico hasta laintroducción del tratamiento con insulina exógena .

Varias clases farmacológicas (Glitazonas, incretinmiméticos) han mostrado resultados invitro que indican mejoría en la masa/función celular beta .

ecker M., Hofflich H., and Elias A.N.: Thiazolidinediones and the preservation of beta-cell function, cellular proliferation and apoptosis. Diabetes Obes Metab 2008; 10: pp. 617-625

Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education

Metformin high low risk

neutral/loss

GI / lactic acidosis

low

If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

high low risk

gain

edema, HF, fxs

low

Thiazolidine- dione

intermediate low risk

neutral

rare

high

DPP-4 inhibitor

highest high risk

gain

hypoglycemia

variable

Insulin (basal)

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Basal Insulin +

Sulfonylurea

+

TZD

DPP-4-i

GLP-1-RA

Insulin§

or

or

or

or

Thiazolidine-dione

+ SU

DPP-4-i

GLP-1-RA

Insulin§

TZD

DPP-4-i

or

or

or

GLP-1-RA

high low risk

loss

GI

high

GLP-1 receptor agonist

Sulfonylurea

high moderate risk

gain

hypoglycemia

low

SGLT2 inhibitor

intermediate low risk

loss

GU, dehydration

high

SU

TZD

Insulin§

GLP-1 receptor agonist

+

SGLT-2 Inhibitor +

SU

TZD

Insulin§

Metformin +

Metformin +

or

or

or

or

SGLT2-i

or

or

or

SGLT2-i

Mono- therapy

Efficacy* Hypo risk

Weight

Side effects

Costs

Dual therapy†

Efficacy* Hypo risk

Weight

Side effects

Costs

Triple therapy

or

or

DPP-4 Inhibitor

+ SU

TZD

Insulin§

SGLT2-i

or

or

or

SGLT2-i

or

DPP-4-i

If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):

If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i:

Metformin +

Combination injectable therapy‡

GLP-1-RA Mealtime Insulin

Insulin (basal)

+

Figure 2. Anti-hyperglycemic therapy in T2DM: General recommendations Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442

Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education

Metformin high low risk

neutral/loss

GI / lactic acidosis

low

If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

high low risk

gain

edema, HF, fxs

low

Thiazolidine- dione

intermediate low risk

neutral

rare

high

DPP-4 inhibitor

highest high risk

gain

hypoglycemia

variable

Insulin (basal)

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Basal Insulin +

Sulfonylurea

+

TZD

DPP-4-i

GLP-1-RA

Insulin§

or

or

or

or

Thiazolidine-dione

+ SU

DPP-4-i

GLP-1-RA

Insulin§

TZD

DPP-4-i

or

or

or

GLP-1-RA

high low risk

loss

GI

high

GLP-1 receptor agonist

Sulfonylurea

high moderate risk

gain

hypoglycemia

low

SGLT2 inhibitor

intermediate low risk

loss

GU, dehydration

high

SU

TZD

Insulin§

GLP-1 receptor agonist

+

SGLT-2 Inhibitor +

SU

TZD

Insulin§

Metformin +

Metformin +

or

or

or

or

SGLT2-i

or

or

or

SGLT2-i

Mono- therapy

Efficacy* Hypo risk

Weight

Side effects

Costs

Dual therapy†

Efficacy* Hypo risk

Weight

Side effects

Costs

Triple therapy

or

or

DPP-4 Inhibitor

+ SU

TZD

Insulin§

SGLT2-i

or

or

or

SGLT2-i

or

DPP-4-i

If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):

If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i:

Metformin +

Combination injectable therapy‡

GLP-1-RA Mealtime Insulin

Insulin (basal)

+

Figure 2. Anti-hyperglycemic therapy in T2DM: General recommendations Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442

Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education

Metformin high low risk

neutral/loss

GI / lactic acidosis

low

If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

high low risk

gain

edema, HF, fxs

low

Thiazolidine- dione

intermediate low risk

neutral

rare

high

DPP-4 inhibitor

highest high risk

gain

hypoglycemia

variable

Insulin (basal)

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Basal Insulin +

Sulfonylurea

+

TZD

DPP-4-i

GLP-1-RA

Insulin§

or

or

or

or

Thiazolidine-dione

+ SU

DPP-4-i

GLP-1-RA

Insulin§

TZD

DPP-4-i

or

or

or

GLP-1-RA

high low risk

loss

GI

high

GLP-1 receptor agonist

Sulfonylurea

high moderate risk

gain

hypoglycemia

low

SGLT2 inhibitor

intermediate low risk

loss

GU, dehydration

high

SU

TZD

Insulin§

GLP-1 receptor agonist

+

SGLT-2 Inhibitor +

SU

TZD

Insulin§

Metformin +

Metformin +

or

or

or

or

SGLT2-i

or

or

or

SGLT2-i

Mono- therapy

Efficacy* Hypo risk

Weight

Side effects

Costs

Dual therapy†

Efficacy* Hypo risk

Weight

Side effects

Costs

Triple therapy

or

or

DPP-4 Inhibitor

+ SU

TZD

Insulin§

SGLT2-i

or

or

or

SGLT2-i

or

DPP-4-i

If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):

If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i:

Metformin +

Combination injectable therapy‡

GLP-1-RA Mealtime Insulin

Insulin (basal)

+

Figure 2. Anti-hyperglycemic therapy in T2DM: General recommendations Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442

Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education

Metformin high low risk

neutral/loss

GI / lactic acidosis

low

If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

high low risk

gain

edema, HF, fxs

low

Thiazolidine- dione

intermediate low risk

neutral

rare

high

DPP-4 inhibitor

highest high risk

gain

hypoglycemia

variable

Insulin (basal)

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Basal Insulin +

Sulfonylurea

+

TZD

DPP-4-i

GLP-1-RA

Insulin§

or

or

or

or

Thiazolidine-dione

+ SU

DPP-4-i

GLP-1-RA

Insulin§

TZD

DPP-4-i

or

or

or

GLP-1-RA

high low risk

loss

GI

high

GLP-1 receptor agonist

Sulfonylurea

high moderate risk

gain

hypoglycemia

low

SGLT2 inhibitor

intermediate low risk

loss

GU, dehydration

high

SU

TZD

Insulin§

GLP-1 receptor agonist

+

SGLT-2 Inhibitor +

SU

TZD

Insulin§

Metformin +

Metformin +

or

or

or

or

SGLT2-i

or

or

or

SGLT2-i

Mono- therapy

Efficacy* Hypo risk

Weight

Side effects

Costs

Dual therapy†

Efficacy* Hypo risk

Weight

Side effects

Costs

Triple therapy

or

or

DPP-4 Inhibitor

+ SU

TZD

Insulin§

SGLT2-i

or

or

or

SGLT2-i

or

DPP-4-i

If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):

If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i:

Metformin +

Combination injectable therapy‡

GLP-1-RA Mealtime Insulin

Insulin (basal)

+

Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442

Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education

Metformin high low risk

neutral/loss

GI / lactic acidosis

low

If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

high low risk

gain

edema, HF, fxs

low

Thiazolidine- dione

intermediate low risk

neutral

rare

high

DPP-4 inhibitor

highest high risk

gain

hypoglycemia

variable

Insulin (basal)

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Basal Insulin +

Sulfonylurea

+

TZD

DPP-4-i

GLP-1-RA

Insulin§

or

or

or

or

Thiazolidine-dione

+ SU

DPP-4-i

GLP-1-RA

Insulin§

TZD

DPP-4-i

or

or

or

GLP-1-RA

high low risk

loss

GI

high

GLP-1 receptor agonist

Sulfonylurea

high moderate risk

gain

hypoglycemia

low

SGLT2 inhibitor

intermediate low risk

loss

GU, dehydration

high

SU

TZD

Insulin§

GLP-1 receptor agonist

+

SGLT-2 Inhibitor +

SU

TZD

Insulin§

Metformin +

Metformin +

or

or

or

or

SGLT2-i

or

or

or

SGLT2-i

Mono- therapy

Efficacy* Hypo risk

Weight

Side effects

Costs

Dual therapy†

Efficacy* Hypo risk

Weight

Side effects

Costs

Triple therapy

or

or

DPP-4 Inhibitor

+ SU

TZD

Insulin§

SGLT2-i

or

or

or

SGLT2-i

or

DPP-4-i

If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):

If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i:

Metformin +

Combination injectable therapy‡

GLP-1-RA Mealtime Insulin

Insulin (basal)

+

Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442

HbA1c ≥9%

Metformin intolerance or

contraindication

Uncontrolled hyperglycemia

(catabolic features, BG ≥300-350 mg/dl,

HbA1c ≥10-12%)

Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education

Metformin high low risk

neutral/loss

GI / lactic acidosis

low

If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

high low risk

gain

edema, HF, fxs

low

Thiazolidine- dione

intermediate low risk

neutral

rare

high

DPP-4 inhibitor

highest high risk

gain

hypoglycemia

variable

Insulin (basal)

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Basal Insulin +

Sulfonylurea

+

TZD

DPP-4-i

GLP-1-RA

Insulin§

or

or

or

or

Thiazolidine-dione

+ SU

DPP-4-i

GLP-1-RA

Insulin§

TZD

DPP-4-i

GLP-1-RA

high low risk

loss

GI

high

GLP-1 receptor agonist

Sulfonylurea

high moderate risk

gain

hypoglycemia

low

SGLT2 inhibitor

intermediate low risk

loss

GU, dehydration

high

SU

TZD

Insulin§

GLP-1 receptor agonist

+

SGLT-2 Inhibitor +

SU

TZD

Insulin§

Metformin +

Metformin +

or

or

or

or

SGLT2-i

or

or

or

SGLT2-i

Mono- therapy

Efficacy* Hypo risk

Weight

Side effects

Costs

Dual therapy†

Efficacy* Hypo risk

Weight

Side effects

Costs

Triple therapy

or

or

DPP-4 Inhibitor

+ SU

TZD

Insulin§

SGLT2-i

or

or

or

SGLT2-i

or

DPP-4-i

If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):

If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i:

Metformin +

Combination injectable therapy‡

GLP-1-RA Mealtime Insulin

or

or

or

Insulin (basal)

+

Figure 2A. Anti-hyperglycemic therapy in T2DM: Avoidance of hypoglycemia Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442

Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education

Metformin high low risk

neutral/loss

GI / lactic acidosis

low

If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

high low risk

gain

edema, HF, fxs

low

Thiazolidine- dione

intermediate low risk

neutral

rare

high

DPP-4 inhibitor

highest high risk

gain

hypoglycemia

variable

Insulin (basal)

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Basal Insulin +

Sulfonylurea

+

TZD

DPP-4-i

GLP-1-RA

Insulin§

or

or

or

or

Thiazolidine-dione

+ SU

DPP-4-i

GLP-1-RA

Insulin§

TZD

DPP-4-i

GLP-1-RA

high low risk

loss

GI

high

GLP-1 receptor agonist

Sulfonylurea

high moderate risk

gain

hypoglycemia

low

SGLT2 inhibitor

intermediate low risk

loss

GU, dehydration

high

SU

TZD

Insulin§

GLP-1 receptor agonist

+

SGLT-2 Inhibitor +

SU

TZD

Insulin§

Metformin +

Metformin +

or

or

or

or

SGLT2-i

or

or

or

SGLT2-i

Mono- therapy

Efficacy* Hypo risk

Weight

Side effects

Costs

Dual therapy†

Efficacy* Hypo risk

Weight

Side effects

Costs

Triple therapy

or

or

DPP-4 Inhibitor

+ SU

TZD

Insulin§

SGLT2-i

or

or

or

SGLT2-i

or

DPP-4-i

If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):

If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i:

Metformin +

Combination injectable therapy‡

GLP-1-RA Mealtime Insulin

Insulin (basal)

+

or

or

or

Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442

Figure 2B. Anti-hyperglycemic therapy in T2DM: Avoidance of weight gain

Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education

Metformin high low risk

neutral/loss

GI / lactic acidosis

low

If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

high low risk

gain

edema, HF, fxs

low

Thiazolidine- dione

intermediate low risk

neutral

rare

high

DPP-4 inhibitor

highest high risk

gain

hypoglycemia

variable

Insulin (basal)

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Basal Insulin +

Sulfonylurea

+

TZD

DPP-4-i

GLP-1-RA

Insulin§

or

or

or

or

Thiazolidine-dione

+ SU

DPP-4-i

GLP-1-RA

Insulin§

TZD

DPP-4-i

or

or

or

GLP-1-RA

high low risk

loss

GI

high

GLP-1 receptor agonist

Sulfonylurea

high moderate risk

gain

hypoglycemia

low

SGLT2 inhibitor

intermediate low risk

loss

GU, dehydration

high

SU

TZD

Insulin§

GLP-1 receptor agonist

+

SGLT-2 Inhibitor +

SU

TZD

Insulin§

Metformin +

Metformin +

or

or

or

or

SGLT2-i

or

or

or

SGLT2-i

Mono- therapy

Efficacy* Hypo risk

Weight

Side effects

Costs

Dual therapy†

Efficacy* Hypo risk

Weight

Side effects

Costs

Triple therapy

or

or

DPP-4 Inhibitor

+ SU

TZD

Insulin§

SGLT2-i

or

or

or

SGLT2-i

or

DPP-4-i

If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):

If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i:

Metformin +

Combination injectable therapy‡

GLP-1-RA Mealtime Insulin

Insulin (basal)

+

Figure 2C. Anti-hyperglycemic therapy in T2DM: Minimization of costs Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442

DIABETES Y NUEVOS FARMACOS

Hasta el año 1920, en que se descubrió la insulina, no se disponía de fármacos , por casi60 años solo hemos dispuesto de tres fármacos para su tratamiento :

1.- Insulina ( 1920 )2.- Sulfonilureas ( 1955 )3.- Biguanidas ( 1957 )

Luego aparecen :

4.- Inhibidores de las alfa glucosidasas ( 1990 )5.- Tiazolidinedionas ( 1995 ) y glimepirida ( 1995 ) pioglitazona (1997 )6.- Metiglinidas ( repaglinida ,Neteglinida ) y aparece la primerasulfonilurea modificada * Glicazida . ( 1997 )

White J.R.: A brief history of the development of diabetes medications - feature article. Diabetes Spectrum 2014; 27: pp. 82-86

DIABETES Y NUEVOS FARMACOS

En la década del 2000, De Fronzo describe al “octeto ominoso” 9 , para referirse a losmúltiples y complejos mecanismos patogénicos de la DM2.

Este mayor conocimiento de la fisiopatología de la DM2 da origen al desarrollo de nuevosfármacos con novedosos mecanismos de acción.

7.- Farmacos con efecto incretina :.- agonista del peptido similar al glucagon tipo 1 ( AR –GLP1 ) (

2005 ).- Inhibidores de la dipeptidil peptidasa ( 2006 )

8.-Inhibidores de los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 ( ISGLT 2 )( 2012 )9.- Agonista de la dopamina con mecanismos e accion central no biendefinidos ( 2013 )10 .- Analogos de amilina ,que disminuyen el glucagon postprandial y elvaciamiento gastrico ,con modesto efecto en la HBA1c . ( 2013 )

INCRETIN MIMÉTICOS

CANDIDATOS PARA LOS INHIBIDORES DE LA DPP4

1.- Los inhibidores de la DPP-4 no se consideran una terapia inicial .

2.-La terapia inicial en la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 debe comenzarcon dieta, reducción de peso, ejercicio y metformina.(en ausencia decontraindicaciones).

3.-Los inhibidores de DPP-4 se pueden considerar como monoterapia en pacientes queson intolerantes o tienen contraindicaciones para la metformina, las sulfonilureas o lastiazolidinIdiona, como los pacientes con enfermedad renal crónica o que tienen unriesgo particularmente alto de hipoglucemia.

4.-Los inhibidores de DPP-4 se pueden considerar como terapia farmacológicacomplementaria para pacientes que no están controlados adecuadamente conmetformina, una tiazolidinIdiona o una sulfonilureas. Sin embargo, su modesta eficaciay gasto para disminuir la glucemia disminuyen nuestro entusiasmo por estosmedicamentos.

Diabetes tipo 2: terapia con inhibidores de dipeptidil peptidasa IV. Demuth HU, McIntosh CH, Pederson RA Biochim Biophys Acta. 2005; 1751 (1): 33

Incretinas

Son hormonas enteroendócrinas producidas en el intestino en

respuesta a una comida ( es decir, en presencia de glucosa):

GLP-1 (Glucagon like peptide 1)

GIP (Glucose dependent insulinotropic peptide)

Mantienen el control glucémico aumentando la producción de insulina y

disminuyendo la producción de glucagon en respuesta a una elevación de

la glucemia.

Estudios experimentales in vitro han demostrado que las incretinas

tienen un papel importante en la replicación de las células beta y en el

descenso de la apoptosis, aunque la relevancia clínica de esto en

pacientes con diabetes tipo 2 es desconocido.

GLP-1 y GIP

La glucosa oral estimula en mayor medida la secreción de insulina ( en

comparación con la vía IV)

El “efecto incretina” es responsable de 50-70% de la insulina secretada

dependiente de glucosa

La enzima DPP 4 es responsable de la degradación rápida de las

incretinas biológicamente activa (en menos de dos minutos).

En la DM tipo 2, el “efecto incretina” esta ausente o reducido de

manera significativa

Incretinas

Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2

Los efectos del GLP-1 sobre la insulina y el glucagón se ha visto que

dependen de la glucosa

*p<0,05 GLP-1 frente al placebo

Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741–744.

Con hiperglucemia, el GLP-1

estimuló la insulina y

suprimió el glucagón.

Placebo

Infusión de GLP-1

Cuando los niveles de

glucosa eran casi normales,

los niveles de insulina bajaron

y el glucagón dejó de estar

suprimido.

Glu

co

sa

(mm

ol/L

)G

lucag

ón

(pm

ol/

L)

Tiempo (minutos)

25020015010050

15,012,510,07,55,0

20

15

10

5

0 60 120 180 240

Ins

uli

na

(pm

ol/

L)

*

*

* * *

**

*

* *

* * *

*

* * * *

*

Infusión

INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR DE SODIOGLUCOSA TIPO 2 (ISLGT2)

ADA-EASD Position Statement Update: Management of Hyperglycemia in T2DM, 2015

Long (Detemir)

Rapid (Lispro, Aspart, Glulisine)

Hours

Long (Glargine)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Short (Regular)

Hours after injection

Insu

lin le

vel

(Degludec)

3. ANTI-HYPERGLYCEMIC THERAPY

• Therapeutic options: Insulins

• Start: 10U/day or 0.1-0.2 U/kg/day

• Adjust: 10-15% or 2-4 U once-twice weekly to

reach FBG target.

• For hypo: Determine & address cause;

ê dose by 4 units or 10-20%.

Basal Insulin (usually with metformin +/- other non-insulin agent)

Figure 3. Approach to starting & adjusting insulin in T2DM

Diabetes Care 2015;38:140-149;

Diabetologia 2015;58:429-442

Add ≥2 rapid insulin* injections before meals ('basal-bolus’†)

Change to premixed insulin* twice daily

Add 1 rapid insulin* injections before largest meal

• Start: Divide current basal dose into 2/3 AM,

1/3 PM or 1/2 AM, 1/2 PM.

• Adjust: é dose by 1-2 U or 10-15% once-

twice weekly until SMBG target reached.

• For hypo: Determine and address cause; ê corresponding dose by 2-4 U or 10-20%.

• Start: 10U/day or 0.1-0.2 U/kg/day

• Adjust: 10-15% or 2-4 U once-twice weekly to

reach FBG target.

• For hypo: Determine & address cause;

ê dose by 4 units or 10-20%.

Basal Insulin (usually with metformin +/- other non-insulin agent)

If not controlled after

FBG target is reached (or if dose > 0.5 U/kg/day),

treat PPG excursions with

meal-time insulin. (Consider initial

GLP-1-RA trial.)

If not controlled,

consider basal-bolus.

If not controlled,

consider basal-bolus.

• Start: 4U, 0.1 U/kg, or 10% basal dose. If A1c<8%, consider ê basal by same amount.

• Adjust: é dose by 1-2 U or 10-15% once-

twice weekly until SMBG target reached.

• For hypo: Determine and address cause;

ê corresponding dose by 2-4 U or 10-20%.

• Start: 4U, 0.1 U/kg, or 10% basal dose/meal.‡ If

A1c<8%, consider ê basal by same amount.

• Adjust: é dose by 1-2 U or 10-15% once-twice

weekly to achieve SMBG target.

• For hypo: Determine and address cause; ê corresponding dose by 2-4 U or 10-20%.

Figure 3. Approach to starting & adjusting insulin in T2DM

Diabetes Care 2015;38:140-149;

Diabetologia 2015;58:429-442

Add ≥2 rapid insulin* injections before meals ('basal-bolus’†)

Change to premixed insulin* twice daily

Add 1 rapid insulin* injections before largest meal

• Start: Divide current basal dose into 2/3 AM,

1/3 PM or 1/2 AM, 1/2 PM.

• Adjust: é dose by 1-2 U or 10-15% once-

twice weekly until SMBG target reached.

• For hypo: Determine and address cause; ê corresponding dose by 2-4 U or 10-20%.

• Start: 10U/day or 0.1-0.2 U/kg/day

• Adjust: 10-15% or 2-4 U once-twice weekly to

reach FBG target.

• For hypo: Determine & address cause;

ê dose by 4 units or 10-20%.

Basal Insulin (usually with metformin +/- other non-insulin agent)

If not controlled after

FBG target is reached (or if dose > 0.5 U/kg/day),

treat PPG excursions with

meal-time insulin. (Consider initial

GLP-1-RA trial.)

low

mod.

high

more flexible less flexible

Complexity #

Injections

Flexibility

1

2

3+

If not controlled,

consider basal-bolus.

If not controlled,

consider basal-bolus.

• Start: 4U, 0.1 U/kg, or 10% basal dose. If A1c<8%, consider ê basal by same amount.

• Adjust: é dose by 1-2 U or 10-15% once-

twice weekly until SMBG target reached.

• For hypo: Determine and address cause;

ê corresponding dose by 2-4 U or 10-20%.

• Start: 4U, 0.1 U/kg, or 10% basal dose/meal.‡ If

A1c<8%, consider ê basal by same amount.

• Adjust: é dose by 1-2 U or 10-15% once-twice

weekly to achieve SMBG target.

• For hypo: Determine and address cause; ê corresponding dose by 2-4 U or 10-20%.

Figure 3. Approach to starting & adjusting insulin in T2DM

Diabetes Care 2015;38:140-149;

Diabetologia 2015;58:429-442

RESINAS DE INTERMBIO Y DIABETES

RESINAS DE INTERCAMBIO : COLESEVELAM

El colesevelam no sólo es beneficioso en bajar los niveles de colesterol si no en modular los niveles de glucosa con HBA1 c ( 0.9 % ) y tener otros efectos en la diabetes :

— Leve acción sobre el descenso de la glucemia postprandialy la glucemia basal.

— Sin efecto sobre la esteatosis hepática y sin riesgo de usoen caso de insuficiencia renal o hepática.

— Tampoco tiene efecto sobre la insuficiencia cardíaca.— No se ha visto ninguna relación con el incremento del

riesgo de fracturas.— No produce hipoglucemias ni aumento de peso.— Moderados síntomas gastrointestinales.

Tener cuidado en su administración en pacientes con severa hipertrigliceridemias y en presencia de neuropatía vegetativa gastrointestinal.

Steals B, Fonseca V. Bile Acids and Metabolic Regulation. Mechanisms and clinical responses to bile acid sequestration. Diabetes Care.2009;32 Suppl 2:s237-45