Post on 19-Sep-2018
Carlos A. Ramírez
Clínica Colsanitas - IPS Especializada
Nuevos tratamientos en
hemofilia
XVIII Congreso Nacional Hemofilia Septiembre - 2015
Grandes progresos en el tratamiento desde 1970
Requiere infusiones frecuentes
Dificultades con accesos venosos
Inmunogénicidad
Alto Costo/disponibilidad
Manejo actual muy seguro y efectivo, pero.....
Retos para los nuevos factores en hemofilia
Mayor eficacia: Prolongación de la vida media
Más seguros y menos inmunogénicos
Costo razonable y mayor disponibilidad
Modo de administración menos invasiva
TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA
El sangrado espontáneo se relaciona directamente con actividad FVIII <1%
Factores con mayor vida media: Principal suceso terapéutico en 25 años
Por cada hora con FVIII <1% hay 1.4% incremento en tasa anual de sangrado (IC 0. 21-62%)
Collins et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2009; 7: 413-20
Tiempo con factor FVIII por debajo 1% (horas x semana)
San
gra
do
s p
revi
sto
s x
año
0
2
4
6
8
10
12
0 20 40 60 80 100 120
Tratamiento optimo en hemofilia Skinner. Haemophilia 18 / suppl. 4 2012
“Improving patient quality of life should drive treatment decisions, not economics.”
Niveles del 1% “Totalmente insuficiente”
Nivel “ideal” : 15% (“inalcanzable por costo”)
“Incremenar los niveles a 3%-5% es un paso hacia la dirección correcta.”
Los productos de larga duración ayudan a lograr este objetivo.
Nuevos productos
Desarrollados con base en tecnología recombinante
Productos en desarrollo
– Factor VIII y IX de larga duración
– Analogos al FVII
– Factor VIII porcino
– Biosimilares
– Factor VIII y IX transgénicos.
Exito no garantizado
– Se requiere vigilancia cercana.
Ventajas de los productos de larga duración
Mantener niveles > 1% continuos : mayor protección
Menos venopunciones y menos uso de catéteres
Menor dosificación para episodios de hemorragicas (demanda)
Facilita manejo pacientes quirúrgicos
Facilita el inicio temprano de profilaxis en niños
Mayor efectividad en el tratamiento y calidad de vida de los pacientes
Más ventaja con Factor IX de larga duración
La vida media se prolonga 5 veces ( vs FVIII ~2 veces)
Extensión de vida media
PEGilación Fusión Fc Fusión albúmina
r FVIII r FIX r FVIIa r FIX Fc r FVII Fc r FVIIa - Fp r IX Fp
PEGilación
Conjugacion de una proteinas terapéutica con PEG (polietilen glicol)
Altera propiedades fisico-químicas
– Tamaño (incremento )
– Conformación
– Union electrostática
– Hidrofobicidad (incorpora muchas moléculas de agua) .
Extiende la vida de circulación y reduce la frecuencia de dosis
– Incrementa la estabilidad de la droga.
– Protección de la degradación proteolítica
– Disminuye la excreción renal.
PEGilación
No se han identificado alteraciones en seguridad con productos PEGilados
No incremento en formación de inhibidores en PPT
Acumulación de moléculas de PEG sin Eventos Adversos conocidos
La exposición con factores de coagulación es menor que con otros productos PEGilados con una extensa vigilancia de seguridad.
Se ha descrito respuestas anti - PEG clínicamente relevantes ( p J. PEG-asparaginasa)
Fusión Fc de la Ig G
Los acs Ig G tiene vida media muy larga.
El FcRn previene la degradación de Ig G
Las moléculas unidas a las Ig G tienen mayor vida media
Productos Fusionados con albúmina
Albúmina: proteina natural abundante
Transporta componentes naturales (bilirrubinas, hormonas...)
No origina respuesta inmune
Vida media larga: aprox 19 días
Uso en otros productos farmacológicos para incrementar vida media
Nuevos FVIII de larga duración
Factor Modificación Estatus/Beneficio
rFVIII-Fc Fusion a Fc de Ig G Aprobado en USA
BAX 855 PEGilado (20KDa) Sometido a aprobación
BAY 94-9027 PEGilación sitio específica (Molécula PEG 60kDa)
Fase II/III- Mayor vida media (1.7 veces) Sometido a aprobación.
N8-GP Glico- PEGilación sitio específica (Molécula PEG 40kDa)
Fase III- Mayor vida media (1.5 veces)
rhFVIII-SC Cadena Sencilla FVIII Alta afinidad por vWF-Fase III
rFVIII-huCL Producido en linea celula humana
Glicosilación humana- Fase III
Prolongación de Vida media
0 6 12 18 24
PEGilación
Una sola cadena
18.8h
18.4h
18.5h
13h
1.7
1.6
1.5
1.5
1.4
Horas
FVIII-Fc vs rFVIII (Advate)
N8-GP vs varios FVIII
BAY 94-9027 vs rFVIII (Kogenate)
BAX 855 vs rFVIII (Advate)
CSL627 vs rFVIII (Advate)
Estudios clínicos de r FIX larga duración
Productos Modificación Fase EStatus
N9-GP PEGilación sitio específico. Molecula PEG 40KDa
III Finalizado. Sometido a aprobación Vida Media 4. 5 veces
rFIX- FP (CLS 654)
Fusion Albúmina II/III Sometido a aprobación- Vida media 4. 5 veces
rFIXFc Fusión Fc II/III Aprobado en USA/Canada vida media 3-4 veces.
Extension de vida media con FIX de larga duración.
0 20 40 60 80 100
92
93
56
17
18
19
Horas
Vida media 3-5 veces mayor
rFIXFP
rFIX
rFIX
rFIX
rFIXFc
N9-GP
Profilaxis con r FVIII larga duración
Actualmente: 2 - 3 Infusiones por semana
Futuro: 1- 2 Infusiones por semana
Profilaxis con r FIX larga duración
Actualmente: 2 - Infusiones por semana
Futuro: 1- infusión cada 1-2 semanas
Tiempo promedio para mantener una actividad coagulante de factor
de 1%
1 7 14
Comparación PK entre rFVIIIFc vs Advate (subgrupo , N =28)
Eliminación t 1/2 (horas) – EHL: 19 (17-21)
– Advate: 12. 4 (11.1-13.9)
Tiempo a 1% con 50 UI x kg ( dias) – 4. 9 (4.4- 5.5)
– 3. 3 (3.0-3.7)
Excreción (mL/Kg/h) – 2.0 (1.7-2.2)
– 3.0 (2.7- 3.4)
rFVIII -Fc: Mayor via media , excreción disminuida vWFAg basal correlación positiva con vida media de rFVII-Fc
Comparación PK entre rFVIIIFc vs Advate (subgrupo, N =28)
Mahlangu, et al Blood 2014; 123:317-25
Comparación PK entre rFVIIIFc vs Advate (subgrupo , N =28)
Powell J et al Blood 2012; 119:3031-37
Estudio N9-GP Negrier et al Blood 118: 2695-2701 ( 2011)
16 pacientes >18 años FIX <2%, > 150 DE
Dosis r FIX ( N9-GP) 25- 100 UI x kg
T 1/2 93 horas ( 5 veces más que FIX usual)
Recuperación 94% más alta que rFIX y 20% más alta que pFIX
No inhibidores
Una reacción alérgica
Uno de los Nuevos rFIX con estudios fase III FIX-glicoPEGilado
Actividad FIX promedio (dosis 50UI xkg)
Negrier et al Blood 2011; 118 : 2695-2701
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
Tiempo (horas)
Treatment
N9-GP
rFIX
pdFIX
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Act
ivid
ad F
IX(U
/mL
)
EStudio de rFIX Fc Powell et al New Eng J Med 369; 2314-23 ( 2013)
123 pacientes: > 12 años, F IX < 2%, >100 DE
Estudio fase III rFIX Fc vs rFIX
Cuatro grupos de tratamiento:
– Grupo 1: Dosis inicial 50 U x kg
– Grupo 2: Dosis inicial 100 UI x kg cada 10 días
– Grupo 3: 20-100 UI con sangrados ( demanda)
– Grupo 4: Tto. para cirugía.
EStudio de rFIX FC Powell et al New Eng J Med 369; 2314-23 ( 2013)
T1/2 terminal: 82.1 horas.
Tasa anual sangrado en grupos 1, 2 y 3; 3.0, 1.4 y 17.7
En el grupo 2 54% de los pacientes tenían intervalos de dosis mayores a 14 días.
No inhibidores. No reacciones alérgicas
90. 4% de los episodios de sangrado resuelven con 1 dosis
Aprobado en USA: "Alprolix"
Estudios clínicos con r FVII de larga duración
Productos Modificación Vida Media Fase Estatus
N7-GP PEGilación sitio específico (molecula PEG 40kDa)
5 veces mayor II Suspendido
rFVIIa (CSL 689) Fusion Albúmina 3-4 veces mayor I Finalizado
BAY 86-6150 N- glicanes 2-3 veces mayor II/III Suspendido
rVIIa- FP
NovoSeven tiene vida media de aprox 2. 5 horas.
Se inserta una "linker" corto entre FVII y albúmina
Producido en Línea Celular CHO
En estudio fase I , la vida media 6.1- 9.7 horas (promedio 8. 5 horas). Incremento 3-5 veces la vida media.
Golor et al J Thromb Haemostas 11; 1977-1985 ( 2013)
Conclusiones de los estudios clínicos
Seguridad ?
– SI !!! En estudios fase III en rFIX y r FVIII
Preferencia del paciente ?
– SI !!! En estudios clinicos la mayoria de paceintes continuaron tratamiento con el nuevo producto.
Mayor Eficacia ?
– SI !!!
Precauciones
Se han encontrado algunas fallas/problemas
– Se requiere vigilancia cercana
Se han evaluado "pocos" pacientes.
– Inmunogenicidad? La mayoria de pacientes estudiados son previamente tradados.
– Riesgo de reacciones alérgicas
– Riesgo de trombosis ?
Monitorización en el laboratorio clínico
Cada Nuevo producto requiere estandarización específica de las pruebas de laboratorio
Estrategias terapéuticas alternativas
Inhibición de TFPI
Inhibición de AT
Anticuerpo biespecífico
BAX 499 mAb 2012 ALN-AT3 ACE 910
Efecto Hemostático de mAb 2021
Alta afinidad con TFPI KD = 25pM
Sitio de unión para TFPI y FXa
Reducción significativa en sangrados en modelos animales
Sangrado (cutícula) se reduce al menos 7 días con una única dosis
El estudio sugiere que "la neutralización del TFPI puede ser una opción terapéutica novedosa en hemofilia"
Hilden et al Blood 2012; 119 : 5871-78
Anticuerpo Bi-específico anti IXa/X
El Factor VIII es un cofactor necesario para el adecuado ensamblaje del FIX y FX en la superficie plaquetaria.
El anticuerpo monoclonal bi-específico ( ACE910) se una al FVIII/IX de manera "similar" al FVIII permitiendo acoplamiento de factores y generación de trombina
No se afecta por la presencia de inhibidores.
Admon. subcutánea (Vida media aprox 2 semanas en primates)
Muto et al J Thromb Haemostas 12; 206-13 (2014)
Anticuerpo bi-específico anti IXa/X
Este ac biespecífico genera Xa in vitro
Se logra in vitro generación de Xa equivalente a actividad de FVIII 1-10%
Eficacia confirmada en Hemofilia Adquirida
Estudios clínicos en humanos (Roche)
Muto et al J Thromb Haemostas 12; 206-13 (2014)
Conclusiones (Reflexiones…)
1. Como cambiará la vida de los pacientes ?
2. Seguridad a largo plazo ?
3. Se pueden tratar “todos” los pacientes ?
4. Cual será el costo de los nuevos medicamentos ? Justifica el beneficio ?
5. Cual será el impacto sobre los productos existentes ?
6. Que pasará con la terapia génica ?