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ÍNDICE
¿QUÉ SON Y CÓMO ESTUDIAMOS LOS GIST? • Epidemiología • Forma de presentación y estudio diagnóstico • Biología Molecular
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD LOCALIZADA: • Estimación Riesgo Recidiva • Adyuvancia • Protocolo de seguimiento • Neoadyuvancia
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD AVANZADA: • Tratamiento 1ª línea: Imatinib • Evaluación de Enfermedad • Progresión Limitada de Enfermedad • Tratamiento tras progresión a Imatinib: Sunitinib, Regorafenib, otros ITK… • Resección de las metástasis
CONCLUSIONES
INTRODUCCIÓN
Tumores raros:
• 1% de las neoplasias primarias GI. Tumor mesenquimal GI más frecuente.
• Incidencia 0.68/100000 hab /año (relevancia clínica).
Edad Media (60-65 años). Amplio rango.
Origen presumible en las células intersticiales de Cajal.
Clínica digestiva variable.
Origen posible en todo el tracto GI
Diseminación hepática y cavidad abdominal.
Estómago 60%
I. Delgado 30%
Duodeno 4-5%
Recto 4 %
Apéndice 1-2 %
Esófago < 1%
DIAGNÓSTICO A-P
TIPOS MORFOLÓGICOS:
FUSIFORMES (70%) EPITELOIDES (20%) MIXTOS (10%)
CELULARIDAD:
ALTA BAJA
DIAGNÓSTICO A-P
INMUNOHISTOQUÍMICA: Sobreexpresión KIT (95%)
CD117/KIT – Citoplásmico difuso CD117/KIT – Patrón de Golgi
DOG1 CD34 (40%) SMA (34%)
Am J Surg Pathol 2006;30:477–489
Science, 1998
BIOLOGÍA MOLECULAR
MUTACIÓN KIT: Mutación DRIVER
Activación constitutiva de KIT independiente de ligando
Activación de vías inferiores implicadas en supervivencia, crecimiento y proliferación
(85%) (5-10%)
GIST = TERAPIA DIRIGIDA
IMATINIB ITK selectivo frente KIT,
PDGFRA, Abl
IMPACTO FRANCO EN LA SUPERVIVENCIA
20 meses 60 meses (formas avanzadas)
BIOLOGÍA MOLECULAR
MUTACIONES GENÉTICAS EN GIST
KIT (80-85%)
PDGFRA (5-10%)
(12-15% KIT/PDGFRA wt)
NF-1 BRAF/RAS
WILD TYPE GIST
NO MUTACIÓN EXÓN 9,11,13,17 (KIT) NO MUTACIÓN EXÓN 12-14-18 (PDGFRA) NO MUTACIÓN EXÓN 8,9,11,13,17 (KIT)
NO MUTACIÓN EXÓN 12-14-18 (PDGFRA) NO MUTACIÓN SDH (A,B,C,D), NF-1, BRAF, KRAS, NRAS
ESTADO MUTACIONAL
IMPLICACIÓN PRONÓSTICA Y PREDICTIVA DE RESPUESTA
(20-40% KIT/PDGFRA wt)
Déficit SDH Mutaciones en SDH A, B, C o D
LA INMENSA MAYORIA DE GIST SON ESPORÁDICOS
SÍNDROMES RELACIONADOS CON GIST (formas presentación atípicas):
• GIST FAMILIAR: • Mutaciones autosómicas dominantes en línea germinal de KIT / PDGFRA
GIST Gástricos, Paragangliomas, cordomas pulmonaresMujeres jóvenes
Habitualmente no hereditario (hipermetilación gen SDHC) (10% sí mutaciones línea germinal SDH A, B o D)
Localización Intestinal. Múltiple Fusocelulares y con bajas mitosis
Ocasionalmente sí sobrexpresan KIT (sin mutación en KIT/PDGRFA)
GIST & Paraganglioma Herencia AD (penetrancia incompleta)
Mutaciones en línea germinal SDH (subunidad B, C y D)
FORMAS ATÍPICAS DE PRESENTACIÓN
Tipo genético Frecuencia relativa Sitio anatómico Características notables
Mutación KIT 77%
Exon 8 Raro Intestino delgado Respuesta a dosis altas de imatinib
Exon 9 8% Intestino delgado, colon Respuesta a dosis altas de imatinib
Exon 11 67% Todas Sensible a imatinib
Exon 13 1% Todas Responde a imatinib
Exon 17 1% Todas Puede responder a imatinib
Mutación PDGFRA 10%
Exon 12 1% Todas Sensible a imatinib
Exon 14 1% Estomago Sensible a imatinib
Exon 18 D842V 5% Estómago, mesenterio, omento
Resistente a imatinib
Exon 18 otra 1% Todas Algunas sensibles a imatinib
No mutación KIT o PDGFRA 13%
SDHB negativo
Mutación SDH (A/B/C/D) 2% Estómago Síndrome Carney-Stratakis
Triada de Carney Raro Estómago, intestino delgado No hereditario
Otros (SDHA/B/C/D nativo) 50-70% de GIST pediátricos, pero 2%
de todos los GIST
Sólo estómago La mayoría de GISTs en < 30-40 años
SDHB positivo
BRAF V600E 2% Todas
NRAS <1% Estómago
Relacionado con NF1 1% Intestino delgado Múltiples, rara vez malignas
Otra 5-10% Todas Mayoría en pacientes > 40 años.
EVALUACIÓN INICIAL
TC abdomen/pelvis con contraste
TÉCNICA DE 1ª ELECCIÓN
• Masa sólida, contornos alisados y que realza contraste • Los más grandes pueden tener fenómenos de necrosis,
sangrado o degeneración siendo difícil determinar su origen (crecimiento exofítico)
Localización rectal (planificar cirugía) Sospecha de M1 hepáticas
Contraindicación TC
RESONANCIA MAGNÉTICA PET
Alta sensibilidad No papel en evaluación inicial
Affifi HA et al. 2012 Van den Abeele
PAPEL DE LA ENDOSCOPIA/ECOENDOSCOPIA
PUEDE SER ÚTIL PARA EL DIAGNÓSTICO INSUFICIENTE PARA ESTRATIFICAR RIESGO
González RA.
ECOENDOSCOPIA CON PAAF
Análisis citológico IHQ (KIT)
PCR (mutaciones KIT)
Sensibilidad 82%
Especificidad 100%
Watson RR et al. Dig Dis Sci, 2011
Diagnóstico diferencial Leiomioma (Desmina, Actina)
Schwanoma (S100)
OBTENCIÓN DE BIOPSIA (GIST >2cm)
GUÍAS ESMO (2014):
Si la resección quirúrgica es compleja.
Tanto por vía ecoendoscópica como percutánea guiada por ECO/TC.
Asumen un riesgo de contaminación marginal.
NCCN (2018):
Tumores frágiles (riesgo de rotura y diseminación)
Sólo si es necesario (duda diagnóstica o neoadyuvancia) y mediante ecoendoscopia.
OBTENCIÓN DE BIOPSIA (GIST >2cm)
UPTODATE
NO REALIZAR Sospecha radiológica clara
Lesión resecables
SÍ REALIZAR Duda diagnóstica clara (linfoma, fibromatosis)
Indicación de neoadyuvancia Enfermedad metastásica (biopsiar la M1)
Intentar por ecoendoscopia preferiblemente
GIST GÁSTRICOS < 2cm
Bordes irregulares, espacios quísticos. Ulceración, focos ecogénicos o heterogeneidad
NCCN 2.2018 Adaptado de Sepe PS et al. 2009
Discutir con paciente pros y contras
Series con GIST <1cm en 20-30% pacientes ancianos.
Bajo potencial de progresión… aunque algunos progresan.
Tienen índices de proliferación más bajos.
A nivel molecular, hay algunas diferencias:
No hay datos de técnicas de resección endoscópica
Genotipo GIST<2cm GIST p
Mut KIT/PDGFRA
74% 84% 0.078
Kit exón 11 46% 61% 0.025
Rossi S et al. Am J Surg Pathol, 2011
ÍNDICE
¿QUÉ SON Y CÓMO ESTUDIAMOS LOS GIST? • Epidemiología • Forma de presentación y estudio diagnóstico • Biología Molecular
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD LOCALIZADA: • Estimación Riesgo Recidiva • Adyuvancia • Protocolo de seguimiento • Neoadyuvancia
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD AVANZADA: • Tratamiento 1ª línea: Imatinib • Evaluación de Enfermedad • Progresión Limitada de Enfermedad • Tratamiento tras progresión a Imatinib: Sunitinib, Regorafenib, otros ITK… • Resección de las metástasis
CONCLUSIONES
ENFERMEDAD LOCALIZADA
Resección GIST ≥ 2cm Controversia si < 2 cm
Resección Segmentaria
(R0 amplia) Evitar Rotura Tumoral
Explorar M1 No precisa linfadenectomía
LAPAROSCOPIA Sólo en centros con experiencia
Tumores < 5cm Usar bolsa para evitar siembra
LOCALIZACIONES ATÍPICAS (Esófago/Duodeno/Recto)
Individualizar
Considerar neoadyuvancia
ESTIMACIÓN RIESGO RECAÍDA
PARÁMETROS TUMORALES RIESGO DE PROGRESIÓN (vivo con progresión o muerte por tumor) %
Índice mitótico ≤ 5 per 50 HPF
Tamaño, cm Gástrico[1] Duodeno[2] Yeyuno-ileon[3] Recto[4]
≤ 2 Ningún (0) Ningún (0) Ningún (0) Ningún (0)
> 2 to ≤ 5 Muy bajo (1.9) Bajo (8.3) Bajo (4.3) Bajo (8.3)
> 5 to ≤ 10 Bajo (3.5) Alto (34)
Moderado (24) Alto (57)
> 10 Moderado (12) Alto (52)
Índice mitótico > 5 per 50 HPF
≤ 2 Ninguno
(escasos pacientes) (Datos
insuficientes) Alto
(escasos pacientes) Alto (54)
> 2 to ≤ 5 Moderado (16) Alto (50) Alto (73) Alto (52)
> 5 to ≤ 10 Alto (54) Alto (86)
Alto (85) Alto (73)
> 10 Alto (82) Alto (90)
1. Miettinen M, et al. Am J Surg Pathol. 2005;29:52-68. 2. Miettinen M, et al. Am J Surg Pathol. 2003;27:625-641. 3. Miettinen M, et al. Am J Surg Pathol. 2006;30:477-489. 4. Miettinen M, et al. Am J Surg Pathol. 2001;25:1121-1133.
ESTIMACIÓN RIESGO RECAÍDA
CONTORNO DE MAPAS
MODELO PREDICTIVO NO LINEAL
Tamaño Índice Mitótico
Localización Rotura
Predice de forma precisa el riesgo de progresión
a 10 años
(AUC: 0.88; 95% CI: 0.86-0.90)
Joensuu H, et al. Lancet Oncol. 2012;13:265-274
ESTIMACIÓN RIESGO RECAÍDA
J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 10006)
IMPACTO DEL ESTADO MUTACIONAL
Martín J et al. J Clin Oncol. 2005;23(25):6190-8
ADYUVANCIA
Ensayos clínicos fase III prospectivos aleatorizados evaluando Imatinib en adyuvancia
Ensayo Población diana
Diseño OBJETIVO1º
Intervención Mediana segumiento
(meses)
Principales resultados
ACOSOG Z9001
GIST Kit + Tamaño >3 cm
Doble ciego Multicéntrico (USA, Canada)
SLR (RFS) Imatinib (400mg/dia durante 1 año; n=359)
Vs
Placebo (1 año; n=354)
19’7 SLR 1a: 98% vs 83% (HR=0,35; p<0.0001) SG 1a: 99,2% vs 99,7% (HR=0,66; p=0.47)
SSGXVIII/AIO GIST Kit + Alto riesgo
(criterios de consenso NIH) Rotura tumoral
Abierto Multicéntrico
(Finlandia, Alemania, Noruega, Suecia)
SLR (RFS)
Imatinib (400mg/dia durante 3 años; n=200)
Vs
Imatinib (400mg/dia
durante 1 año; n=200)
54 SLR 5a: 65,6% vs 47,9% (HR=0,46; p<0.0001) SG 5a: 92% vs 81,7% (HR=0,45 p=0.019)
EORTC 62024 GIST Kit + Mod/Alto riesgo
(criterios de consenso NIH)
+ Rotura
Abierto, Multicéntrico
IFFS (Sup libre de fallo a imatinib)
Imatinib (400mg/dia durante 2 años;
VS Observación durante 2
años) N=750
56 IFFS 5ª: 87 Vs 84% (HR 0.79. p=0.21) RFS 3a: 84 Vs 66%.p=0.01 SG 5a 100 Vs 99%
ADYUVANCIA
n= 713
Imatinib 400mg 1 año Vs Placebo
GIST> 3 cm
FASE III – ACOSOG Z9001
Recaídas, n (%) 30 (8) 70 (20)
SLR (1 año) 98 83
Tasa Recaídas (%) (Alto Riesgo)
19 47
Tasa Recaídas (%) (Moderado
Riesgo)
5
14
IMATINIB PLACEBO
DeMatteo RP, et al. Lancet 2009; 373:1097
APROBACIÓN GIST TRATAMIENTO ADYUVANTE (2008)
ADYUVANCIA
n= 400 - Imatinib 400mg 3 Vs 1 año - ALTO RIESGO (NIH mod)
FASE III – Estudio SSG XVIII
Joensuu H, et al. JAMA. 2012;307:1265-1272
INDICACIÓN ACTUAL DE ADYUVANCIA
ADYUVANCIA / RESUMEN
Enero 2012: duración 36 meses NCCN: “al menos 36 meses” (3 Vs 5, 5 Vs 10; Indefinido?)
Optimización Riesgo de Recaída Alto Riesgo: Ofrecer
Moderado Riesgo: Discutir Bajo Riesgo: No
Ensayos Adyuvancia: 400mg/día
Considerar 800mg/día si mutación exón 9
SOLICITAR ESTUDIO MUTACIONAL SI SE PLANTEA ADYUVANCIA
Exon 11: Sí Exon 9: no datos. Infradosificación. ¿800mg/día?
Wild-Type: No Vs Individualizar Mutación exón 18 D842V PDGFRA: NO
SEGUIMIENTO
ACOSOG Z9001 SSG XVIII
DURANTE ADYUVANCIA: Seguimiento radiológico menos intensivo 2 AÑOS TRAS FIN DE ADYUVANCIA: Seguimiento más intensivo
A PARTIR DE 5 AÑOS: Espaciar seguimiento FINALIZAR A LOS 10 AÑOS
PROPUESTA / EJEMPLO DE SEGUIMIENTO
(TAC Abdomen-Pelvis)
Durante adyuvancia (3 años): Cada 6 meses 2 años tras adyuvancia (3-5 años): Cada 3 meses
5-10 años: Cada 6-12 meses
TTO NEOADYUVANTE
Indicaciones de Imatinib Neoadyuvante
RESECCIÓN R0 DIFÍCIL DE OBTENER
RESECCIÓN R0 ALTA MORBILIDAD
TUMORES IRRESECABLES
RIESGO RUPTURA Y/O HEMORRAGIA
¿GIST RECTALES, ESÓFAGO, UGE, DUODENO?
TTO NEOADYUVANTE
Ensayo Fase II Prospectivo (RTOG 0132)
Wang D, et al. Ann Surg Oncol. 2012;19:1074-1080
GIST KIT (+) n=63
• 1ario marginalmente resecable
• Recaída Resecable
Imatinib 600mg/día 8-12 semanas
CIRUGÍA
SALIDA ESTUDIO
Imatinib 600mg/día 2 años
RP EE
PE
Resultado
GIST 1ario localmente avanzado
(≥ 5 cm; n = 31)
Recidiva resecable de GIST
(≥ 2 cm; n = 22)
RP/EE (%) 7/83 5/91
SLP a 5 años, % 57 30
SG a 5 años, % 77 68
Mediana de SLP, años
No alcanzado 4.4
Progresión de enfermedad*
7/11 > 2 años de seguimiento
10/13 > 2 años de seguimiento
Estrategia Factible (Vigilancia Progresiones) • PET-TAC precoz • Análisis Mutacional
¿Necesidad de Imatinib “adyuvante”
continuo?
¿Cuánto esperar para respuesta máxima?
TTO NEOADYUVANTE ¿DURACIÓN DE LA NEOADYUVANCIA?
TIEMPO HASTA LA RESPUESTA MÁXIMA PROLONGADO (3-9 MESES)
INDIVIDUALIZAR SI EXISTE PROGRESIVA RESPUESTA RADIOLÓGICA
GIST n=63
• Gástricos • > 10 cm
Imatinib 400mg/día 6-9 meses
Fase 2
Tasa Respuestas (RECIST): 62% Resección R0: 91%
42/48 preservaron ½ estómago SLP y SG a los 2 años del 89 y 98%
Tiempo hasta máxima respuesta
(RECIST)
n, (%)
4 semanas 1 (2)
12 semanas 9 (20)
24 semanas 29 (63)
36 semanas 7 (15%)
Kurokawa Y. Br J Cancer, 2017
TTO NEOADYUVANTE
IMPORTANCIA DEL ANÁLISIS MUTACIONAL
Valorar solicitud de PET-TAC precoz, sobretodo si no se ha hecho análisis mutacional
Ajuste de dosis a 800mg/día (si mutación exón 9). Evitar uso Imatinib en formas no respondedoras (mutación PDGFRA D842V)
GIST RECTAL: NEOADYUVANCIA
Tumores grandes que requieren cirugías agresivas y mutilantes para alcanzar resecciones R0.
Mutación habitual del exón 11.
DATOS SERIES RETROSPECTIVAS: 32 GIST rectales. 22 recibieron neoadyuvancia (9 meses) con imatinib (y adyuvancia)
• 17 (77%) Resecciones R0. SLE no alcanzada tras 39 m. • Mayor tasa de preservación del esfínter (41 Vs 30 % p=0.57) • Recaídas locales 30 Vs 5%. Diseminación metastásica 70 Vs 5 %.
Tielen R. et al. J Surg Oncol 2013; 107:320
PARECE EL ESCENARIO IDEAL PARA LA NEOADYUVANCIA
34 GIST rectales de alto riesgo (> 5cm o > 5 mitosis). 13 recibieron neoadyuvancia. • Preservación de órgano (92 Vs 48%) • Resecciones R0 (69 Vs 29%) • SG, SLEespecífica, SL recaída local Y SLEdistancia mayores (condicionadas por acceso
a imatinib)
Cavnar MJ et al. Ann Surg Oncol, 2017
ÍNDICE
¿QUÉ SON Y CÓMO ESTUDIAMOS LOS GIST? • Epidemiología • Forma de presentación y estudio diagnóstico • Biología Molecular
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD LOCALIZADA: • Estimación Riesgo Recidiva • Adyuvancia • Protocolo de seguimiento • Neoadyuvancia
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD AVANZADA: • Tratamiento 1ª línea: Imatinib • Evaluación de Enfermedad • Progresión Limitada de Enfermedad • Tratamiento tras progresión a Imatinib: Sunitinib, Regorafenib, otros ITK… • Resección de las metástasis
CONCLUSIONES
ENF. AVANZADA - IMATINIB
IMATINIB: TRATAMIENTO ESTÁNDAR 1ª LÍNEA
AUMENTO DE SUPERVIVENCIA: 18 57 meses Respuestas Completas poco frecuentes (< 10%)
Tiempo Medio Hasta Progresión: 2-3 años Pacientes sin progresar > 10 años
IMATINIB – DOSIS
MetaGIST. J Clin Oncol 2010 Mar 1;28 (7): 1247-53
400 Vs 800mg /día (n=1640)
HR 0.89 95% CI 0.79-1.0)
Pequeño pero significativo aumento de la SLP pero no de la SG
IMATINIB – DOSIS
MetaGIST. J Clin Oncol 2010 Mar 1;28 (7): 1247-53
MUTACIÓN EXÓN 9: Factor predictivo de beneficio para la dosis de 800mg/día
SLP (HR 0.58, 95% CI 0.39.091) Tasa de respuestas 47 Vs 21 %
IMATINIB – DOSIS
MetaGIST. J Clin Oncol 2010 Mar 1;28 (7): 1247-53
MUTACIÓN EXÓN 9: Factor predictivo de beneficio para la dosis de 800mg/día
NO DIFERENCIAS SI OTRO TIPO DE MUTACIÓN O WILD-TYPE
IMATINIB – DOSIS
Recomendación de realizar análisis mutacional en todos los pacientes
OPCIÓN A (No análisis mutacional)
Imatinib 400mg/día
Progresión
Imatinib 800 mg/día
OPCIÓN B (Sí análisis mutacional)
TRATAMIENTO SEGÚN MUTACIÓN
IMATINIB – DURACIÓN TRATAMIENTO
BFR-14
Suspensión Rápida Progresión y SLP
Momento
Interrupción del
tratamiento
Continuación del tratamiento
1º año PE: 81% Mediana SLP:
7 meses
PE: 31% Mediana SLP:
29 meses
2º año SLP: 16% SLP: 80%
3º año Mediana SLP: 9 meses
No alcanzada
5º año Median PFS: 13 mos
No alcanzada
Blay JY, et al. Ann Oncol. 2012;23:1659-1665
TRATAMIENTO HASTA LA PROGRESIÓN
¡ESTIMULAR CUMPLIMENTACIÓN! MANEJO TOXICIDADES
ENF. AVANZADA – EVALUACIÓN
RESPUESTA
• Alta Sensibilidad. Evaluación Precoz de Respuesta (incluso a las 24 horas) • Posible identificación precoz de resistencias secundarias • Acceso difícil y elevado precio • ¿Papel de neoadyuvancia?
• No incluyen los cambios de densidad ni la vascularización tumoral • Errores en evaluación de respuesta y/o progresión
ENF. AVANZADA – EVALUACIÓN
RESPUESTA
Choi H. Oncologist, 2008; 13 Suppl 2:4-7
Definición de respuesta: disminución (>10%) del tamaño y/o (>15 %) densidad
ENF. AVANZADA – EVALUACIÓN
RESPUESTA
Choi H. Oncologist, 2008; 13 Suppl 2:4-7
IDENTIFICACIÓN DE NÓDULO INTRATUMORAL COMO EQUIVALENTE DE PROGRESIÓN
PROGRESIÓN LIMITADA
Raut CP, et al. J Clin Oncol. 2006;24:2325-2331.
MEJOR SLP Y SG QUE LA PROGRESIÓN GENERALIZADA
PLANTEAR TERAPIAS LOCALES
CIRUGÍA
RADIOTERAPIA
QUIMIOEMBOLIZACIÓN
RADIOFRECUENCIA
PROGRESIÓN A IMATINIB: SUNITINIB (2ª Línea)
APROBADO SI PROGRESIÓN O INTOLERANCIA A IMATINIB
Demetri GS et al. Lancet 2006; 368:1329
• Baja tasa de respuestas (7%) • Tiempo medio de tratamiento: 22 semanas. • En la última actualización (42 meses) las curvas de SG convergen (cross-over)
PROGRESIÓN A IMATINIB: SUNITINIB (2ª Línea)
George S, et al. Eur J Cancer 2009; 45:1959
Dosis estándar 50mg/día (4 semanas / 2 semanas descanso).
• Dosis equivalente 37.5 mg/día de continuo.
ACTIVIDAD SEGÚN ESTATUS MUTACIONAL
Heinrich MC et al. J Clin Oncol 2008; 26:5352
• BENEFICIO CLÍNICO (RP o EE > 6m): 58 % (Exón 9) Vs 56 % (Wild Type) Vs 34 % (Exon 11)
• SLP y SG: Exón 9 > Wild Type > Exón 11 • TIEMPO HASTA LA PROGRESIÓN: 19 meses (exón 9 o mut. PDFGRA) Vs 11 meses (exón 11)
• CORRELACIÓN TAMBIÉN DE RESPUESTA SEGÚN MUTACIONES SECUNDARIAS:
• SLP: 7.8 (Exón 13 o 14) Vs 2.3 meses (Exón 17 o 18)
TTO. 3ª Línea: REGORAFENIB
FDA y EMA: GIST irresecable o metastásico tras progresión a Imatinib y Sunitinib
SLP (4.8 Vs 0.9 m)
SG Cross-Over (85%)
• Existen grandes supervivientes en curso de Regorafenib. • Beneficio independiente del subtipo mutacional • Principales Toxicidades G3: HTA (23%), Síndrome Mano-Pie (20%), Diarrea (5%)
Demetri GD et al. Lancet 2013; 381:295
FASE III
n=199
PROGRESIÓN: MUTACIONES 2arias
UPTODATE. Adapted with permission from: Clinical Cancer Research, 2009, Vol. 5, Issue 24, pp. 7510-7518, Gramza AW, Corless CL, Heinrich MC, Resistance to Tyrosine Kinase Inhibitors in Gastrointestinal Stromal Tumors, with permission from AACR.
TRATAMIENTOS POSTERIORES
EVIDENCIA LIMITADA DE OTROS ITK:
• Sorafenib (opción en NCCN)
• Dasatinib, motesanib, nilotinib, vatalanib
• Retratamiento con Imatinib o Sunitinib
MUTACIONES DE RESISTENCIA
¿BLU-285? ¿OLARATUMAB? ¿CRENOLANIB?
Respuestas anecdóticas a Imatinib ¿Sunitinib? ¿Regorafenib?
ENSAYO CLÍNICO
Kang IK. Lancet Oncol, 2013 Vicenzi B. J Clinic Oncol, 2017 (ASCO)
ESTRATEGIAS EN INVESTIGACIÓN
ITKdeKIToPDGRF Masitinib(AB1010)
Crenolanib(CP-868,596)
Avapritinib(BLU-285)
AZD2171
Vatalanib(PTK287)
OSI-930
TKI258
DCC-2618
NCT00998751
NCT02847429,NCT01243346
NCT02508532
NCT00385203
NCT00117299,NCT00655655
NCT00513851
NCT01478373,NCT01440959
NCT02571036
InhibidoresbiológicosdeKITo
PDGFR
Olaratumab(IMC-3G3) NCT01316263
InhibidoresHSP90 Retaspimicina(IPI-5040)
BIIB021(CNF2024)
Ganetespib(STA-9090)
AUY922
AT13387
NCT00276302,NTC00688766
NCT00618319
NCT01039519
NCT01389582,NCT01404650
NCT01294202
Inhibidoresdevíasinferiores
deKITyPDGFR
RAS7RAF/MEK/ERK/MALP:MEK162
AKT:Perifosina
mTOR:everolimus
NCT01991379
NCT00455559
NCT01275222,NCT00510354,
NCT02071862
Inhibidoresdelciclocelular Alvocidib NCT00098579
InhibidoresdelavíadelIGF
(Insulin-likeGrowthFactor)
OSI-906 NCT01560260
Epacadostat + Pembrolizumab
Nivolumab +/- Ipilimumab
NCT03291054
NCT02880020
CIRUGÍA ENFERMEDAD METASTÁSICA
• Casos seleccionados. Individualizar Definir estrategia en comité de tumores. • El objetivo es aumentar la SG disminuyendo el riesgo de mutaciones
secundarias. • ¿Mantener el imatinib de “por vida”?
Mujer 45 años GIST ÍLEON (3 cm)
Metástasis hepáticas Mutación exón 11
Resección Tumor 1ario
Metastasectomía S. IV Imatinib
Valorar cirugía hígado derecho (con/sin
embolicación previa portal)
Imatinib
ÍNDICE
¿QUÉ SON Y CÓMO ESTUDIAMOS LOS GIST? • Epidemiología • Forma de presentación y estudio diagnóstico • Biología Molecular
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD LOCALIZADA: • Estimación Riesgo Recidiva • Adyuvancia • Protocolo de seguimiento • Neoadyuvancia
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD AVANZADA: • Tratamiento 1ª línea: Imatinib • Evaluación de Enfermedad • Progresión Limitada de Enfermedad • Tratamiento tras progresión a Imatinib: Sunitinib, Regorafenib, otros ITK… • Resección de las metástasis
CONCLUSIONES
CONCLUSIONES
La biología molecular es fundamental para ofrecer el mejor tratamiento en todos los estadios de la enfermedad • Delimitación de distintas mutaciones KIT y PDGFR con distinta sensibilidad a los ITK • En la población pediátrica y adulta joven importancia de la vía SDH; escasa sensibilidad
a imatinib
La cirugía es el tratamiento de elección en las formas localizadas. • Beneficio del tratamiento adyuvante en las formas de alto riesgo; más controvertido en
formas de riesgo intermedio. • Estándar: tres años de imatinib. Valorar tratamiento continuo en formas de muy alto
riesgo (rotura) • Utilidad del tratamiento neoadyuvante en las formas localmente avanzadas.
Imatinib es el tratamiento de elección en las formas avanzadas
• Dosis altas si afectación del exón 9; hasta progresión (no descansos) • Valorar tratamientos locales en progresiones limitadas. • Opciones de tratamiento sistémico tras progresión: sunitinib, regorafenib. ENSAYOS.
Importancia del manejo multidisciplinar en estos tumores.