Post on 15-Jun-2015
Duloxetina: un nuevo antidepresivoDuloxetina: un nuevo antidepresivo
¿Hay retos todavía en el Tratamiento ¿Hay retos todavía en el Tratamiento de la Depresión?de la Depresión?
3
IntroducciónIntroducción
El Trastorno Depresivo Mayor (TDM) afecta a mas de 340 millones de personas (Greden, 2001)
El TDM será la segunda causa de morbilidad y discapacidad en el año 2020 (Murray & Lopez 1997, Greden, 2001)
La Investigación en nuevos antidepresivos se centra en mejorar la remisión, rapidez de acción, cumplimiento y efectos adversos de los ya existentes (Greden, 2001)
Greden JF, J Clin Psychiatry 2001; 62 suppl 22: 5-9Murray & Lopez, Lancet 1997; 349 (9064): 1498-504
4
62,5%
33%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Response Remission
% o
f Pat
ient
s
Fawcett J, Barkin RL. J Clin Psychiatry. 1997;58(suppl 6):32-39.
Keller MB. J Clin Psychiatry 2004; 65 (suppl 4): 53-59.
Tasas de Respuesta y Remisión con los Tasas de Respuesta y Remisión con los ISRSsISRSs
Los pacientes en su mayoría mejoran de sus síntomas pero no vuelven a niveles de normalidad
La remisión se produce en la mitad de los pacientes que
experimentan respuesta
5Paykel ES, et al. Psychol Med. 1995;25:1171-1180.
Implicaciones Clínicas de los Síntomas Implicaciones Clínicas de los Síntomas Residuales Residuales
Riesgo de recaídas: 75% en pacientes con remisión parcial vs 25 % Riesgo de recaídas: 75% en pacientes con remisión parcial vs 25 % remisión completaremisión completa
6
Implicaciones Funcionales de los Implicaciones Funcionales de los síntomas Residualessíntomas Residuales
Los Síntomas Depresivos Subclínicos producen unos niveles de
deterioro en el funcionamiento semejantes a los que produce el Trastorno Depresivo
Mayor (Judd et al., 1996)
Judd, Paulus, Wells et al. Am J Psychiatry 1996; 153 (11): 1411-7Mintz, Mintz, Arruda et al., Arch Gen Psychiatry 1992; 49 (10): 761-8
Los pacientes que experimentaron remisión tuvieron mejor funcionamiento en todas las áreas
que los pacientes que sólo experimentaron respuesta (Mintz et al., 1993)
7
Duloxetina
8
DuloxetinaDuloxetinaMecanismo de acción
Eficacia Eficacia
SeguridadSeguridad
ConclusionesConclusiones
9
Antidepresivo Dual potente y equilibrado desde el Antidepresivo Dual potente y equilibrado desde el inicioinicio
Efectos relativamente equilibrados sobre 5-HT y NA
Representación teórica
ISRN
Transportador de membrana NA (Bloqueado)
5-HT
NA
Transportador de membrana 5-HT (Bloqueado)
Potencia adecuada desde la dosis inicial
Selectividad sobre 5-HT y NA
10
Tran PV et al. Dual monoamine modulation for improved treatment of MDD. J Clin Psychopharmacol 2003; 23 (1): 79-96
Estudios “in vitro”Estudios “in vitro”
Eº de radioligandos de unión a transportadores humanos
11
Estudios “in vitro”:Estudios “in vitro”:
Duloxetina presenta baja afinidad por otros receptores/transportadoresDuloxetina presenta baja afinidad por otros receptores/transportadores
12
Estudios “in vivo”: Microdiálisis cerebral
Koch S, Hemrick-Luecke SK, Thompson LK, et al. Neuropharmacology 2003; 45 (7): 935-944
13-Simmons RMA, et al. Presented at the 154th Annual Meeting of the APA; New Orleans, LA; May 5-10, 2001.
In vivo microdialysis in rats.Duloxetine
5-HT
Venlafaxine Duloxetine Venlafaxine
**
*
**
*Significantly different from vehicle control, p<.05(ANOVA/Dunnett’s)
% o
f B
asal
Le
vels
NE
Vehicle Control
15
Dose, mg/kg sc
13
0
100
200
300
400
500
Duloxetine
5-HT
Venlafaxine Duloxetine Venlafaxine
**
*
**
*Significantly different from vehicle control, p<.05(ANOVA/Dunnett’s)
% o
f B
asal
Le
vels
NE
Vehicle Control
15
Dose, mg/kg sc
13
Vehicle Control
15
Dose, mg/kg sc
13
0
100
200
300
400
500
Estudios “in vivo”: Microdiálisis cerebral
14
NANA
5-HT5-HT
Locus coeruleus
Núcleos del rafe
Corteza frontal, sistema límbico
1 adrenoceptor1 adrenoceptor2 adrenoceptor 2 adrenoceptor 5-HT1A5-HT1A5-HT1B5-HT1B
Neuronas diana
Acción Antidepresiva: acción coordinada Acción Antidepresiva: acción coordinada sobre 5-HT y NA en el cerebrosobre 5-HT y NA en el cerebro
Artigas F, comunicación personal, 2005
15
DuloxetinaDuloxetinaMecanismo de accionMecanismo de accion
Eficacia
SeguridadSeguridad
ConclusionesConclusiones
16
Correlación entre Cambios Químicos y Correlación entre Cambios Químicos y Síntomas DepresivosSíntomas Depresivos
Healy D, McMonagle T. J Psychopharmacol 1997; 11 (4 suppl): S25-S31
17
Acción sobre los dos sistemas neurotransmisores
efecto sinérgico mediado por el aumento simultáneo de la neurotransmisión noradrenérgica y serotoninérgica
espectro de eficacia más amplio
Duloxetina
REMISIÓN
18
ENSAYO CLINICO Diseño/ N total Dosis Duloxetina Comparador DuraciónSemanas
Prueba de concepto doble ciego, N = 167
120 PlaceboFluoxetina 20
8
Búsqueda de dosis doble ciego, N = 354
40 y 80 PlaceboParoxetina 20
8
Búsqueda de dosis doble ciego, N = 353
40 y 80 PlaceboParoxetina 20
8
Búsqueda de dosis doble ciego, N = 367
80 y 120 PlaceboParoxetina 20
8+ 26 extensión
Búsqueda de dosis doble ciego, N = 392
80 y 120 PlaceboParoxetina 20
8+ 26 extensión
Dosis diaria única doble ciego, N = 245
60 Placebo 9
Dosis diaria única doble ciego, N = 267
60 Placebo 9
Prevención de recaídas Abierto + doble-ciego,N = 533
60 Placebo 12 + 26
Seguridad 1 año AbiertoN = 1279
80-120 No hay 52
> 65 años Doble-ciego,N = 311
60 Placebo 8
Resumen estudios DuloxetinaResumen estudios Duloxetina
19
Resumen estudios DuloxetinaResumen estudios Duloxetina
Duloxetina ha sido estudiada en un programa clínico incluyendo a 3158 pacientes (exposición de 1285 pacientes-año)
con TDM 1
Programa clínico de registro:• 9 Estudios en fase aguda:
- 2 EC controlados con placebo y/o comparador activo (Fase II).- 4 EC controlados con placebo y/o comparador activo de búsqueda de dosis
(Fase III).- 2 EC controlados con placebo de dosis 60 mg/día (Fase III).- 1 EC controlado con placebo en mayores de 65 años (Fase III).
• 1 Estudio de prevención de recaídas del TDM• 1 Estudio de seguridad abierto a un año con más de 1200 pacientes con
TDM
1 Ficha técnica de Cymbalta.
20
Estudios de dosis de DuloxetinaEstudios de dosis de Duloxetina
En los ensayos clínicos de búsqueda de dosis el rango estudiado fue de 40-120 mg/día. [1]
Los estudios en fase III muestran que la dosis de 60 mg/día presenta un perfil adecuado de eficacia y seguridad. [2]
[1] Bymaster FP, et al. Curr Pharm Des 2005;11(12):1475-1493.[2] Detke MJ, et al. J Psychiatr Res 2002;36(6):383-390. [3] Ficha técnica de Cymbalta.
La dosis inicial eficaz es de 60 mg/día; el rango terapéutico es de 60-120 mg/día. [3]
21
ESPECTRO DE EFICACIA
DuloxetinaDuloxetinaMecanismo de accionMecanismo de accion
Eficacia
SeguridadSeguridad
ConclusionesConclusiones
22Detke MJ, et al. J Clin Psychiatry. 2002;63:308-315.
Duloxetina 60 mg vs. Placebo en depresión mayor: HAMDDuloxetina 60 mg vs. Placebo en depresión mayor: HAMD1717 Total Total
Duloxetina: Eficacia GlobalDuloxetina: Eficacia Global
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Weeks
Mea
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m B
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ota
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Duloxetine60 mg QD(n=121)
Placebo(n=115)Im
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*
*
**
*
*p<.001MMRM
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Duloxetine60 mg QD(n=121)
Placebo(n=115)
-12
-10
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-4
-2
0
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Weeks
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Duloxetine60 mg QD(n=121)
Placebo(n=115)Im
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t
*
*
**
*
*p<.001MMRM
23
Duloxetina: Eficacia GlobalDuloxetina: Eficacia Global
HAMD17 subescala de ansiedadHAMD17 subescala de ansiedad
-3.5
-3.0
-2.5
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Weeks
Me
an
Ch
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ge
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Duloxetine60 mg QD(n=121)
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*
**
**
****-3.5
-3.0
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-2.0
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17
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Duloxetine60 mg QD(n=121)
Placebo(n=115)Im
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*p<.05**p<.005
MMRM
*
**
**
****
EAV Dolor generalEAV Dolor general
-12
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-8
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0 1 2 3 4 5 6 7 8 9Weeks
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Duloxetine60 mg QD(n=120)
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*
*
*
*
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-12
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Duloxetine60 mg QD(n=120)
Placebo(n=113)
Imp
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*p<.05MMRM
*
*
*
*
p=.055
HAMDHAMD17 17 subescala de factores nuclearessubescala de factores nucleares
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Weeks
Duloxetine60 mg QD(n=121)
Placebo(n=115)Im
pro
vem
ent
*p=.007**p<.001
MMRM
**
**** **
**
*
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0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Weeks
Duloxetine60 mg QD(n=121)
Placebo(n=115)Im
pro
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*p=.007**p<.001
MMRM
**
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**
*
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(HA
MD 1
7C
ore
Su
bs
cal
e)
24Data on file, Lilly Research Laboratories.
HAMDHAMD17 17 subescala de síntomas nuclearessubescala de síntomas nucleares
Duloxetina: Eficacia en síntomas emocionalesDuloxetina: Eficacia en síntomas emocionales
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Weeks
Duloxetine60 mg QD(n=121)
Placebo(n=115)Im
pro
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*p=.007**p<.001
MMRM
**
**** **
**
*
Mea
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AM
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Co
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-6
-5
-4
-3
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0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Weeks
Duloxetine60 mg QD(n=121)
Placebo(n=115)Im
pro
vem
ent
*p=.007**p<.001
MMRM
**
**** **
**
*
Mea
n C
ha
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rom
Ba
selin
e(H
AM
D17
Co
re S
ub
sca
le)
25Dunner DL, et al. Depress Anxiety. 2003;18:53-61.
HAMDHAMD17 17 subescala de ansiedadsubescala de ansiedad
Duloxetina: Eficacia en síntomas de ansiedadDuloxetina: Eficacia en síntomas de ansiedad
-3.5
-3.0
-2.5
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Mea
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m B
asel
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MD 1
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nxi
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bsc
ale)
Duloxetine60 mg QD(n=121)
Placebo(n=115)Im
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*p<.05**p<.005
MMRM
*
**
******
-3.5
-3.0
-2.5
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
semanas
Mea
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fro
m B
asel
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MD 1
7A
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bsc
ale)
Duloxetine60 mg QD(n=121)
Placebo(n=115)Im
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ent
*p<.05**p<.005
MMRM
*
**
******
Los pacientes que presentan una mejoría temprana en los síntomas de ansiedad tienen mayor probabilidad de obtener remisión (Farabaugh et al., Int Clin Psychopharmacology 2005)
26
Duloxetina: Eficacia en síntomas de Duloxetina: Eficacia en síntomas de ansiedadansiedad
Imp
rove
men
t
***p < .001vs. placebo
MMRM
Pooled data from 2 studies
Hirschfeld RMA, et al., Depression and Anxiety 2005;21:170-177.
Mea
n C
han
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fro
m B
asel
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(HA
MD
17 It
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nxi
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Item 10: Ansiedad psíquica de la escala HAMD17Item 10: Ansiedad psíquica de la escala HAMD17
-1.0
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0.0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Weeks
Duloxetine60 mg QD(n=244)
Placebo(n=251)
***
***
*********
***
27
Mejoría sintomática desde la primera Mejoría sintomática desde la primera semanasemana
Hirschfeld RM, et al. Depress Anxiety 2005; 21 (4): 170-7
28
Presencia de Síntomas Somáticos en Presencia de Síntomas Somáticos en Depresión MayorDepresión Mayor
PYCASSO study. Submitted to B J Psychiatry
7%
93%
Al menos un SS Sin SS
45%
12,30%
23%
12,40%Díez o más
Cuatro o nueve
Tres o menos
Molestias frecuentes
29
Duloxetina 60 mg. vs. placebo Duloxetina 60 mg. vs. placebo EAV DolorEAV Dolor global global
Fava, Mallinckrodt, Detke, et al., J Clin Psychiatry 2004; 65: 521-530
Duloxetina: Eficacia en DolorDuloxetina: Eficacia en Dolor
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
2
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9Weeks
Mea
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Duloxetine60 mg QD(n=120)
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*
*
*
*
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ll P
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Duloxetine60 mg QD(n=120)
Placebo(n=113)
Imp
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men
t
*p<.05MMRM
*
*
*
*
p=.055
30
Eficacia en síntomas DolorososEficacia en síntomas Dolorosos
Los pacientes que presentan una mejoría temprana en los síntomas somáticos generales presentan mayor probabilidad de obtener remisión
Duloxetina mejoró los síntomas dolorosos de forma independiente a la mejoría producida sobre los síntomas emocionales
Farabaugh et al., Int Clin Psychopharmacol 2005; 20 (2): 87-91Fava, Mallinckrodt, Detke, et al., J Clin Psychiatry 2004; 65: 521-530Mallinckrodt, Goldstein, Detke et al., Primary Care Companion J Clin Psychiatry 2003; 5: 19-26
31
EFICACIA A LARGO PLAZO
DuloxetinaDuloxetinaMecanismo de accionMecanismo de accion
Eficacia
SeguridadSeguridad
ConclusionesConclusiones
32
Eficacia a largo plazo
Perahia, Gilaberte, Wang et al. in press B J Psychiatry
33
Eficacia a largo plazo
Duloxetina es eficaz en aquellos pacientes que después de responder al fármaco presentan una recaida al dejar de tomarlo
Si un paciente a pesar de seguir el tratamiento con Duloxetina recae, el aumento de la dosis es eficaz en un alto porcentaje de casos
Perahia, Gilaberte, Wang et al. in press B J Psychiatry
34
TASAS DE REMISION
DuloxetinaDuloxetinaMecanismo de accionMecanismo de accion
Eficacia
SeguridadSeguridad
ConclusionesConclusiones
35
Respuesta y Remisión con DuloxetinaRespuesta y Remisión con Duloxetina
Estudio fase III: Eficacia Dosis 60 mg/d
Detke MJ, et al. J Clin Psychiatry. 2002;63:308-315
62%
29%
44%
16%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
Duloxetina Placebo
Respuesta
Remision
36
Respuesta y Remisión con DuloxetinaRespuesta y Remisión con Duloxetina
Fase Abierta 12 semanas*. Eficacia dosis 60 mg/día
Hudson, Perahia, Gilaberte et al. in press in “Depression and Anxiety”
68%
53%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
Duloxetina
Respuesta
Remision
* Estudio Prevención de Recaidas
37
Remisión Duloxetina vs ISRSs
Thase ME, et al. Presented at the 156th Annual Meeting of the APA; San Francisco, CA; May 17-22, 2003.
Remisión semana 8
Análisis agrupado de seis estudios clínicos controlados con placebo e ISRSAnálisis agrupado de seis estudios clínicos controlados con placebo e ISRS
43
38
28
38
29
18
0
10
20
30
40
50
60
**
*
†*
*p<.05 vs. placebo
† p<.05 vs. SSRI
LOCF
DuloxetineSSRI
Placebo
(n=697) (n=423) (n=507) (n=429) (n=245) (n=289)
Pacientes con HAMD>18Todos los pacientes randomizados
38
NNT para el efecto de Duloxetina vs ISRSNNT para el efecto de Duloxetina vs ISRS
Remission
CGI-S Imp.
7 (5, 20)
8 (5, 20)
NNT (95% CI)
11 (5, ∞)
7 (5, 23)
NNT (95% CI)
Respuesta
Remision
CGI-S Imp.
Duloxetina
6 (4, 13)
7 (5, 20)
ISRS
7 (5, 18)
11 (5, ∞)
Respuesta
Remision
Adaptado de Cookson J, Gilaberte I, Desaiah D, et al. Poster presented at the International Forum and Mood and Anxiety Disorders, Nov 9-11, 2005. Vienna, Austria
Respuesta y Remisión con DuloxetinaRespuesta y Remisión con Duloxetina
El numero de pacientes que necesitan ser tratados con Duloxetina para que uno experimente remisión es 7. Mientras que se necesitan 11 pacientes tratados con ISRS para producir la
remisión en 1 de ellos
39
DuloxetinaDuloxetinaMecanismo de accionMecanismo de accion
Eficacia Eficacia
Seguridad
ConclusionesConclusiones
40
Farmacocinética de Duloxetina
41
Incidencia de acontecimientos adversos
Hudson JI, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2005; 20:327-341.
*
*
**
* *
0
5
10
15
20
25
30 NáuseasSequedad de boca Estreñimiento Fatiga Somnolencia
Aumento dela sudoración
Disminucióndel apetito
Inc
ide
nc
ia (
%)
Duloxetina
40-120
mg/día
(n=1139)
Placebo
(n=777)
Todos los acontecimientos que afectaron a los pacientes tratados con duloxetina, cuya frecuencia alcanzó >5% y representó el doble de la del placebo
* p < 0,001 frente al placebopara todos losacontecimientos
*
42
Tasas de abandono debido a acontecimientos adversos
1.4%
9.7%
0.1%
4.2%
0
2
4
6
8
10
12
Total de acontecimientos adversos Náuseas
% d
e a
ba
nd
on
os
Duloxetina40-120mg/día(n=1139)
Placebo(n=777)
Greist J, McNamara RK, Mallinckrodt CH, et al. Clin Ther 2004; 26: 1146-1455
*p < 0,005
*
*
En los pacientes que experimentaron nausea, en la mayoría de los casos fueron leves (52,9%) o moderadas (41,4%) y se resolvieron de forma espontánea en la primera semana de tratamiento
43
Tolerabilidad de Duloxetina vs ISRSs
Adaptado de Swindle RW et al. Presented at 24th CINP Congress; Paris, France, June 20-23, 2004
44
Duloxetina: cambios en el pesoDuloxetina: cambios en el peso
Hudson JI, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2005; 20:327-341.Mallinckrodt CH, et al. Presented at the 16th Annual US Psychiatric Congress; Orlando, FL; November 6-9, 2003.
Cambios en el peso a las 34 semanas de tratamiento
-1
-0.5
0
0.5
1
1.5
20 4 8 12 16 20 24 28 32
Placebo(n=192)
Duloxetine 80 mg/day(n=186)Duloxetine120 mg/day(n=195)Paroxetine 20 mg QD(n=181)
**
*
* * *
45
Duloxetina: Incidencia de disfunción sexualDuloxetina: Incidencia de disfunción sexual
Delgado PL, Brannan SK, Mallinckrodt CH, et al. J Clin Psychiatry 2005; 66: 686-692
Placebo (n=127) 29
Duloxetine (40 mg/day; n=71) 44**
Duloxetine (80 mg/day; n=124) 50*
Duloxetine (120 mg/day; n=46) 39**
Paroxetine (20 mg QD; n=107) 62*
*p<.01vs. placebo
**p<.05vs. paroxetine
IncidenciaDisfunción Sexual (%)
Placebo (n=127) 29
Duloxetine (40 mg/day; n=71) 44**
Duloxetine (80 mg/day; n=124) 50*
Duloxetine (120 mg/day; n=46) 39**
Paroxetine (20 mg QD; n=107) 62*
*p<.01vs. placebo
**p<.05vs. paroxetine
46
0
10
20
30
40
50
60
70
Placebo
Duloxetine(40-120mg/d)
Paroxetine(20 mg/d)
**
*†
*
0
10
20
30
40
50
60
70
Probability of Treatment-Emergent Sexual Dysfunction In Probability of Treatment-Emergent Sexual Dysfunction In Depressed Patients Treated with Duloxetine or Paroxetine, Depressed Patients Treated with Duloxetine or Paroxetine, Who Did Not Have Dysfunction at BaselineWho Did Not Have Dysfunction at Baseline
Female Patients, Acute Phase (n=252)
Est
imat
ed P
rob
abili
ty o
f O
nse
t o
f S
exu
al D
ysfu
nct
ion
(%
)
*p<.05 vs. placebo
** p<.001 vs. placebo
† p<.05 vs. paroxetine
Male Patients, Acute Phase (n=223)
Est
imat
ed P
rob
abili
ty o
f O
nse
t o
f S
exu
al D
ysfu
nct
ion
(%
)
Imp
rov
eme
nt
Delgado PL, et al. J Clin Psych. 2005;66(6):686-692.
47
Incidencia de acontecimientos adversos tras la retirada brusca
Acontecimientos sucedidos con duloxetina con una frecuencia >2% y doble de la del placebo0
5
10
15
20Mareos Náuseas Cefalea Parestesias Diarrea Vómitos Irritabilidad Insomnio Pesadillas
Inci
den
cia
(%)
Duloxetina 40-120 mg/día (n=490)Placebo (n=380)
*
* *
* * * *
*p < 0,05
Incidencia de síntomas de discontinuaciónIncidencia de síntomas de discontinuación
Hudson JI, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2005; 20:327-341.
48
Duloxetina: Seguridad Cardiovascular
Cambio desde la basal al punto final (analisis de varianza), media (DE)
* p<0.01
Efecto dosis-respuesta de Duloxetina en Tensión arterial y Frecuencia cardiaca
Thase, Tran, Wiltse, et al., J Clin Psychopharmacol 2005
Placebo Dlx 40 Dlx 60 Dlx 80 Dlx 120 N= 757 N=174 N=244 N=354 N=344
TAsistólica
-1,4 (11,9) 0,8 (12,6) 0,3 (2,5)* 0,2 (12,4) 1,7 (11,4)*
TAdiastólica
0,4 (8,7) 1,5 (8,7) 1,3 (9,9) 0,5 (8,2) 0,7 (8,4)
Frec Cardiaca
-0,6 (9,1) 0,1 (10,2) 1,5 (10,2)* 1,5 (8,9) 1,8 (9,6)*
49
Cardiovascular Effects in Depressed Patients Treated Cardiovascular Effects in Depressed Patients Treated with Duloxetine with Duloxetine (40-120 mg/day; 8-9 weeks)(40-120 mg/day; 8-9 weeks)
Mean change in systolic blood pressure• Duloxetine +0.8 mm Hg• Placebo -1.4 mm Hg• P < .001
Mean change in diastolic blood pressure• Duloxetine +0.9 mm Hg• Placebo +0.4 mm Hg• P = .099
Mean change in heart rate• Duloxetine +1.4 bpm• Placebo -0.6 bpm• P < .001
Mean change in corrected QT interval (QTcF)• Duloxetine -1.46 ms• Placebo +1.00 ms• P = .153
Hudson JI, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2005; 20:327-341.
50
Duloxetina: Seguridad Cardiovascular
n % de la muestra
Duloxetina 40 mg/día (N=174) 0 0
Duloxetina 60 mg/día (N=244) 2 0,8
Duloxetina 80 mg/día (N=354) 6 1,7
Duloxetina 120 mg/día (N=344) 6 1,7
Total
Duloxetina (N=1116) 14 1,3
Placebo (N=757) 6 0,8
La hipertensión sostenida se define como una presión sistólica > 140 mm Hg y un aumento > 10 mm Hg con respecto al valor basal, o una presión diastólica > 90 mm Hg y un incremento > 10 mm Hg con respecto al valor basal durante 3 evaluaciones consecutivas
Desarrollo de hipertensión sostenida
Thase, Tran, Wiltse, et al., J Clin Psychopharmacol 2005
51
Duloxetina: Seguridad Cardiovascular
El intervalo QT corregido en función de la frecuencia cardiaca que presentaron los pacientes tratados con duloxetina no difirió del observado en los pacientes tratados con placebo1.
Duloxetina tiene un perfil cardiovascular semejante al que muestran los ISRS utilizados como comparadores en los EC (Fluoxetina o Paroxetina)
Thase, Tran, Wiltse, et al., J Clin Psychopharmacol 2005
52
Eficacia y Seguridad Duloxetina 60 mg en Eficacia y Seguridad Duloxetina 60 mg en ancianosancianos
Raskin J, et al. Presented at the 18th Annual Meeting of the American Association for Geriatric Psychiatry; San Diego, CA; March 3-6, 2005.
20.5%15.6%
1.0%0.5%
9 (8.7%)20 (9.7%)
Placebo (N = 104)
Duloxetine 60 mg/day (N = 207)
Parámetro Seguridad
20.5%15.6%
1.0%0.5%Incidencia de Hipertensión sostenida
Abandono por efecto adverso, n, (%)
Placebo (N = 104)
Duloxetina 60 mg/day (N = 207)
Incidencia de Hipotensión ortoestática
Tolerabilidad
Mej
orí
a H
AM
D-1
7
***p ≤ .001vs. placebo
Mejoría en los síntomas depresivos
-10
-9
-8
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Weeks Duloxetine60 mg QD(N=201)MMRMPlacebo(N=102)MMRM
DuloxetineLOCF
PlaceboLOCF
******
***
53
Duloxetina: Seguridad a largo plazo y en Duloxetina: Seguridad a largo plazo y en ancianosancianos
Duloxetina resultó ser segura y bien tolerada en el tratamiento de depresión mayor a largo plazo a una dosis de hasta 120 mg/día. 1
Duloxetina resultó ser segura y bien tolerada en el tratamiento de TDM a largo plazo en pacientes de 65 años y mayores. 2
No es necesario ajustar la dosis en función de la edad. 3
(1) Raskin J, et al. J Clin Psychiatry 2003;64:1237-1244. (2) Wohlreich MM, BMC Geriatr. 2004 (3) Ficha Técnica
54
Duloxetina: Dosis y poblaciones Duloxetina: Dosis y poblaciones especialesespeciales
En conjunto, la eficacia de duloxetina ha sido demostrada a dosis diarias entre 60 y 120 mg 1
No se debe utilizar en insuficiencia hepática 1
No es necesario un ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 80 ml/min) 1.
No es necesario ajustes de dosis en ancianos 1.
(1) Ficha Técnica
55
Interacciones de duloxetina con otros Interacciones de duloxetina con otros medicamentosmedicamentos Se aconseja precaución cuando se use duloxetina en
combinación con otros fármacos o sustancias de acción central, incluyendo alcohol y medicamentos sedantes.
Está contraindicado el uso de duloxetina en combinación con inhibidores irreversibles no selectivos de la monoaminooxidasa (IMAOs).
Duloxetina no debe utilizarse en combinación con fluvoxamina, ciprofloxacino o enoxacino ( inhibidores potentes de la CYP1A2 ) dado que la combinación da lugar a concentraciones plasmáticas de duloxetina elevadas.
Ficha técnica de Cymbalta (duloxetina).
56
DuloxetinaDuloxetinaMecanismo de accionMecanismo de accion
Eficacia Eficacia
SeguridadSeguridad
Conclusiones
57
Respuesta y Remisión
Datos de Respuesta y Remisión con ISRSs
Datos de Respuesta y Remisión con duloxetina 60
mg/d
La Remisión se produce en la mitad de los pacientes que experimentan Respuesta30% de los pacientes tratados con ISRS en EC experimentan Remisión
La Remisión se produce entre el 60-80% de los pacientes que experimentan RespuestaEntre el 43 y el 57% de los pacientes tratados con Duloxetina 60 mg/d experimentan Remisión
58
Remisión
• La remisión sintomática sostenida es el resultado optimo del tratamiento de un paciente depresivo
• La presencia de síntomas residuales es un importante predictor de recaída
• Entre el 60 y el 80% de los pacientes que alcanzan respuesta con Duloxetina llegan a alcanzar la Remisión
Keller, MB; J Clin Psychiatry 2004 Mallinckrodt CH et al., J Clin Psychiatry 2003
59
Duloxetina: ConclusionesDuloxetina: Conclusiones
Efecto dual equilibrado sobre la serotonina y la noradrenalina desde la dosis de inicio
Amplio espectro de Eficacia con una alta probabilidad de alcanzar Remisión
60
DULOXETINA VENLAFAXINA
Indicación (es) Tratamiento de los episodios depresivos mayores.
Tratamiento del dolor neuropático periférico diabético en adultos.
Tratamiento de la depresión. Prevención de las recaídas del episodio depresivo y recurrencias de nuevos episodios.
Trastornos de ansiedad generalizada Fobia social (formas retard)
Mecanismo de acción
Inhibidor dual, potente y equilibrado de la recaptación de serotonina (5HT) y noradrenalina (NA) (IRSN) con aproximadamente la misma afinidad para unirse a ambos transportadores de monoaminas.
Inhibidor de la recaptación de serotonina (5HT) y noradrenalina (NA) (IRSN), aunque esta última en una proporción cinco veces menor. Es un inhibidor relativamente selectivo de la recaptación de 5HT.
Eficacia en Depresión vs. ISRS
Eficaz en el tratamiento de los síntomas somáticos dolorosos asociados a la depresión en comparación con el tratamiento con ISRS, que no son eficaces en el tratamiento de estos síntomas.
Mayores tasas de remisión en comparación con el tratamiento con ISRS, en el tratamiento de la depresión moderada o severa (Thase, 2004).
Mayores tasas de remisión en comparación con el tratamiento con ISRS (Thase, 2001).
Incidencia de Hipertensión Sostenida
Duloxetina no tiene un efecto clínico significativo sobre la tensión arterial
3-7 %Efecto dosis-dependiente
Incidencia de Hipotensión
Duloxetina no tiene un efecto clínico significativo sobre la tensión arterial
0,1 y 1%
Dosis comparativa 60 mg 150 mg
¿Tiene duloxetina ventajas comparativas con venlafaxina?¿Tiene duloxetina ventajas comparativas con venlafaxina?