Post on 01-Jul-2018
Bessie Dashiell. Photo courtesy of the Rockefeller Archives
Por qué el sistema inmune le es difícil reaccionar frente a
una célula tumoral que frente a una célula xenogénica o a un
patógeno……..
• Hay menos diferencias genéticas
• No hay diferencias en CMH
• No hay PAMP
• No existe el contexto de
destrucción celular que produce
un agente infeccioso.
INMUNOVIGILANCIA E INMUNOEDICIÓN
- Burnet y Thomas 1957 Respuesta inmunológica adaptativa
es responsable de prevenir el
desarrollo del cáncer en individuos inmunocompetentes
- Stutman 1974
La inducción de tumores en
ratones inmunocompetentes
era similar que en ratones
inmunodeficientes
Inmuno-
Vigilancia
1990 IFN-γ (gama interferón)- en injertos
2001 – EL SISTEMA INMUNOLÓGICO
Controla la cantidad y calidad de la respuesta
inducida contra el tumor INMUNOGENICIDAD
NO – EDITADOS
EDITADOS
INMUNOEDICIÓN
Los tumores en ratones
inmunodeficientes
+++ Inmunogénicos
Ratones inmunocompetentes
¿Cuál es la
participación del
sistema
inmunológico?
CÁNCER
Protege
Previene
Elimina
SISTEMA INMUNOLÓGICO CONTRA EL CÁNCER
En infecciones virales y suprime
los tumores inducidos por virus
El establecimiento de
microambientes inflamatorios
que facilitan la tumorogénesis
Células tumorales
Que coexpresan
ligandos o antígenos
para activación de
células de la
respuesta innata y
adaptativa
Según Shcreiber, Inmunoedición
del cáncer tiene tres fases:
FASE DE ELIMINACIÓN - INMUNOVIGILANCIA
FASE DE EQUILIBRIO
FASE DE ESCAPE
Inmunidad Innata y Adaptativa
clínicamente NO aparente
Estado de Dormancia latente
Evaden al sistema inmunológico
evitan su eliminación
TEORIA DE LAS TRES “E”
INMUNOEDICIÓN
El sistema inmunológico
protege al hospedero contra el tumor
También modula la inmunogenicidad
De tal manera que:
Es protector y también inductor
de acciones que promueve
el desarrollo del cáncer
Cualquier sustancia que
pueda unirse
específicamente a un
anticuerpo o al receptor
de linfocitos T
MOLÉCULAS QUE SON UTILIZADAS PARA
UNIRSE A LOS ANTÍGENOS
•ANTICUERPOS (Ac)
•MOLÉCULAS DEL
COMPLEJO
PRINCIPAL DE
HISTOCOMPATIBILIDA
D (MHC)
•RECEPTORES DE
LINFOCITOS T (RLT)
Reconocimiento de Antígenos
Anticuerpos
Azúcares
Lípidos
Autacoides
Hormonas
Macromoléculas
Acidos nucleicos
Fosfolípidos
proteínas
Linfocitos T
Péptidos
Los antígenos reconocidos por Linfocitos o Anticuerpos
específicos, solo algunos son capaces de activar a los
linfocitos
INMUNÓGENO
SISTEMA INMUNE EN RESPUESTA
A CÉLULAS TUMORALES
- SE BASA EN SU ESTRUCTURA MOLECULAR
-ORIGEN CELULAR
* Antígenos: diagnóstico, pronóstico y seguimiento
PA
TR
ON
ES
DE
EX
PR
ES
ION
Antígenos específicos
de tumores
Presentes en
células tumorales
Antígenos asociados
a tumores
Presentes en células
tumorales y normales
ANTICUERPOS
MONOCLONALES
Los linfocitos T es la principal célula
De defensa inmunitaria ante tumores
Los antígenos son
heterogéneos
y reconocidos por los
linfocitos Th (TCD4) y Tc (TCD8)
PRINCIPALES ANTÍGENOS TUMORALES
PRODUCTOS DE GENES MUTADOS ANTÍGENOS ÚNICOS
ANTÍGENOS TUMORALES PRODUCIDOS POR VIRUS ONCOGÉNICOS
EXPRESIÓN O SOBREEXPRESIÓN ABERRANTE DE PROTEÍNAS CELULARES
ANTÍGENOS ONCOFETALES
ANTÍGENOS DE DIFERENCIACIÓN ESPECÍFICOS DE TIPO CELULAR
GLUCOPROTEÍNAS Y GLUCOLÍPIDOS DE SUPERFICIE CELULAR ALTERADOS
Antígenos únicos neoantígenos, producto de aberraciones cromosómicas:
moléculas mutadas (K-RAS, BRAF, CDKN2A)
•Vías de señalización
celular
•Crecimiento de células
•Apoptosis
Participa en
señales de
transcripción y
crecimiento celular
Transcripción de
isoformas de p16,
inhibidores de
quinasas
Antígenos de diferenciación Células normales y transformadas del mismo
linaje (CEA, PSA, MELAN-A)
Correlacionar
Antígenos sobreexpresados Células transformadas disminuyen o aumentan la
producción de algunas proteínas ( mucinas, ciclinas,
P53, HER-2, PSA, CEA)
Antígenos testiculares Células germinales testiculares MHC- y
en el trofoblasto placentario, el origen de
los Ag son las alteraciones epigenéticas
en las células transformadas que
inducen la expresión de genes
silenciados
(MAGE; BAGE; GAGE )
Los genes BAGE y GAGE sólo se expresan en el testículo
Antígenos oncofetales Moléculas expresadas en el
desarrollo fetal y son silenciadas en
el nacimiento y las transformadas
vuelven a expresarlas (AFP, CEA)
Antígenos de oncogenes Las mutaciones de los protooncogenes
propios o asociados pueden causar mutaciones
(P53, Her-2, familia Ras)
Antígenos de virus oncógenos Ag propios de virus, E6 y E7 (HPV), Poliomavirus,
Hepatitis
INMUNIDAD
INMUNIDAD INNATA
INMUNIDAD ADQUIRIDA
ESQUEMA MICROAMBIENTE
La evaluación del
microambiente es clave
en la caracterización de
tumores
Fibroblastos Células
tumorales
Células
Sistema
inmune
Células
mesenquimales PMN
Macrófagos Adipocitos Citocinas Factores de
Crecimiento
DEFINICIÓN
La interacción de la célula
cancerosa con diferentes tipos de
células estromales y endoteliales,
así como moléculas que pueden
tener una participación anti- o pro-
tumorales se define como el
microambiente del tumor
MICROAMBIENTE TUMORAL
VISIÓN “REDUCCIONISTA”
El tumor como un conjunto de células
transformadas que crecen, proliferan e
invaden guiadas por su “fondo genético
alterado” y que metastatizan debido a
su afán de supervivencia
No permite entender claramente la
progresión de la enfermedad.
VISIÓN HETEROGÉNEA
Este enfoque muestra a las células
tumorales interaccionando
constantemente con diferentes
tipos celulares que incluyen células
inflamatorias inmunes, endoteliales
y estromales, conceptuando un
nuevo tejido nombrado como
microambiente tumoral.
¿Cuál es la
importancia de definir
el microambiente
tumoral?
R/
•Es el eje central que permita comprender
las fallas y también la efectividad de la
respuesta al tratamiento alrededor del
tumor
•Explicar como modular la respuesta
contra el tumor independientemente de la
genética de fondo de la célula cancerosa
RESPUESTA
INMUNOLÓGICA
INNATA
Células de la respuesta
inmunológica innata
•Linfocitos NK
•Macrófagos
•Granulocitos
•Células dendríticas
•Linfocitos T gamma y delta
Neutrofilos - polimorfonucleares
Basófilos
Eosinófilos
Inmunidad innata vrs. Tumores
• Células y factores solubles involucrados en la
respuesta antitumoral en el microambiente del tumor
• Algunas veces se asocia a la inducción tumoral
• Eliminación de células tumorales Dependen de:
• Antígenos presentados en el tumor
• Participación de los DAMP
• Crear un puente con la respuesta inmunológica
adaptativa
Células de la respuesta
inmunológica innata
•Linfocitos NK
•Macrófagos
•Granulocitos
•Células dendríticas
•Linfocitos T gamma y delta
Neutrofilos - polimorfonucleares
Basófilos
Eosinófilos
•Linfocitos NK: Natural Killer
Linfocitos NK • No expresan complejos TCR/CD3
• Receptores KIR (inibhidor de muerte) y KAR (activador
muerte) discrimina células normales – anormales
• Eliminan a células
transformadas
circulantes y previenen
metástasis
• Mecanismos: perforinas,
granzimas y producción de citocinas (IL-2 y IFNγ)
• LAK (células asesinas activadas)
• Se inhibe en presencia de TGF-β
MACROFAGOS
Los macrófagos, ángeles o demonios
Macrophages, angels or demons Francisco
Javier Ochoa-Carrillo,1 Alejandro Bravo-
Cuellar.2
MACROFAGOS
• Son de estirpe mieloide
• Se encuentran en algunos tumores sólidos
• Constituyen la población MAT (Macrophagos-
asociated tumors)
• Pueden inhibir o promover la progresión tumoral
• Se describen M-1 y M-2
Tipos de Macrófagos
• M-1:
• Funciones antitumorales
• Son inducidos por la presencia
de GM_CSF, IFN-gama, y los
agonistas de TLR y en
presencia de actividad citotóxica
• Pueden eliminar la célula
transformada mediante
liberación de enzimas
lisozomales
• Producen TNF-alfa: auxiliar en
la eliminación de células
transformadas e induce trombos
sanguíneos
Tipos de Macrófagos
• M-2:
• Promueven el tumor
• Son inducidos bajo la
influencia de la IL-4, IL-10 y
M-CSF
• Contribuyen a la regulación
inmunológica negativa por la
producción de IL-10 y TGF-
beta
• Contribuyen al reclutamiento
de los linfocitos Treg
mediante la producción de
CCL22
Macrófagos
Inhiben o promueven la progresión tumoral
• IFNγ M1 (macrófago-1) funciones antitumorales
• IL4, IL10, IL14 M2 (macrofago-2)recluta
linfocitos Treg
•Mecanismos tipo 1:
• liberación de enzimas lizosomales,
• producen TNFα auxiliar en la eliminación de células
tumorales e inducen una trombosis en los vasos
sanguíneos.
Granulocitos
• PMN:
• Principales infiltrantes de
tumores “inflamación”
• Son reemplazados por M-2 y
por MDSC (células supresoras
de origen mieloide)
• La relación neutrófilo-linfocito
“mal pronóstico”
Granulocitos
Células cebadas o mastocitos:
• se asocia a reestructuración
de la matriz extracelular
mediante la secreción de
citocinas
• La histamina funciona como un
regulador negativo, por lo que
induce el crecimiento del tumor
“se asocia a metástasis”
Célula dendrítica
Células dendríticas • Ganglios linfáticos
cercanos al tumor
• Dentro del tumor
fenotipo inmaduro
• Los gangliósidos
liberados por la célula
tumoral inhiben su
activación
• Estimulan a los Treg
Células T Gamma Delta (gd)
Matthias Eberl, Universidad de Cardiff, Reino Unido Adrian Hayday, King’s College London, Reino Unido Traducción: Jesús Gil, Würzburg, DE (SEI)
Las células T gamma delta (γδ)
• Son el prototipo de células T “no convencionales”
• Representan una pequeña población de células T
• Se caracterizan por la expresión del receptor de célula
T (TCR)heterodimérico compuesto por las cadenas g y d.
• Esto produjo que quedaran relegadas a un segundo plano en
comparación con las celulas T helper CD4+ y los linfocitos
T citotóxicos CD8+, que expresan las cadenas α y ß en sus
TCRs.
• Al igual que estas últimas, las células T γδ son principalmente
timo-dependientes.
Linfocitos T gamma y delta (Tγδ)
• No expresan correceptores CD4 y CD8
• No dependen de MHC
• No requieren APC para activación
• Expresan receptores tipo Toll
• Reconoce antígenos propios y no propios
• Su actividad citotóxica es directa como los NK
RESPUESTA
INMUNOLÓGICA
ADAPTATIVA
Resultado de la coordinación estrecha del
sistema inmunológico innato y adaptativo
•El sistema innato se activa por la presencia
de DAMP y PAMP
•Estimula la formación de Th
Linfocito T CD4
APC
LTCD4
IL-2R
Autoactivación
Proliferación Activación
Liberación de citoquinas y de
otros factores de crecimiento y
diferenciación.
• Producen IFNγ al reconocer antígenos tumorales.
• El endotelio aumenta la expresión de CMH, atrae células efectoras que infiltran el nódulo tumoral y amplifican la reacción inflamatoria.
Linfocitos T CD4
Th1 Favorecen actividad Tc
Liberan IL2 y INF γ
Th2 Respuesta humoral
Secretan IL4, IL5, IL10, IL13
Th17
Median efectos funcionales y reguladores al producir
IL7 o CTLA8 con expresión de bajos niveles de PD1 y
Fox3
Treg Regulan la respuesta
inmunológica Tolerancia
Obstaculizan la eliminación del tumor
Linfocito TCD8
Autoactivación
MHC I
TCR MHC I
Ag IL-2R
LTCD8 LTCD4
IL-2R
TCR
(ya activado)
• Reconocen antígenos presentados por CMH clase I expresadas por células tumorales y las matan
• El tejido tumoral se inflama y atrae más leucocitos
Linfocitos B • La generación de Anticuerpos contra Antígenos de
superficie, puede tener actividad antitumoral directa
• La generación de Anticuerpos contra proteínas
intracelulares facilita la respuesta de T
• Los Anticuerpos fijadores de complemento
promueven su activación
• La Citotoxicidad por células dependientes de Ac
(ADCC)
Linfocito B
Proliferación Progenie
Célula B
Célula B
Célula B
de memoria
Anticuerpos
Célula B Célula TH
La opsonización de los tumores
Activación de la citotoxicidad celular mediada por anticuerpos (ADCC)
Activación del complemento
Avances en diagnóstico y tratamiento
• Estas aplicaciones no solo se han dirigido hacia los aspectos etiológicos y
patogénicos de las neoplasias sino también a su diagnóstico y
tratamiento.
Avances en los procedimientos diagnósticos
• Proteómica: identificación de proteínas especificas de tumor
• Inmunodetección de antígenos tumorales (PSA)
• Combinación de anticuerpos con resonancia magnética
• Detección de metástasis por PET (tomografía por emisión de positrones)
Inmunoterapia
• Busca manipular y amplificar el sistema inmunitario
a fin de favorecer la erradicación del tumor.
• Inmunización con antígenos tumorales
• Inmunoterapia con células T adoptivas
• Administración de anticuerpos monoclonales