Post on 24-Jun-2015
description
Síndrome de Turner
Alejandro Román-GonzálezMedicina Interna- Hospital San Vicente Fundación
Fellow Endocrinología Clínica y MetabolismoUniversidad de Antioquia
@alejoromanmdalejoroman@gmail.com
endocrinologiaalejoroman.blogspot.com
Historia
• 1930 Otto Ullrich-Alemania• 1938 Henry Turner
FORMAS CONGÉNITAS: S DE TURNER Y VARIANTES
• Causa más frecuente de ausencia de desarrollo sexual por
falla gonadal primaria
• 1 en 2500 nacidos vivos
• Diagnóstico antes de la pubertad (estigmas clásicos).
• 60%: pérdida total de un cromosoma X.
• 20%: Mosaicismo 45X/46XX
• 20%: 46 XX, Delecciones – microdelecciones- anillo
• Clínica variable de acuerdo a ttno cromosómico.
• Amenorrea primaria: Principal síntoma y MC.
• Algunas con función ovárica, desarrollo mamario y
menstruaciones.
• Función ovárica irregular que desaparece rápido.
• Fertilidad muy escasa, embarazo muy excepcional.
• Talla 2-3 DE por debajo del valor de referencia.
Síndrome de Turner
• Inactivación del cromosoma X luego de fertilización
• Haploinsuficiencia de genes normales• Fenomenos de impronta que modifican
expresión genica• Aneuploida y desequilibrio cromosomico
Síndrome de Turner
Disgenesia gonadal
• Diferenciación ovárica normal• 4ta semana: migración células germinales al
ribete gonadal• Semana 18: degeneración prematura de
fóliculos ováricos• Remplazo por tejido conectivos (estria
gonadal)
Síndrome de Turner
El 50-60 % de los casos presenta una pérdida total de un Cr. X: 1. No disyunción meiótica durante la gametogenésis 2. No disyunción meiótica durante la primera división celular del cigoto, constituyendo la monosomia clásica 45X.
Un 20% puede tener cualquiera de los siguientes: 1. Deleción o microdeleción de un fragmento del brazo corto (46XXp-) o del brazo largo (46XXq-). 2. Cromosoma en anillo (46Xr[X]) 3. Isocromosoma (46XiXp) o (46XiXq)
Otro 20 % de casos presenta un mosaicismo, (45X/46XX).
Tipos de síndrome de Turner50-60% de los casos
Perdida total de un cromosoma X por una no disyunción meiótica durante la gametogénesis
Forma clásica: 45X
20% Delección o microdelección de un fragmento del brazo corto o del brazo largo
46XXp-46XXq-
Cromosoma en anillo que se produce cuando se pierden ambos extremos distales del cromosoma y la parte restante se agrupa en torno al centrómero
46Xr(X)
Isocromosoma que resulta de la división transversal del cromosoma y la subsiguiente duplicación del brazo corto o del brazo largo con pérdida de las restantes partes del cromosoma
46XiXp46XiXq
20% Mosaicismo. Dos o mas líneas celulares originadas a partir de un mismo cigoto por fenómeno de no disyunción mitótica y una de ellas tiene como mínimo una anomalía de un cromosoma X
45X46XX
Síndrome de Turner
Lancet 2001; 358: 309–14
Gen SHOX
• Short stature homeobox gene• Determina en parte talla baja y deformidades
esqueleticas• Asociado con otras displasia (lancer, Leri-Weill)• Talla baja idiopática
Presencia de material Y
• Riesgo de gonadoblastoma• Frecuencia del 6% por citogenética• Varia según metodología empleada entre 2-
45%
Síndrome de Turner
Lancet 2001; 358: 309–14
Síndrome de Turner
• 1:2500 ♀
• Hallazgos prenatales:
– Ecografía obstétrica→ edema fetal, ↑ trasluscencia nucal,
higroma quístico, coartación de aorta, anomalías de
corazón izquierdo, braquicefalia, anormalidades renales,
polihidramnios, oligohidramnios, retardo crecimiento.
– Tamizaje materno triple o cuádruple→ α-fetoproteína,
hCG, inhibina A, estriol no conjugado
Fertil Steril. 2012 Oct;98(4):780-6.
• Presentación clínica diversa• Variabilidad fenotípica relacionada con
variedad cromosómica. • Algunas con pocos estigmas turnerianos conamenorrea
primaria como motivo de consulta• Un pequeño porcentaje de pacientes al llegar la pubertad
tienen una función ovárica, aparece desarrollo mamario y menstruaciones.
• En estos casos la fertilidad es muy escasa y el embarazo, aunque posible, es desde luego excepcional.
Síndrome de TurnerManifestaciones clínicas
Síndrome de TurnerManifestaciones clínicas
• Periodo neonatal → 20-30% linfedema y cuello alado
• Implantación baja del pabellón auricular
• Implantación baja de la línea del cabello
• Mandíbula pequeña
• 35% se diagnostican en la evaluación de talla baja
– ↓velocidad de crecimiento <P10 para la edad
• Hipoplasia cavidades cardiacas izquierdas
• Coartación de aorta Fertil Steril. 2012 Oct;98(4):780-6.
Síndrome de TurnerManifestaciones clínicas
Fertil Steril. 2012 Oct;98(4):780-6.
Coartación de aorta
Dilatación de aorta
Aorta bivalva
Elongación arco aórtico transverso
Compromiso CV
• Riesgo de disección aórtica• Ecocardiografía al diagnóstico, en el momento
de transferir a adultos y cada 5-10 años• ¿Angioresonancia?
Monitoreo CV
• <40% que van a donación de óvulos tiene estudio CV
• 40% reportadas como estudio ecocardiografico normal cuando tenian anomalías que contraindican embarazo
• Una cohorte en Francia solo 38.6% tenian evaluación con Eco y RNM
• RNM es superior para identificar coartación de aorta
International Journal of Cardiology. Volume 173, Issue 2, 1 May 2014, Pages 341–342
Síndrome de TurnerManifestaciones clínicas
Adolescencia:
• Marcada ↑ FSH
• Ausencia de desarrollo mamario a los 13 años
• Pubertad retardada
• Amenorrea primaria/secundaria
• Nevus pigmentado
• Cubitus valgo
• Hipoplasia de las uñas
• Acortamiento de 4º metacarpiano
• Paladar arqueado alto
• Otitis media recurrente
• Sordera neurosensorial
• IQ normal– Patrón cognitivo particular
Fertil Steril. 2012 Oct;98(4):780-6.
Síndrome de TurnerManifestaciones clínicas
Human genetics: problems and approaches. 3rd ed. London: Springer- Verlag; 1996.
The Endocrinologist 2005;15: 27–36)
Síndrome de TurnerPerfil neurocognitivo
• Habilidades verbales promedio
• Habilidades no verbales afectadas– Visoespacial, perceptual,
procesamiento, visomotoras– Alteración en función
ejecutiva (*Matemáticas)
• Raro retardo mental (2-4%)– Asociado a cariotipo con
cromosoma en anillo
• Etiología multifactorial de la alteración cognitiva– Corteza parietooccipital que
es la encargada de procesamiento visoespacial es de menor tamaño
– Deficiencia de estrógenos→ influencia en la memoria, velocidad de procesamiento, habilidades motoras
– Defectos visoespaciales por defecto en PAR1 del cromosoma Xp22.3
Indian Pediatr. 2011 Nov 11;48(11):911.
Síndrome de Turner
Lancet 2001; 358: 309–14
Síndrome de TurnerAumento de riesgo de tromboembolismo venoso
Fertil Steril. 2012 Oct;98(4):780-6.
Factores hereditarios
Factores adquiridos
Factores ambientales
• Factor V Leiden• Deficiencia antitrombina• Deficiencia proteína C • Deficiencia proteína S • Factor II (protrombina G20210A) • ↑ factores II, VIII, IX, o XI • ↑ fibrinógeno• Resistencia a proteína C activada• Hiperhomocistinuria
• SAF• Cirugía• Obesidad• Malignidades
• Tabaquismo• Inmovilización
prolongada
Am Fam Physician . 2007;76:405-10
Síndrome de Turner
Cuello alado
Tórax en escudo
Pezones ampliamente separados
Cúbito valgo
Nevos pigmentados
Síndrome de Turner
Uñas estrechas e inserción lateral profunda
Síndrome de Turner
Acortamiento del 4º metatarsiano
Síndrome de Turner
Trastornos autoinmunes
• Graves y Hashimoto• Enfermedad celiaca• Enfermedad inflamatoria intestinal• Alopecia areata• Diabetes mellitus
Fertil Steril. 2012 Oct;98(4):780-6.
Sistema genitourinario
• 30-40% compromiso urinario• Riñón en herradura• Malrotación y anomalías relacionadas• Más frecuente en monosomia 45,X• Ecografía renal al diagnóstico• ITU e HTA a largo plazo
Fertil Steril. 2012 Oct;98(4):780-6.
Trastornos metabólicos
• Obesidad• Intolerancia a carbohidratods• Diabetes mellitus tipo 2• Dislipidemia
Diagnóstico
• Cariotipo convencional– Cariotipo segundo tejido
• Mediciones hormonales:• AMH< 8 pmol/L• Inhibina B indetectable
Am Fam Physician 2007;76:405-10
25%
Síndrome de Turner
Síndrome de Turner
Am Fam Physician 2007;76:405-10
Síndrome de TurnerHormonoterapia
• Niñez– Considerar reemplazo con GH cuando ↓ velocidad de crecimiento– Iniciar monitoria de enfermedades autoinmunes tiroideas
• 8-10 años– Orientación anticipada de inducción de pubertad– AF de trombofilia
• 9-11 años– Realizar LH-FSH y valorar falla ovárica– Considerar realización de hormona antimülleriana y concentraciones
de inhibina B– Carpograma para asegurar que la edad es >8 años (para interpretar
con precisión concentraciones de LH y FSH)
Fertil Steril. 2012 Oct;98(4):780-6.
Síndrome de TurnerHormonoterapia
• 12-14 años
– Monoterapia con estrógenos a ↓ dosis (preferible/ vía transdermica)
– Orientación sobre fertilidad y opciones reproductivas
• 13-16 años
– Adicionar progestágenos o con el sangrado
• 17-50 años
– Continuar hormonoterapia cíclica
– Monitorizar glicemia
• 50 años
– Considerar continuación de hormonoterapia con consideración de factores de riesgo (“similar a las♀ en menopausia”)
Fertil Steril. 2012 Oct;98(4):780-6.
Tratamiento con GH
• Talla baja en el 95%
• Sin GH talla 20 cms menos que lo normal
• Falla en el crecimiento inicia in utero
• GH: estándar de cuidado actual
• Efecto máximo si se inicia temprano– <4 años
• Talla satisfactoria
• Velocidad de crecimiento <2cms/añoFertil Steril. 2012 Oct;98(4):780-6.
Factores predictores en el KIGS
• Talla al inicio del tratamiento• Respuesta en el primer año• Talla genética• Edad al inicio del tratamiento• Dosis media semanal de GH
Consensos
• Diagnóstico temprano• Tratamiento con talla menor -1.5 DS o vel de
cto menor p25%• Dosis inicial 0.045 mg/kg/día, ajustar hasta
0.065 mg/kg/día• Monitoreo de IGF-1• Pubertad no antes de 12 ni después de 15
EFECTOS ADVERSOS
• Escoliosis
• Deslizamiento de la epífisis femoral
• Hipertensión endocraneana benigna
• Diabetes mellitus
• Insuficiencia adrenal
• Aumento en ECV (SaGhe)J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:167-177 / Horm Res. 2007;68(Suppl 5):41-47.
Controversias
• Estrógenos, GH y talla
• Estrógeno estimula fusión de las epifisis y limita
crecimiento longitudinal
• Mayoría de estudios no han confirmado este postulado
• Chernausek et al= efecto negativo (sin placebo)
• Otros mejoría en talla final con dosis ultra bajas y GH
Controversias
• Oxandrolona
• Esteroide androgenico anabolico no aromatizable derivado
de la testosterona
• Efecto promotor de crecimiento lineal
• Virilización
• Eficacia
• 0.05 mg/kg/día (diagnóstico tardío, retraso, >9 años)
• ¿Estudios?